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Institut de biologie (Lille)

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Most widely held works by Institut de biologie (Lille)
Rôle du stress oxydant et des cassures de l'ADN dans l'émergence néoplasique post-sénescence by Joe Nassour( Book )

2 editions published in 2015 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

La sénescence est un état d'arrêt prolifératif mis en place par les cellules en réponse à des dommages à l'ADN. Elle est considérée comme un mécanisme de protection qui s'oppose à l'initiation et au développement d'un cancer. Or, les mécanismes de sénescence et la capacité des cellules à s'échapper de cet état et à générer des cellules transformées semblent varier selon les types cellulaires. Chez les kératinocytes humains normaux de peau (NHEKs), la sénescence est transitoire et débouche pour la plupart des cellules sur une mort par autophagie et, pour environ une sur dix mille, sur une émergence néoplasique post-sénescence. Les cellules émergentes présentent des caractères de transformation et accumulent des mutations et des délétions. Cet échappement néoplasique de la sénescence n'est jamais observé dans les fibroblastes normaux de peau (NHDFs) qui, au contraire, une fois en sénescence sont bloqués irréversiblement dans le cycle cellulaire.J'ai participé dans un premier temps à l'étude du rôle de l'autophagie dans la balance échappement néoplasique et mort des NHEKs sénescents. Nous avons pu démontrer que les progéniteurs de cellules néoplasiques ont une activité autophagique modérée plus faible que ceux qui subissent la mort. Ainsi, ils échappent à la mort par autophagie tout en gardant un niveau d'activité autophagique de ménage suffisant pour éliminer leurs composés altérés par le stress oxydant et être capable de ré-entrer en mitose.J'ai ensuite cherché à caractériser les dommages oxydants mutagènes impliqués dans l'échappement néoplasique. Ma stratégie a été d'analyser de façon comparative les NHEKs par rapport aux NHDFs, puisque les uns mais non les autres développent une émergence néoplasique. J'ai ainsi pu constater que le taux de cassures augmente à la sénescence dans les deux types cellulaires, mais que ces cassures sont de nature différente, uniquement des SSBs (Single Strand Breaks) pour les NHEKs et principalement des DSBs (Double Strand Breaks) pour les NHDFs. L'accumulation de DSBs à la sénescence des NHDFs s'accompagne d'une induction robuste de la voie DDR (DNA Damage Response), d'une activation la voie p53-p21 et d'un arrêt stable dans le cycle cellulaire. Dans le cas des NHEKs, l'augmentation du taux de SSBs est la conséquence de l'augmentation du niveau de stress oxydant et de la perte de l'expression et de l'activité de la PARP1. Ceci contribue à une agglomération aberrante de XRCC1 au niveau des cassures engendrant une induction de la voie p38MAPK - p16INK4a et un arrêt dans le cycle cellulaire caractéristique de la sénescence. D'une manière paradoxale, l'échappement néoplasique de la sénescence dépend également de cette accumulation de SSBs non réparés. Ainsi, la nature des dommages à l'ADN influence le devenir des cellules sénescentes. Les DSBs renforcent la stabilité de l'arrêt du cycle cellulaire alors que les SSBs promeuvent l'acquisition de mutations et l'échappement néoplasique
Le Réactif : journal interne des personnels de l'Institut Pasteur de Lille et de l'Institut de biologie de Lille by Institut Pasteur de Lille( )

in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Lymphocytes T régulateurs et Transplantation hépatique : modulation de l'activité des lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+ par les drogues immunosuppressives by Céline Miroux( )

1 edition published in 2011 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Liver transplantation (LT) remains the only effective therapeutic approach for cirrhosis related HCC patients. Inevitable hepatitis C virus (HCV) recurrence after liver transplantation is a major barrier to the survival of a transplanted liver. It may be promoted by immunosuppression and the emergence of CD4+CD25+ regulatory T cells (Treg). Transplanted patients are also been confronted to allograft rejection, which is partially controlled by Treg cells and the administration of an immunosuppressive therapy. However, some immunosuppressive drugs have been associated with more frequent graft rejection. In this context, it was important to assess the effect of immunosuppressive drugs on regulatory T cells, both in HCV recurrence and graft rejection. We have first confirmed the implication of Treg cells in hepatitis C recurrence progression. Indeed, regulatory T cells markers are over-expressed, 1 and 5 years after LT, both in the liver and in periphery and proportionally of the recurrence severity. In a second time, we have analysed the effect of immunosuppressive drugs used after LT (cyclosporine A (CsA), tacrolimus, rapamycine and mycophenolate mofetil) on regulatory T cell activity. We have shown that only low concentrations of CsA (20 and 40 ng/mL) inhibit regulatory T cell activity (these doses are used 5 years after LT). It seems that CsA does not affect regulatory T cell phenotype (protein and gene expression) but lead to a secretion of Th1 cytokines in Treg cells : IL-2 and IFN-γ. As CsA, is known to inhibit IL-2 transcription through the calcineurin/N-FAT pathway, we have tried to identify if CsA inhibits Treg cells via this pathway or via a calcineurin -independent pathway. Two observations have confirmed the hypothesis of a calcineurin -independent pathway : (i) tacrolimus, which have the same immunosuppressive mechanism as CsA, could not inhibit Treg activity, and (ii) NIM811, a calcineurin - independent CsA analog, inhibits regulatory T cell activity at the same concentrations than CsA. Moreover, this hypothesis has been directly confirmed by the absence of of modification of the N-FAT dephosphorylation profile. Lastly, corticoids, known to preserve Treg activity, could induce Treg cell proliferation in vitro. However, they could not reverse the inhibitory effect of CsA on Treg cells. Our results suggest that a therapeutical dose of CsA could inhibit CD4+CD25+ regulatory T cell activity. Treg cells play an important role in graft tolerance and hepatitis C recurrence after LT, so their inhibition by CsA could favour graft rejection and decrease recurrence severity. These results are important, as liver transplantation iscurrently the only survival alternative for HCC related patients. The ideal immunosuppressive therapy does not exist, but it would not increase Treg activity, which may promote hepatitis C recurrence, neither abrogate this activity due to the risk of graft rejection
Synthèse totale de dimères SUMO-2/3 by Jennifer Bouchenna( )

1 edition published in 2020 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Les progrès du génie génétique ont permis l'expression d'un nombre considérable de protéines dans des cellules pour étudier les mécanismes du vivant, développer des approches thérapeutiques et de biotechnologie. Ces protéines, dites recombinantes, présentent certaines limitations associées à leur mode de production, notamment dans le choix des acides aminés de la séquence qui est limité aux vingt acides aminés naturellement codés par le génome. Une autre limitation de ces méthodes est la difficulté d'incorporer des acides aminés porteurs de modifications post-traductionnelles (MPT). Ces limitations ont motivé les chimistes organiciens à développer de nouvelles méthodologies de synthèse afin d'accéder à ces macromolécules d'intérêt biologique. Si la synthèse chimique s'est clairement imposée depuis quelques années comme une alternative crédible à l'utilisation de méthodes biologiques pour la synthèse de protéines, la synthèse chimique de protéines de grande taille (au-delà de 100 acides aminés) reste un véritable défi.SUMO est une MPT apparentée à l'ubiquitine constituée d'environ 90 acides aminés. Cinq isoformes différentes de SUMO ont été identifiées à ce jour chez l'Homme. Parmi celles-ci, SUMO-2 et SUMO-3 sont exprimées par tous les types cellulaires et similaires à 97% au niveau de leur séquence. L'objectif de ce projet de thèse a été d'étudier la conformation et les propriétés biochimiques de conjugués SUMO-2 et SUMO-3, ainsi que de réaliser la synthèse totale des différentes combinaisons de dimères SUMO-2 / SUMO-3. La taille de ces constructions moléculaires se situe à la limite haute des protéines pouvant être produite par synthèse chimique. Pour atteindre ces objectifs, nous avons développé des stratégies de synthèse performantes en one-pot et des réactions de désulfurisation sélectives permettant d'accéder aux protéines cibles à l'échelle du milligramme.Nous montrons au cours de ses recherches que les protéines SUMO-2 et SUMO-3 ont des propriétés structurelles et biochimiques spécifiques, et ne doivent pas être considérées comme redondantes. Nous décrivons également pour la première fois la synthèse totale de dimères SUMO-2/3. Ce travail devrait aider à mieux comprendre le rôle spécifique des modifications SUMO-2 et/ou SUMO-3 sur la structure et la fonction des protéines qui sont la cible de ces MPT
 
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Centre national de la recherche scientifique France Institut de biologie Lille

Centre national de la recherche scientifique (France). Institut fédératif de recherche (0003)

Centre national de la recherche scientifique France Institut fédératif de recherche 03

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