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Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)

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Most widely held works by Alpes-Maritimes) Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire (Sophia Antipolis
Ischémie médullaire en chirurgie aortique : mécanismes physiopathologiques et prévention pharmacologique by Loïc Lang-Lazdunski( )

2 editions published in 2000 in French and held by 4 WorldCat member libraries worldwide

Les paraplégies dues à une ischémie médullaire sont une complication relativement fréquente de la chirurgie intéressant l'aorte thoracique descendante et thoraco-abdominale. De nombreuses techniques ont été développées afin de maintenir un flux médullaire correct durant le clampage aortique, de manière à augmenter la tolérance médullaire à l'ischémie, ou encore de manière à diminuer les lésions de reperfusion. Aucune technique n'a permis de faire disparaître les paraplégies ischémiques. Nos objectifs étaient de : 1) développer des modèles expérimentaux permettant d'élucider les mécanismes physiopathologiques de l'ischémielreperfusion médullaire, 2) tester de nouvelles drogues neuroprotectrices susceptibles de protéger la moelle épinière durant toute la durée du clampage aortique et de la reperfusion. Nous avons développé un modèle d'ischémie médullaire chez la souris, qui nous a permis d'appréhender les phénomènes de mort cellulaire programmée due aux caspases (apoptose), et qui permet l'étude d'animaux transgéniques, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives de recherche. Dans un modèle d'ischémie médullaire chez le lapin, nous avons montré que le riluzole et le sulfate de magnésium, deux drogues anti-excitotoxiques, permettaient de prévenir, ou au moins d'atténuer, les lésions médullaires dues à un clampage prolongé de l'aorte. Le riluzole, déjà utilisé chez l'homme dans le traitement de la sclérose latérale amyotrophique et de la maladie de Huntington, s'avérait particulièrement efficace. Nous avons confirmé l'effet spectaculaire de cette drogue dans un autre modèle d'ischémie médullaire chez le rat. Nous estimons que les phénomènes d'ischémielreperfusion médullaire peuvent être parfaitement étudiés chez les petits rongeurs tels que rat ou souris, qui possèdent une vascularisation médullaire semblable à celle de l'homme. La prévention pharmacologique de l'ischémie médullaire est une approche simple, efficace, ne dépendant pas de l'anatomie du patient ou du type et de l'étendu des lésions aortiques, et pouvant être combinée avec d'autres techniques de protection médullaire. Le riluzole nous semble être, à l'heure actuelle, la drogue la plus efficace pour protéger la moelle épinière lors de chirurgie de l'aorte thoracique ou thoraco-abdominale à haut risque neurologique
Narcose à l'azote : modulation de la neurotransmission striatale chez le rat et implication des canaux potassiques TREK-1 chez la souris by Nicolas Vallee( Book )

2 editions published in 2008 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Chez l'homme, l'augmentation de pression partielle d'azote dans l'organisme induit un syndrome neurologique nommé "narcose à l'azote". Les troubles narcotiques induits par les gaz inertes sous pression affectent, entre autres, le raisonnement, la mémoire et la vigilance. Chez l'animal de laboratoire, les études précédentes ont mis en évidence une altération des voies dopaminergiques nigrostriées, en relation avec la perturbation de la neurotransmission GABAergique. Par analogie avec les mécanismes anesthésiques, il a été suggéré qu'une baisse des taux de glutamate striatal, modulé par la production de monoxyde d'azote, pourrait intervenir dans l'occurrence des troubles narcotiques. Dès lors, nous pouvons formuler l'hypothèse que l'apparition des troubles nerveux serait consécutive à la saturation de l'organisme en gaz inertes, lesquels, soit se fixeraient de manière allostérique sur des récepteurs membranaires spécifiques, soit perturberaient l'organisation de la bicouche lipidique, en fonction de leur coefficient de liposolubilité, soit réorganiseraient les molécules d'eau, au contact des phospholipides et modifieraient de surcroît l'hydratation protéique. La récente mise au point de souris transgéniques dépourvues de canaux transmembranaires mécanosensibles, régulant l'excitabilité membranaire, offre un outil de choix pour l'appréhension de l'influence des gaz inertes sur l'état de fluidité membranaire. Les gaz inertes sous pression sont susceptibles d'étirer la membrane, et de diminuer ainsi l'excitabilité cellulaire en ouvrant les canaux potassiques TREK-1. Les résultats obtenus montrent que les souris TREK-1-/-, par rapport aux souris sauvages TREK-1+/+, présentent un seuil de résistance accru face au pouvoir incapacitant des gaz inertes sous pression. L'ouverture des canaux potassiques TREK-1 serait une cause possible de la diminution des taux striataux de glutamate, des métabolites du monoxyde d'azote et de dopamine, mesurés par HPLC sur les microdialysats cérébraux de rats, exposés à un mélange respiratoire azote-oxygène à 30 atm. Les stimulations proximales (au NMDA) ou distales (au Saclofen et KCl) du striatum n'ont pas permis de rétablir les taux de référence du glutamate extracellulaire. En revanche, ces expériences ont permis d'écarter le rôle précurseur que pourrait avoir la dopamine dans l'occurrence des symptômes narcotiques. La modification des taux extracellulaires de la glutamine, de l'asparagine, et des métabolites de la dopamine, nous renseigne sur l'état de perturbation des mécanismes intracellulaires, probablement en relation avec la baisse de l'excitabilité cellulaire. La théorie d'action diffuse des gaz inertes, de Meyer-Overton et Miller, expliquerait, pour partie, le rôle primordial que joue le canal TREK-1, retranscrivant les altérations membranaires, dans l'apparition des perturbations neurochimiques striatales constatées sous narcose aux gaz inertes
Implication in vivo des canaux potassiques dans les mécanismes moléculaires de la tolérance cérébrale by Nicolas Blondeau( Book )

2 editions published in 2001 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Plus de 40 millions d'individus sont concernés par deux neuropathologies : l'ischémie cérébrale due à une réduction du débit sanguin et l'épilepsie résultants d'augmentation incontrôlée de l'activité neuronale. Du fait de leur implication dans nombre de fonctions physiologiques telles que la conduction cardiaque et l'excitabilité neuronale, les canaux potassiques (K+) sont de plus en plus considérés comme des cibles moléculaires d'un grand nombre d'états physiopathologiques. Le premier objectif de ce travail était d'étudier l'implication des canaux K+ sensibles à l'ATP dans la mort neuronale induite par ces deux pathologies, et plus particulièrement dans la tolérance cérébrale croisée, dans laquelle une courte période d'ischémie ou une épilepsie de faible intensité protège le cerveau d'une agression subséquente plus sévère. L'existence d'une telle tolérance a été démontrée. L'activation des récepteurs à l'adénosine de type A1 et celle des canaux KATP représentent une étape cruciale dans ce type de pré conditionnement. Ces activations sont interprétées par les neurones comme un signal de stress déclenchant la synthèse de protéines bénéfiques, comme HSP70. Le second objectif était d'analyser l'implication physiologique d'une nouvelle famille de canaux K+, les canaux K+ à deux domaines P, à la fois dans la neuroprotection immédiate et retardée. Enfin, l'étude de la signalisation intracellulaire induite par la tolérance ischémique, épileptique ou pharmacologique par des ouvreurs des canaux K+, a montré le rôle crucial du facteur de transcription NFkB dans ces processus de neuroprotection. Ces résultats in vivo renforcent l'idée qu'une stratégie thérapeutique basée sur l'activation de canaux K+ pourrait avoir un impact majeur dans le secteur de la santé publique
Etude pharmacologique et fonctionnelle des antagonistes des récepteurs endothélines : mise en évidence d'inhibiteurs allostériques by Virginie Blandin-Morisot( )

in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

The discovery of endothelins, potent vasoconstrictor peptides and nitric oxide at the end of the eighties point out a new role of the vascular endothelium. Endothelin-1 (ET-1) is mainly secreted by endothelial cells and acts via two G protein-coupled receptors, ET-A and ET-B. ET-1 is supposed to play an important role in several cardiovascular diseases and cancer. Consequently, pharmaceutical companies are interested in developping receptor antagonists but their action remains unclear in most cases. Actions of ET receptor antagonists have often be described as atypical, in the sense they cannot be interpreted using classical pharmacological reasonning. They have suggested existence of novel forms of receptors or of various forms of cross-talk mechanisms. The first part of this work was to demonstrate that atypical actions of receptor antagonists arise whenever second order binding conditions prevail. In instance BQ-123 insensitive actions of ET-1 can be documented in cells that express functional ET-A and ET-B receptors. One of the main properties of endothelin is its almost irreversible binding to its receptors. This simple fact limits the action of antagonists. The second part of this work was to show that it is possible to overcome the irreversibility of ET-1 binding by using allosteric inhibitors. Aspirin and salicylic acid are such inhibitors. A detailed structure activity relationship study led to identification of 3,5 dibromosalicylic acid as a potent allosteric inhibitor for ET-A receptors. It inhibits ET-1 binding in an apparently competitive manner and potentiates actions of true competitive receptor antagonists
Étude fonctionnelle des souris dont les gènes KCNE1 et TWIK1 ont été invalidés by Isabelle Arrighi( Book )

2 editions published in 2000 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

De tous les canaux ioniques, les canaux K+ forment une classe où la diversité structurale et fonctionnelle est certainement la plus importante. Ils interviennent dans un nombre considérable de processus physiologiques. Les canaux K+ sont répartis en trois familles selon leurs propriétés structurales et fonctionnelles, et 67 gènes sont connus à ce jour. Les caractéristiques de la plupart de ces canaux sont bien établies in vitro, mais leur rôle physiologique n'est pas toujours connu. L'invalidation de gènes chez la souris est un outil qui peut permettre de déterminer le rôle d'un gène donné in vitro. Nous avons utlisé cette technique pour étudier la fonction des sous-unités KCNE1 et TWIK1. Les souris kcne1 -/- ont dèjà permis de comprendre la fonction des courants Iks dans l'oreille interne. Ces souris présentent en effet une surdité identique à celle des patients atteints du syndrome de Jervell et Lange-Nielsen. Des mutations de gènes humains kcne1 et kcnq1 ont été associées à ce syndrome cardio-auditif. L'étude de la fonction cardiaque des souris kcne1 -/- a révélé que l'intervalle QT de l'électrocardiogramme n'est pas très différent de celui des souris sauvages. Par contre, la sous-unité KCNE1 permet l'adaptation de l'intervalle QT en fonction des battements du coeur. D'autre part, les souris kcne1 -/- présentent une légère hypokaliémie associée à un hyperaldostéronisme (...). La seconde partie de ce travail concerne l'étude de la sous-unité TWIK1. Ce canal est fortement exprimé dans le système nerveux central et dans de nombreux tissus épithéliaux. (...) L'analyse des électrorétinogrammes montre que les propriétés fonctionnelles de la rétine sont atténuées chez les souris kcne1 -/-
Diversité structurale des phospholipases A2 sécrétées : clonage et étude fonctionnelle de nouvelles enzymes by Emmanuel Valentin( Book )

2 editions published in 2000 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Les phospholipases A2 hydrolysent la liaison ester en position 2 des phospholipides, libérant un acide gras et un lysophospholipide. Ces enzymes jouent un rôle dans la libération d'acide arachidonique et de ses métabolites. Elles interviennent dans des fonctions telles que la digestion, l'inflammation, la défense antibactérienne, le cancer ou l'athérosclérose. Au moins quinze gènes de phospholipases A2 intracellulaires et sécrétées (sPLA2) sont connus. Trois nouvelles sPLA2 de groupe II ont été clonées au cours de cette thèse. Une sPLA2 humaine de groupe III a aussi été clonée. Une sPLA2 de groupe I et cinq sPLA2 de groupe III homologues à la sPLA2 humaine de groupe III ont été clonées chez D. melanogaster. Enfin, une sPLA2 humaine appartenant à un groupe structural nouveau (groupe XII) a été clonée. Les sPLA2 de mammifères ont une distribution tissulaire distincte. La sPLA2 de groupe IB est impliquée dans la digestion du bol alimentaire mais aussi dans d'autres fonctions. L'expression de la sPLA2 de groupe IIA augmente dans l'inflammation. La sPLA2 de groupe V semble jouer un rôle similaire à celui de la sPLA2 de groupe IIA. Les fonctions physiologiques des autres sPLA2 restent inconnues. L'utilisation de sPLA2 de venin a permis la caractérisation de deux types majeurs de récepteurs (M et N). Les sPLA2 se lient également à d'autres protéines, comme les protéoglycanes ou le facteur Xa de la coagulation, suggérant que les sPLA2 possèdent non seulement des fonctions d'enzyme mais aussi des fonctions de ligand. (...)
Découverte du gène AROM, "Antisense RNA Overlapping MCH gene" : caractérisation d'une nouvelle famille de protéines liant les acides nucléiques by Laetitia Borsu( Book )

2 editions published in 2000 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Chez les mammifères, le gène de la MCH pour " melanin concentrating hormone", code pour deux peptides le NEI et la MCH. Ce gène est impliqué dans de nombreuses fonctions comme la réponse au stress et le contrôle de la prise alimentaire. Nous avons mis en évidence dans des cellules PC12 non stimulées l'expression d'ARN de hauts poids moléculaires contenant les séquences du gène MCH. En combinant les techniques de Northern blot, RACE PCR et RT-PCR, nous avons établi que ces ARN sont transcrits à partir des séquences du brin d'ADN complémentaire au gène de la MCH. Ce gène appelé AROM pour " antisense RNA overlapping MCH gene " est conservé chez le rat, la souris et l'homme. Dans les cellules PC12 traitées au lithium et au NGF, l'expression du gène MCH est régulée par des mécanismes post-transcriptionnels. Les ARN antisens AROM pourraient interagir avec les ARNm MCH, les hybrides ainsi formés modifieraient leur maturation ou leur dégradation. En effet, de nombreux exemples d'ARN antisens sont décrits comme régulateurs de l'expression de gènes "sens". Plusieurs phases ouvertes de lecture ont été identifiées à partir des ARNm AROM. Elles sont la conséquence d'épissages alternatifs et du choix de sites d'initiation de transcription. La protéine la plus longue a été appelée AROM-p64. Les séquences des phases ouvertes de lecture AROM présentent des homologies avec les motifs RRM/leucine-zipper et un domaine d'une hélicase de procaryotes. Grâce à des anticorps dirigés contre les extrémités de la protéine p64, nous avons identifié ces protéines AROM dans les cellules PC12 et les testicules de rat. (...)
Stress réticulaire et maladie d'Alzheimer : contribution du facteur de transcription XBP-1s by Yannis Gerakis( )

1 edition published in 2016 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Alzheimer's disease is a neurodegenerative pathology strongly correlated to aging. Its symptoms are characterized by an impaired short term memory process in the early stages of the disease and later on by a loss of all type of memory process. There is actually no cure for this pathology. At the histo-pathological levels, the disease show an accumulation of aggregated proteins in the brain (called amyloid protein) in the intra or extra cellular space, which act as a disruptor of the normal neuronal function and activity. Thus, most of the therapeutic approach to treat the disease aim at removing those proteins aggregates from the brain. However, some of the Alzheimer's disease characteristics could be melded with normal aging : One such case is the global decrease of the proteostasis mechanism in the cell which normally happen in normal brain. The assumption made during this work is that the recovery of these mechanisms impaired by age would constitute a credible therapeutic approach, complementary to the other existing approaches to the complex disease that is Alzheimer's disease. Following this hypothesis I was interested in the role and regulation of one of the major system controlling proteostasis: the UPR (unfolded protein response), and particulary to the XBP-1s transcription factor , considered one of the master regulator of this cellular network
Caractérisation des substrats xénobiotiques et des inhibiteurs des cytochromes CYP26A1, CYP26B1 et CYP26C1 par modélisation moléculaire et études in vitro by Robert Foti( )

1 edition published in 2016 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

En l'absence de structures tridimensionnelles expérimentales des cytochromes P450 CYP26A1, CYP26B1 et CYP26C1, la caractérisation de leur substrats et ligands s'est basée sur l'analyse des modèles structuraux obtenus par modélisation par homologie avec la structure expérimentale du cytochrome P450 CYP120. La justesse des modèles a été validée par l'amarrage de l'acide rétinoïque all-trans dans des configurations compatibles avec les métabolites attendus. L'amarrage d'agonistes et d'antagonistes des récepteurs nucléaires RARs prédirent l'acide tazaroténique (TA) et l'adapalène comme des substrats potentiels. Les expériences in vitro confirmèrent la métabolisation de ces 2 médicaments par les CYP26s. L'analyse de la cinétique de sulfoxidation du TA par CYP26A1 and CYP26B1 a permis d'établir le TA comme la référence contrôle de l'activité de ces enzymes. Puis, la comparaison des modèles des CYP26s avec la structure cristalline de CYP2C8 a permis d'identifier des similarités structurales de leurs inhibiteurs. Une corrélation entre l'inhibition de CYP26A1 et de CYP2C8 par des inhibiteurs connus de CYP2C8 a été démontrée après détermination de leurs IC50 pour CYP26A1 et CYP26B1 en utilisant le TA comme substrat de référence. La mesure de l'inhibition in vitro fut ensuite utilisée pour évaluer la possibilité que les CYP26s soient impliquées dans des interactions médicamenteuses observées pour certaines molécules. Cette thèse caractérise et appuie le rôle encore mal connu des CYP26s dans la métabolisation in vivo de certains xénobiotiques ainsi que l'effet potentiel de leur inhibition qui favoriserait la survenue d'effets indésirables
L'effet des crises épileptiques sur les fonctions cognitives et comportementales des modèles murins portant la mutation du gène Scn1a : implication dans le Syndrome de Dravet by Ana Rita Salgueiro Pereira( )

1 edition published in 2017 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

Les mutations du gène SCN1A, sont impliquées dans des épilepsies du nourrisson : le Syndrome de Dravet (SD), une épilepsie rare et pharmaco-résistante ou l'Epilepsie généralisée avec crises fébriles plus (GEFS+), une épilepsie plus légère. GEFS+ et SD sont associés à des crises épileptiques fébriles dès l'âge de 6 mois. Dans le SD on voit apparaitre des retards mentaux mais également des déficits moteurs, visuels, langagiers et mnésiques au cours de l'évolution de la maladie. L'impact des crises épileptiques au cours l'enfance sur ces déficits cognitifs n'est pas connu. Le SD est considéré comme une encéphalopathie épileptique où les crises étaient les principales responsables du phénotype à l'âge adulte. Récemment, un rôle potentiel de la mutation dans les troubles cognitifs a été mis en évidence changeant la définition de SD d'encéphalopathie épileptique à une canalopathie. La question est quel est le rôle des crises épileptiques répétées sur les fonctions cognitives à l'âge adulte ? Nous avons utilisé un modèle murin de la maladie portant une mutation du gène Scn1a, et qui présente une pathologie très légère. Nous avons induit des crises épileptiques par hyperthermie à l'âge de 21 jours (10 jours) et testé les effets à long-terme à l'âge adulte. Nos résultats révèlent que l'induction de crises induit une hyperactivité, des altérations dans les interactions sociales et des déficits en mémoires hippocampo et cortex préfronto-dépendantes. Ainsi nous avons mis en évidence que les crises épileptiques répétées pendant le développement ont un fort impact sur la fonction cérébrale et qu'il est donc capital de les prévenir afin de diminuer, voir de prévenir, ces déficits
<> by Elvira Lopez-Perez( Book )

1 edition published in 2000 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

Régulation des canaux ASIC par les lipides et la température - Conséquences sur les perceptions sensorielles et douloureuses by Sébastien Marra( )

1 edition published in 2017 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Les canaux ASIC3 (« Acid-Sensing Ion Channel 3) sont des canaux ioniques excitateurs qui appartiennent à la famille des ASIC (ASIC1-4). Ils sont activés par une acidose extracellulaire et le proton reste jusqu'à présent leur seul activateur endogène. Les ASIC3 sont notamment exprimés dans les neurones sensoriels périphériques innervant la peau, les muscles, les viscères et les articulations. Ils ont été impliqués dans la détection de différents types de douleur, tels que les douleurs inflammatoires, postopératoires et articulaires. Durant ma thèse, j'ai étudié la régulation des canaux ASIC3 et leur implication dans les perceptions sensorielles et douloureuses. La première partie de mon travail de thèse a permis de mettre en évidence pour la première fois de nouveaux activateurs endogènes des canaux ASIC3, différents des protons. En effet, j'ai pu démontrer que des lipides (i.e., la lysophosphatidylcholine et l'acide arachidonique) présents dans les liquides synoviaux issus de patients souffrants de différentes pathologies articulaires douloureuses, étaient capables d'activer les canaux ASIC3 sans acidification extracellulaire. Ces lipides sont capables de générer un comportement douloureux chez les rongeurs, qui implique au moins en partie les canaux ASIC3. Lors de la seconde partie de ma thèse je me suis intéressé à la régulation des canaux ASIC3 par la température. J'ai pu montrer que ces canaux sont activés par une température froide (i.e., 15°C) à pH physiologique. Ces résultats sont renforcés par des expériences de comportement, in vivo, qui montrent une implication d'ASIC3 dans la perception du froid nocif et non nocif
Autoanticorps dans la glomérulonéphrite extra-membraneuse associée à PLA2R1 : épitopes, immunodominance et implication clinique by Joana Justino( )

1 edition published in 2019 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

La glomérulonéphrite extra-membraneuse (GEM) est une maladie auto-immune rénale rare (1,2/100.000 nouveaux cas par an), mais grave. C'est la principale cause de syndrome néphrotique chez l'adulte. L'évolution clinique des patients est variable, de la rémission spontanée à l'insuffisance rénale terminale. Malgré les recommandations internationales (KDIGO), le traitement de la GEM reste controversé et difficile. De meilleurs biomarqueurs sont nécessaires pour identifier les patients à risque de développer une maladie sévère, orienter le traitement et prédire sa réponse.D'un point de vue physiopathologique, la GEM est caractérisée par la formation de dépôts immuns le long la membrane basale glomérulaire, associés à des lésions podocytaires et une forte protéinurie. La double identification du récepteur des phospholipases A2 sécrétées (PLA2R1) comme l'auto-antigène majeur de la GEM pour environ 70% des patients puis de la thrombospondine 7A contenant des domaines de type 1 (THSD7A) comme second autoantigène pour un autre groupe de 2 à 5% des patients est considérée comme une avancée majeure. Ces découvertes ont non seulement apporté une nouvelle base moléculaire pour mieux comprendre la pathogenèse de la GEM, mais ont aussi rapidement fourni des essais cliniques pour mieux diagnostiquer et suivre la maladie. Des titres élevés d'anticorps anti-PLA2R1 sont associés à la gravité de la maladie et sont de mauvais pronostic.PLA2R1 est un récepteur membranaire glycosylé de 180 kDa comprenant 10 domaines extracellulaires dont un domaine riche en cystéine (CysR), un domaine fibronectine de type II (FnII) et huit domaines lectine de type C (CTLD). PLA2R1 lie et inhibe l'activité enzymatique des sPLA2 et joue un rôle dans différentes conditions inflammatoires. PLA2R1 pourrait également agir comme suppresseur de tumeurs. Cependant, sa fonction dans les podocytes reste inconnue. Plusieurs types d'autoanticorps ciblant trois domaines distincts de PLA2R1 (CysR, CTLD1 et CTLD7) ont été identifiés. Ces anticorps sont probablement produits par un mécanisme d'étalement épitopique et leur présence simultanée est associée à la gravité de la maladie et à un mauvais prognostic.L'objectif principal de cette thèse était de caractériser l'ensemble des épitopes PLA2R1 et d'évaluer leur pertinence clinique, en particulier comme prédicteurs d'évolution de la maladie et de la réponse au traitement. En utilisant différents outils de biologie moléculaire et cellulaire, nous avons montré que les autoanticorps de patients peuvent reconnaître jusqu'à 5 des 10 domaines PLA2R1. Le criblage par ELISA d'une cohorte de 142 patients ayant une GEM associée à PLA2R1 pour leur réactivité contre chacun des 10 domaines de PLA2R1 révèle différentes prévalences. Le titre des anticorps et la positivité pour certains épitopes apparaissent comme des biomarqueurs pertinents pour prédire le devenir des patients et la réponse au traitement. Nous avons également identifié les domaines CysR et CTLD1 comme deux épitopes immunodominants alternatifs, suggérant que la réponse autoimmune peut progresser de deux façons différentes. D'un intérêt clinique potentiel, les patients présentant une immunodominance CysR semblent avoir une évolution clinique plus favorable et une meilleure réponse au traitement que les patients présentant une immunodominance CTLD1. En conclusion, ces travaux permettent de mieux comprendre comment se développe la réponse auto-immune contre PLA2R1 et pourraient contribuer au développement de nouveaux tests diagnostiques vers une médecine plus personnalisée de la GEM
THSD7A, le second auto-antigène de la glomérulonéphrite extra-membraneuse : nouveau test diagnostique et identification des épitopes immunodominants by Kristel Zaghrini( )

1 edition published in 2019 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

Membranous nephropathy (MN) is a rare autoimmune kidney disease with an incidence of 1.3/100,000 in Europe yet it is a leading cause of nephrotic syndrome in adults. Histologically, MN is characterized by the accumulation of immune deposits along the glomerular basement membrane leading to podocyte injury. Clinically, the outcome of the disease varies from spontaneous remission to end-stage kidney disease, with high proteinuria. Considerable advances have been made in the understanding of the pathophysiology of MN with the identification of the phospholipase A2 receptor 1 (PLA2R1) as the major autoantigen for about 70% of patients and of thrombospondin-type 1 domain containing 7A (THSD7A) as a second autoantigen for another group of patients of 2-5%. MN treatment is controversial, and clinical biomarkers of the disease are needed to identify patients at risk of severe disease and to guide therapy. Anti-PLA2R1 titers correlate with disease severity and have a predictive value for prognosis. Moreover, three distinct epitope domains of PLA2R1 have been identified and linked by a mechanism of epitope spreading. This mechanism was associated with disease worsening and a poor prognosis. We believe that a similar disease mechanism holds for THSD7A. In this thesis, we focused on the identification of the molecular properties of THSD7A in the context of MN. THSD7A is different from PLA2R1 and is a member of the thrombospondin repeats superfamily. It is a large type I transmembrane protein (250 kDa) with an extracellular region mainly composed of 21 alternating domains of thrombospondin-type 1 like repeat as in thrombospondin-1 or complement component 6. Little is known about THSD7A. It is implicated in cell migration and angiogenesis but its function in the podocyte is unknown. The first objective was to develop a clinical assay to identify patients with THSD7A-associated MN. We thus designed the first robust ELISA for sensitive and quantitative detection of anti-THSD7A autoantibodies in serum from MN patients. We established and analyzed the largest cohort of 49 patients with THSD7A-associated MN, with different etiologies and clinical outcome. We observed that the anti-THSD7A titer is a relevant biomarker to monitor disease activity during follow-up and treatment and for prognosis. Second, by site-directed mutagenesis, we identified autoantibodies targeting up to 6 distinct immunogenic domains of THSD7A. We investigated which of these epitope domains are immunodominant or part of a mechanism of epitope spreading and analyzed their clinical value. Together, this work has led to a better understanding of THSD7A-associated MN disease, and opens new avenues for personalized medicine in MN
Conséquences physiopathologiques d'une mutation faux sens X-fragile by Marta Prieto Garcia( )

1 edition published in 2020 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

My PhD project aims to unravel the pathophysiological consequences of an FMR1 missense mutation identified in Fragile X Syndrome (FXS) patients. FXS is the most frequent form of inherited Intellectual Disability (ID) and a leading monogenic cause of autism for which there are no effective therapies available. This disorder is typically caused by an abnormal expansion of CGG repeats within the 5' UTR of the FMR1 gene, resulting in its transcriptional silencing and consequently, the loss-of-expression of the FMRP protein. FMRP is an RNA-binding protein that transports mRNAs in granules along dendrites to the base of active synapses for local translation in an activity-dependent manner. A hallmark of FXS is the hyper-abundance of immature dendritic protrusions, leading to synaptic transmission and plasticity deficits. Several FMR1 missense mutations were recently identified in FXS patients. Among them, three unrelated patients presented the same R138Q mutation, including one female. Interestingly, this mutation localizes close to one of the active SUMO sites of FMRP, the lysine 130 (K130) residue. We showed that the mGlu5R-dependent sumoylation of FMRP triggers its dissociation from mRNA granules, allowing the release and local translation of its mRNA targets which in turn, regulate spine maturation and elimination. We thus hypothesized that the R138Q mutation may alter the mGlu5R-dependent FMRP sumoylation and consequently, its synaptic function, thereby participating in the aetiology of FXS in these patients. To this purpose, we generated an Fmr1 R138Q knock-in (R138Q-KI) mouse model. Here, I present the results obtained during my PhD on the characterization of this novel mouse model at the molecular, cellular, electrophysiological and behavioural levels
Étude de la fonction de FMRP par l'analyse de ses interacteurs by Sabiha Abekhoukh-Achiou( )

1 edition published in 2014 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Fragile X syndrome (FXS) is the most common form of inherited mental retardation. It is caused by the silencing of the FMR1 gene, which encodes for an RNA-binding protein (FMRP) involved in translational control. To better understand the function of FMRP, we are interested in its interactors and so my work was organized into two main parts: the characterization of the interaction between FMRP and GRK4 mRNA and the characterization of the neuronal function of CYFIP1/2, two FMRP interacting proteins. We confirmed in vivo and in vitro the FMRP/ GRK4 mRNA interaction and identified a portion containing two ACUK/WGGA motifs, known to be a novel targets for FMRP. FMRP binds this target via its RGG box domain and negatively modulates the expression of GRK4 at the translational level only in cerebellum. In cerebellar granule cells, GRK4 interacts directly with the GABAB receptor (GBR), promoting its desensitization. Since in cerebellum GBR signaling has a relevant role in motor coordination, an elevated level of GRK4 can contribute to deficits of motor learning and movement coordination in FXS. Next, we characterized the function of CYFIP1/2 in neurons by inducing their knockdown (KD). CYFIP1/2 are components of the canonical WAVE regulatory complex (WRC), important in the spatiotemporal regulation of actin dynamics to get correct axonal and dendrites polarity and branching. We identified a co-regulation of transcription of mRNA coding the WRC members when the expression of CYFIP1/2 is disturbed. KD CYFIP1/2 also alters neuronal branching. The FMRP/CYFIP1/2 interaction would allow us to understand the mechanisms involved in the development of dendritic spines abnormalities in FXS
Contribution de la fonction transcriptionnelle de la parkine dans les maladies du système nerveux central : études des maladies d'Alzheimer, de Parkinson et des cancers cérébraux by Julien Viotti( )

1 edition published in 2014 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Gliomas are the most common form of brain tumor, the etiology of which remains unknown. Several epidemiological studies have shown the existence of a correlation between neurodegenerative diseases and brain tumor. We hypothesis that these two pathology share common molecular denominators. Here I study the role of parkin (PK) an ubiquitin ligase responsible of early onset Parkinson diseases. Several arguments support the involvement of PK in glioma. Studies have shown that PK expression is alterated in many types of cancers. PK is also a transcription factor which can bind to p53 DNA and inhibits its transcription. P53 is a tumor suppressor often find inactivate in cancers (50%). There is evidence of specific somatic mutations found in glioma. My work was organize according to three axes 1- PK and Alzheimer disease: PK activates préséniline 1 expression and inhibits préséniline 2. 2- PK through XBP-1 regulates p53, a transcription factor activated by reticulum stress, which in turn regulates the expression of DJ-1. 3- PK and Glioma: There is a decrease in parkin expression that can be correlated to p53 expression increase in glioma biopsies. I show that p53 is able to activate PK synthesis, a mechanism abolish by p53 mutations in tumors
Patched, une nouvelle cible thérapeutique pour le cancer de la corticosurrénale by Anida Hasanovic( )

1 edition published in 2018 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

Nous avons récemment démontré que le récepteur du morphogène Hedgehog, Patched, qui est exprimé dans de nombreux cancers, est un transporteur de multiples drogues qui contribue à la résistance des cellules cancéreuses à la chimiothérapie. Le criblage d'une banque de molécules nous a permis d'identifier deux molécules qui inhibent l'activité d'efflux de doxorubicine de Patched. Nous avons montré que ces molécules renforcent les effets cytotoxiques, proapoptotiques, antiprolifératifs et anticlonogéniques de la doxorubicine sur les cellules de cancer de la glande surrénale (surrénalome) qui expriment de façon endogène Patched. De plus, nous avons observé que l'ajout de la molécule P375 au traitement à la doxorubicine inhibe le développement des tumeurs chez des souris ayant reçu une xénogreffe de cellules de surrénalome de façon plus significative que la doxorubicine seule. Nos résultats suggèrent que l'utilisation d'un inhibiteur de l'activité d'efflux de drogues de Patched en association avec la doxorubicine est une option thérapeutique prometteuse pour le surrénalome, et très probablement pour d'autres cancers exprimant Patched. Nous avons découvert qu'une petite fraction seulement des cellules de la lignée de surrénalome exprime Patched au niveau de la membrane plasmique (cellules PM-Patched). Les cellules PM-Patched sont plus résistantes à la doxorubicine, et présentent une expression plus élevée de Patched mais aussi de la protéine ABCG2. ABCG2 étant un marqueur de cellules souches cancéreuses (CSC), nous pensons que les cellules PM-Patched pourraient être des CSC.D'autres expériences sont nécessaires pour valider cette hypothèse
Étude de la régulation pharmacologique des canaux ioniques ASIC par des toxines animales by Thomas Besson( )

1 edition published in 2016 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Les canaux ioniques ASIC (Acid-Sensing Ion Channel), largement exprimés dans le système nerveux central et périphérique, sont activés par une acidification extracellulaire. Ils sont impliqués dans un nombre croissant de fonctions physiologiques ou pathologiques telles que la transmission synaptique, la plasticité synaptique, l'apprentissage, la mémoire, la peur, la dépression, l'épilepsie et la neuro-dégénérescence, ainsi que la nociception et la mécanosensibilité. Ils sont des cibles thérapeutiques d'intérêt dans le traitement de la douleur ou de troubles neurologiques. Les toxines peuvent modifier le fonctionnement des canaux ioniques et sont par conséquent utiles pour l'étude de leurs structures et de leurs fonctions biologiques. Des médicaments élaborés à partir de toxines issues de venins ont également permis le traitement de nombreuses pathologies. Mon travail de thèse comporte deux axes. D'une part, la mise en place de nouvelles stratégies de collectes de venins avec la mise au point d'un nouvel extracteur électronique. Et d'autre part, l'identification du site de liaison de la mambalgine sur les canaux ASIC1a, la description de son mécanisme d'action ainsi que la caractérisation des résidus clefs de cette toxine. En se basant sur une nouvelle approche pharmacologique tirant partie des mécanismes d'action des toxines et des petites molécules nous avons pu établir un modèle plus global du mécanisme de régulation des ASIC par les protons. Ce travail ouvre des perspectives pour le développement de formes optimisées de la mambalgine et apporte de nouvelles informations sur les mécanismes d'activation et d'inactivation des canaux ASIC
 
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Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire facility in Valbonne, France

IPMC

Université Côte d'Azur. Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire

Université de Nice. Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire

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