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Auberger, Patrick (1957-....).

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Works: 43 works in 52 publications in 2 languages and 57 library holdings
Roles: Opponent, Other, Thesis advisor, Author
Classifications: R1, 616.994
Publication Timeline
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Most widely held works by Patrick Auberger
The oncogenic tyrosine kinase Lyn impairs the pro-apoptotic function of Bim by Lazaro E Aira( )

2 editions published in 2018 in English and held by 4 WorldCat member libraries worldwide

Exploration des mécanismes de résistance aux inhibiteurs de BCR-ABL dans la leucémie myéloïde chronique : cibler l'autophagie pour ouvrir la voie à de nouvelles stratégies anti-leucémiques by Alexandre Puissant( Book )

1 edition published in 2010 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est un syndrome myéloprolifératif malin lié à l'acquisition d'une anomalie génétique au sein d'une cellule souche myléoïde. Cette anomalie nommé chromosome Philadelphie résulte d'une translocation t(9 ;22) codant pour la protéine de fusion p210BCR-ABL à activité tyrosine kinase constitutive nécessaire et suffisante pour engendrer la pathologie. Le traitement de référence de la LMC repose sur l'utilisation du Glivec, un inhibiteur de BCR-ABL qui constitue un parfait exemple de thérapie ciblée. Bien que ce traitement soit très efficace, encore 20 % des patients développent des résistances à cette thérapie dont les mécanismes moléculaires ne sont que partiellement connus. Ces mécanismes de résistance peuvent être dépendants ou indépendant de BCR-ABL. Alors que les résistances dépendantes de BCR-ABL ont été très largement décrites, celles indépendantes de BCR-ABL, qui touchent 40% environ des patients résistants ne sont pas encore totalement élucidées. Il est donc important de mieux comprendre ces processus, afin d'établir de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les contrecarrer. Un premier axe de mon projet de thèse a consisté à déterminer de nouveaux mécanismes de résistance à l'imatinib et, de manière plus générale, aux inhibiteurs de BCR-ABL. A partir d'une lignée K562 de LMC( IM-S), nous avons dérivé des clones résistants à l'imatinib (IM-R). Grâce à une analyse par biopuces à ADN, nous avons identifié 30 gènes significativement surexprimés dans les cellules IM-R par rapport à la lignée K562 parentale. Nous avons établi, par une approche fonctionnelle, que l'activation exacerbée de la Scr kinase Fyn conduit, via la voie ERK1/2, à la surexpression de la protéine matricellulaire SPARC impliquée dans la résistance des cellules IM-R De manière intéressante, une très faible proportion de ces cellules résistantes présente un phénotype d'adhérence accrue dépendant de l'Imatinib (environ 3%). Suite à l'enrichissement de cette population cellulaire (IM-R Adh), nous avons identifié le récepteur [alpha]V[beta]3 comme le seul médiateur de cette adhérence. L'acquisition de ces nouvelles propriétés d'adhérence confère aux cellules IM-R Adh, la capacité de résister à une thérapie ciblant BCR-ABL par un mécanisme appelé CAM-DR (cell adhesion mediated-drug resistance). D'autre part, ce phénotype nouvellement acquis concourt à augmenter, in vitre et in vivo, le potentiel invasif des cellules IM-R Adh. Dans un second temps, nous avons cherché à identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques pour circonvenir les résistances à l'Imatinib. Dans le contexte, nous avons été amenés à explorer les mécanismes fondamentaux impliquant l'autophagie dans la différenciation et la mort cellulaire. Ainsi, nous avons évalué l'effet anti-leucémique du Resveratrol. Ce composé polyphénolique est en effet capable d'induire la mort autophagique (ou mort cellulaire de type II) des cellules K562 IM-S et IM-R, suite à l'activation concomitante de l'AMPK et de la voie JNK / c-Jun / SQSTM1. Contrairement au Resveratrol, l'Imatinib n'induit pas de mort de type autophagique mais entraîne une perméabilisation de la membrane des lysosomes qui s'accompagne d'un relargage massif des cathepsines dans le cytoplasme. La cathepsine Bn relocalisée dans le cytoplasme, peut alors cliver BCR-ABL, dans la partie ABL, et contribue ainsi à amplifier l'apoptose induite par l'Imatinib. En accord avec ces données, l'utilisation de Leu-Leu-OMe comme agent déstabilisant la membrane des lysosomes, conduit au clivage de BCR-ABL et à la mort par apoptose des cellules K562 sensibles et résistantes à l'Imatinib. Enfin, nous avons également identifié le PMA comme autre inducteur d'autophagie dans les cellules K562. Cet esther de phorbol, qui a précédemment été décrit au laboratoire pour stimuler la différenciation mégacaryocytaire des cellules K562, nous a permis d'étudier le rôle potentiel de l'autophagie au cours de ce processus de différenciation. Dans ce modèle, nous avons montré que l'inhibition de l'autophagie dépendante de la voie Beclin 1 bloque la différenciation mégacaryocytaire induite par le PMA. L'ensemble de ces résultats souligne donc l'importance de l'autophagie dans les processus physiologiques fondamentaux, notamment la différenciation, ou encore comme cible thérapeutique potentielle dans le traitement de certaines hémopathies malignes
Caractérisation des mécanismes de résistances aux inhibiteurs de tyrosines kinases et nouvelles approches pharmacologiques, dans la Leucémie Myéloïde Chronique by Maeva Dufies( Book )

2 editions published in 2012 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

La Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) est un syndrome myéloprolifératif lié à une anomalie des cellules souches hématopoïétiques. Les patients atteints de LMC sont porteurs de la translocation t(9;22)(q34-q11). Cette translocation code pour une protéine chimérique, BCR-ABL, dotée d'une activité tyrosine kinase constitutive responsable de cette pathologie. L'Imatinib, traitement de référence, induit la mort des cellules de LMC. Malgré l'efficacité de ce traitement, environ 20% des patients développe des résistances à l'Imatinib. Les mécanismes moléculaires à l'origine de cette résistance ne sont que partiellement identifiés. Le premier axe de mon projet de thèse a été de mettre en évidence de nouveaux mécanismes de résistance à l'Imatinib. AXL est un récepteur à activité tyrosine kinase qui est dérégulé dans de nombreux cancer. Nous avons pu montrer que la surexpression d'AXL dans des cellules de LMC est, en partie, responsable de la résistance à l'Imatinib de ces cellules. Le second axe de mon projet a consisté à identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques pour lutter contre ces résistances. Nos expériences montrent que le Foretinib, un inhibiteur de nombreuses kinases, est aussi efficace sur les cellules sensibles que résistantes à l'Imatinib, alors qu'il n'a pas d'effet sur des cellules saines. Cette molécule induit la catastrophe mitotique et l'apoptose des cellules de LMC. En conclusion, nos résultats ont permis une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires permettant la résistance aux inhibiteurs de BCR-ABL. En parallèle, nous avons développé une approche visant à induire la mort des cellules résistantes par un inducteur de la catastrophe mitotique
Implication des PKC et de Mcl-1 dans la régulation des mécanismes d'apoptose et de survie cellulaire by Magali Herrant( Book )

2 editions published in 2004 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Apoptosis is an active form of cell death that plays a fundamental role in normal development, tissue homeostasis and pathological situations. Alterations of this normal process can result in the disruption of the delicate balance between cell proliferation and cell death and can lead to a variety of diseases such as cancers. Apoptosis is executed through the activation and function of cystein proteinases called caspases which cleave key substrates that in turn orchestrate the death process. Bcl-2 family is the central regulator of caspase activation, and its opposing functions of anti and pro-apoptotic members arbitrate the life-or-death decision. Phorbol esters are tumor promoters that bind and activate both conventional and new PKC isoforms. In various circumstances, PKC-dependent signaling athways can promote cell survival and protect against cell death. In the first part of my work, we have undertaken experiments to analyse the molecular events underlying PMA-induced inhibition of apoptosis. This was first analyzed in Jurkat T cells where PMA was found to inhibit Fas-mediated apoptosis as judged by DiOC6(3) staining, caspase activation and DNA fragmentation, indicating that PMA exerts its protective effect upstream or at the mitochondrial level in these cells. PMA activated most of the main kinase pathways in T cells such as PKCs, p42/44MAPK, P38MAPK and p90Rsk but not JNK and Akt. A pharmacological approach allowed us to identify that nPKCs are both necessary and likely sufficient to promote T cell survival. Besides this post-transcriptional regulation, nPKCs may also regulate apoptosis at the transcriptional level. cDNA arrays were used to identify a set of genes whose expression was modulated in death versus survival conditions. Following PMA treatment, expression of Mcl-1 increased while that of c-Myc was significantly reduced. c-Myc modulation seems to be regulated at the transcriptional level while decrease in Mcl-1 protein in CH11-treated cells resulted especially from a caspase-dependent proteolysis. Taken together, our data demonstrate that PMA-mediated inhibition of apoptosis is a complex process that involves both transcriptional and post-transcriptional controls and point out to the potential role of Mcl-1 and c-Myc in this process. The second axis of my work focused on the regulation of Mcl-1, an anti-apoptotic member of the Bcl-2 family that promote cell viability. We report here that Mcl-1 is a new substrate for caspases during induction of apoptosis. Mcl-1 cleavage occurs after Asp127 and Asp157 and generates four fragments of 24, 19, 17 and 12 kDa in both intact cells and in vitro, an effect prevented by selective caspase inhibitors. As a consequence, the resulting protein that lacks the first 127 or 157 amino-acids contains only the BH1, BH2 and BH3 domains of Bcl-2 family members. Mutation of Asp127 and Asp157 abolishes the generation of the 24 and 12 kDa fragments and that of the 19 and 17 kDa fragments, respectively. Interestingly, when expressed in HeLa cells Mcl-1 wild-type and Mcl-1 D127 showed marked different intracellular distribution. Mcl-1 wild-type colocalised with a-Tubulin near the internal face of the plasma membrane, while Mcl-1 D127 coassociated with Bim at the mitochondrial level. Coimmunoprecipitation experiments also demonstrated that Mcl1 D127 exhibited increased binding to Bim as compared to Mcl-1 wild-type. Finally, Mcl-1 wild-type unlike Mcl-1 D127 inhibited Bim-induced caspase activation. Altogether, the findings presented in this manuscrit describe a new post-translational mechanism for the regulation of Mcl-1 that involves caspase-dependent cleavage
LAMP2 expression dictates azacytidine response and prognosis in MDS/AML by Alix Dubois( )

1 edition published in 2019 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

IL-34 and CSF-1 display an equivalent macrophage differentiation ability but a different polarization potential by Sonia Boulakirba( )

1 edition published in 2018 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Mécanisme de chimiorésistance dans les leucémies aiguës myéloïdes by Pierre-Luc Mouchel( Book )

2 editions published in 2021 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Improving the treatment of acute myeloid leukemia (AML) is a major clinical challenge due to the poor prognosis of this disease caused by a high relapse rate. Describing and understanding the behavior of residual and chemoresistant AML cells is at the heart of my thesis project. To achieve this objective and discover innovative therapeutic targets with the aim of destroying these cells responsible for the relapse, the team has previously developed an immunodeficient mouse model of xenografts (NOD / LtSz-scid IL2Rƴchainnull or NSG mice) from samples of patients recruited at the Toulouse Oncopole University Cancer Institute (IUCT-O). Another CRCT (Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse) team has recently demonstrated the existence of a sterol with anti-leukemic properties, the Dendrogenin A (DDA). Derived from the conjugation of 5,6 cholesterol epoxide and histamine, it is the first natural metabolite belonging to a new class of sterols (aminoalkyloxysterols). Found in most healthy tissues, DDA is not or very little expressed in cancerous tissue, especially AML. It was recently discovered that DDA induces the death of AML cells through the induction of autophagic cell death mediated by activation of the nuclear receptor LXRß and the inhibition of cholesterol epoxyde hydrolase (ChEH). DDA, via its modulating action of the LXRß receptor, induces the re-expression of two transcription factors NR4A1 and NR4A3 which have been described as being tumor suppressor factors in AML. Cytarabine (AraC) and anthracyclines remain the gold standard treatment for AML. The objective of the first part of my doctoral project was to test in vitro and in vivo in our mouse model the effect of the association of DDA with these two cytotoxic agents. This study showed that DDA sensitizes AML cells to AraC in vitro and in vivo through the switch from a protective to a deadly autophagy via the modulation of LXRß. Furthermore, DDA also potentiated the anti-leukemic effect of anthracyclines, but in different ways although still in a LXRß-dependent manner. DDA modulated the efflux of daunorubicin and enhanced the DNA damage induced by idarubicin (IDA), although it has no genotoxic properties by itself. In parallel to this effect, the association led to the inhibition of the AKT/mTOR pathway and the activation of the JNK pathway, inducing an autophagy no longer protective which allows the repair of DNA damage but an uncontrolled autophagy leading to the cell death. We have further demonstrated that this potentiation of AraC and anthracycline cytotoxicity did not occur in PBMCs from healthy donors or murine hematopoietic cells. Otherwise, our team previously showed that the resistance to AraC was driven by hight mitochondrial oxidative metabolism (OxPHOS), associated with an increase in ROS production, TCA cycle metabolites, fatty acid oxidation (FAO) and mitochondrial ATP production. The second part of my thesis focused to study the mechanisms of resistance in vitro and in vivo to IDA, and to determine whether these was also dependent on OxPHOS status. We developed a new PDX model with a clinically relevant dose of IDA to characterize IDA-residual cells. This study thus showed that IDA induced a decrease in OxPHOS status unlike AraC. This inhibition of OxPHOS is due to the capacity of IDA to block the expression of ATF4 and counteract the mitochondrial adaptation in AML. As we have previously showed that AraC-residual cells are high OxPHOS, we demonstrated that the blockage of OxPHOS by IDA is further accompanied by the enhancement of AraC effect. In brief, my PhD work shows that the two main cytotoxic agents used for AML treatment induce opposed mitochondrial changes that might partly explain their synergy
L'ENDOPEPTIDASE 24.11 (CD10, NEPRILYSINE) : SON EXPRESSION DANS LE THYMUS ET SON ROLE LORS DU DEVELOPPEMENT ET DE L'ACTIVATION LYMPHOCYTAIRE T by Sandrine Guérin( Book )

2 editions published in 1998 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

AU COURS DE CES ANNEES DE RECHERCHE, NOUS NOUS SOMMES INTERESSES A L'EXPRESSION ET A LA FONCTION D'UNE ECTOPEPTIDASE : L'ENDOPEPTIDASE 24.11 (CD10) DANS LE THYMUS HUMAIN ET DE SOURIS, LIEU DU DEVELOPPEMENT T. LA FONCTION PRINCIPALE DE CD10 EST D'INACTIVER DES FACTEURS PEPTIDIQUES OU HORMONAUX. EN REGULANT LEUR CONCENTRATION LOCALE, ELLE EXERCE UN ROLE DANS LA REGULATION DE LA FONCTION DE CES PEPTIDES. NOUS AVONS CARACTERISE L'EXPRESSION DE CD10, A LA SURFACE DES THYMOCYTES HUMAINS LES PLUS IMMATURES TN : TCR-CD4-CD8-. L'ACTIVITE ENDOPEPTIDASE 24.11 PRESENTE A LA SURFACE DE CES THYMOCYTES EST RESPONSABLE DU CLIVAGE DE LA THYMOPENTINE (TP5), UN PENTAPEPTIDE DERIVE D'UNE HORMONE THYMIQUE : LA THYMOPOIETINE. L'INHIBITION DE CD10 INDUIT L'AUGMENTATION DE L'EXPRESSION DES MARQUEURS DE SURFACE CD4 ET CD8. L'ENSEMBLE DE CES RESULTATS SUGGERAIT UN ROLE DE CD10 DANS LA REGULATION DE LA DIFFERENCIATION THYMIQUE. NOUS AVONS TESTE CETTE HYPOTHESE, DANS UN MODELE DE CULTURE D'EXPLANTS THYMIQUES FOETAUX DE SOURIS. LES THYMI FOETAUX SONT PRELEVES AU 15#E#M#E JOUR DE GESTATION PUIS MIS EN CULTURE EN PRESENCE D'INHIBITEURS DE CD10 OU D'UN EXCES DE TP5. L'INHIBITION DE CD10 INDUIT UN BLOCAGE PRECOCE DE LA DIFFERENCIATION THYMIQUE IN VITRO ET IN VIVO APRES INJECTION INTRAPERITONEALE DES FEMELLES GESTANTES. CES RESULTATS DEMONTRENT QUE CD10 REGULE UNE ETAPE PRECOCE DU DEVELOPPEMENT THYMIQUE, PROBABLEMENT EN MODULANT LA CONCENTRATION LOCALE D'UN PEPTIDE IMMUNOMODULATEUR. UNE TRES FORTE EXPRESSION DE CD10 A, EGALEMENT, ETE RETROUVEE A LA SURFACE DE 2 LIGNEES DE CET HUMAINES. CD10 EST IMPLIQUEE DANS LA REGULATION DE LA PROLIFERATION DE CES CELLULES, PROBABLEMENT EN MODULANT LA CONCENTRATION DE TP5. EN CONCLUSION, CES TRAVAUX ONT MIS EN EVIDENCE LE ROLE IMPORTANT JOUE PAR L'ENDOPEPTIDASE 24.11 DANS LA REGULATION DE LA DIFFERENCIATION, DE L'ACTIVATION ET DE LA PROLIFERATION DES LYMPHOCYTES T ET DES CELLULES EPITHELIALES
CARACERISATION DES VOIES DE SIGNALISATION INDUITES PAR LA THROMBINE DANS LES CELLULES JURKAT by LAURENCE MAULON FERAILLE( Book )

2 editions published in 1999 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

LES PROTEASES A SERINE REPRESENTENT UNE FAMILLE D'ENZYMES IMPLIQUEE DE LONGUE DATE DANS LES PROCESSUS DE DEGRADATION PROTEIQUE ET PLUS RECEMMENT DANS LA REGULATION DE LA SIGNALISATION INTRACELLULAIRE. CETTE DERNIERE FONCTION EST LIEE NOTAMMENT A LA PRESENCE A LA SURFACE DE NOMBREUX TYPES CELLULAIRES DE RECEPTEURS SPECIFIQUES ACTIVES PAR PROTEOLYSE. CE SONT DES RECEPTEURS A SEPT DOMAINES TRANSMEMBRANAIRES COUPLES AUX PROTEINES G (RCPG), DONT LE MECANISME D'ACTIVATION SE FAIT PAR COUPURE. LA THROMBINE MODULE AU MOINS DEUX VOIES DE SIGNALISATION INTRACELLULAIRE NECESSITANT DES PROTEINES G, GI INHIBITRICE DE L'ADENYLATE CYCLASE ET GQ ACTIVATRICE D'UNE PHOSPHOLIPASE C. L'ACTIVATION DE CES SYSTEMES GENERE DES SECONDS MESSAGERS, L'INOSITOL-1,4,5 TRISPHOSPHATE (IP3) ET LE DIACYLGLYCEROL (DAG), IMPLIQUES RESPECTIVEMENT DANS LA MOBILISATION INTRACELLULAIRE DE CALCIUM ET L'ACTIVATION DE LA PROTEINE KINASE C. NOUS AVONS RECEMMENT MONTRE L'EXISTENCE DE RECEPTEUR DE LA THROMBINE ET DE LA TRYPSINE A LA SURFACE DE LA LIGNEE LEUCEMIQUE T HUMAINE JURKAT ET DES LYMPHOCYTES T DU SANG PERIPHERIQUE. NOUS AVONS DISSEQUE LES EVENEMENTS MOLECULAIRES INDUIT PAR LA THROMBINE ET SON AGONSITE PEPTIDIQUE DANS LES LYMPHOCYTES T. TOUS DEUX, INDUISENT UNE AUGMENTATION DE L'ACTIVITE DES TROIS VOIES MAPK : ERK, P38 MAPK ET JNK. L'ACTIVATION DES P38 MAPK EST DEPENDANTE DES SRC KINASES ALORS QUE L'ACTIVATION DES ERKS EST NON SEULEMENT DEPENDANTE DES SRC KINASES MAIS EGALEMENT DES PKCS. NOUS AVONS IDENTIFIE UNE ISOFORME PARTICULIERE, PKC, NECESSAIRE A LA STIMULATION DES ERKS INDUITE PAR LA THROMBINE. NOUS AVONS MONTRE PAR AILLEURS QUE LA PROTEINE CSK ETAIT IMPLIQUEE POSITIVEMENT DANS L'ACTIVATION DES ERKS. NOTRE TRAVAIL A EGALEMENT MIS EN EVIDENCE UNE INTERDEPENDANCE ENTRE LE RECEPTEUR T ET LE RECEPTEUR DE LA THROMBINE. EN EFFET, LA PROTEINE P56LCK, ELEMENT NECESSAIRE A LA SIGNALISATION VIA LE RECEPTEUR, EXERCE UN CONTROLE NEGATIF SUR LA LIBERATION DE CALCIUM ET L'ACTIVATION DE P38 MAPK INDUITE PAR LA THROMBINE DANS LES CELLULES JURKAT. EN CONCLUSION, NOUS AVONS CARACTERISE CERTAINS DES ELEMENTS IMPLIQUES POSITIVEMENT OU NEGATIVEMENT DANS LA SIGNALISATION INDUITE PAR LE RECEPTEUR DE LA THROMBINE DANS LES CELLULES JURKAT. CETTE ETUDE DEVRAIT CONTRIBUER A UNE MEILLEURE COMPREHENSION DES MECANISMES DE TRANSDUCTION DU SIGNAL PAR CETTE FAMILLE ORIGINALE DE RECEPTEURS ET PERMETTRA D'APPREHENDER SON ROLE PHYSIOLOGIQUE ET PATHOLOGIQUE
Rôle de l'apoptose et de l'autophagie dans la résistance à l'Azacitidine dans les syndromes myélodysplasiques by Thomas Cluzeau( Book )

2 editions published in 2012 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

The aim of my thesis was to identify (the) mechanism (s) of resistance to Azacitidine (AZA) in myelodysplastic syndromes (MDS) in order to identify one (or more) biomarker (s) of resistance and provide therapeutic alternative to circumvent AZA resistance. In this goal, we generated an AZA-resistant myeloid cell line following exposure to increasing doses of AZA. We demonstrated that resistance to AZA was mainly due to alack of apoptosis and more specifically in defects in the regulation of the mitochondrial pathway. Other experiments established that autophagy remained functional in SKM1-R cells. We next showed that BCL2L10, anti-apoptotic member of the Bel-2 was overexpressed in SKM1-R cells. In addition, we developed a flow cytometry assay that allowed us to validate our hypothesis on bone marrow samples from MDS patients treated with AZA. We demonstrated that a percentage of bone marrow cells expressing BCL2L10 greater than 50 % were predictive of AZA resistance at diagnosis and relapse in responding patients with a significantly diminished overall survival. Finally, we validated the targeting of autophagy as a therapeutic strategy to overcome AZA resistance. We propose a phase 1b/2a clinical trial with the support of the French Group of myelodysplasia to evaluate the efficacy and safety of Acadesine in patients with refractory or relapsed MDS after treatment with AZA
Apoptose et survie dans les lymphocytes : rôle des tyrosine kinases de la famille SRC et du membre pro-apoptotique de la famille BCL-2, BIM by Frédéric Luciano( Book )

2 editions published in 2002 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Rôle de la tyrosine kinase p59Fyn et des protéines du choc thermique, dans l'apoptose induite par l'engagement des récepteurs de mort cellulaire et du récepteur T by Jean-Ehrland Ricci( Book )

2 editions published in 2000 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

L'apoptose, ou mort cellulaire programmée, est un phénomène essentiel au cours du développement et de la survie des organismes multicellulaires. Un dysfonctionnement de la mort cellulaire programmée peut entraîner un grand nombre de pathologies (cancer, maladies neurodégénératives,...). Bien qu'une grande variété de stimuli soit capable d'induire l'apoptose, il existe une famille de récepteurs, les récepteurs de mort cellulaire (Fas et les récepteurs de Trail), qui sont spécialisés dans l'induction des réponses apoptotiques. Dans cette étude, nous avons caractérisé un variant de cellules Jurkat, insensible à l'apoptose induite par les récepteurs de mort. Nous avons pu identifier les protéines du choc thermique (hsp70 et hsp27) comme étant, au moins en partie, responsables de cette résistance. En parallèle, nous avons mis en évidence le clivage de la tyrosine kinase p59Fyn au cours de l'apoptose induite par les récepteurs de mort. Fyn est clivée par la caspase 3 après l'aspartate 19. Ce clivage a pour conséquence d'éliminer l'ancrage membranaire de Fyn, ce qui conduit à la relocalisation de la forme tronquée de la kinase de la membrane vers le cytoplasme. Nous avons, de plus, établi que le clivage de Fyn se produisait également suite à l'engagement du récepteur T dans un hybridome T murin et nous avons montré que l'activation des caspases, consécutive à la stimulation du récepteur T, était totalement dépendante d'une forme non seulement active mais également membranaire de la tyrosine kinase. (...)
EFA6B régule un signal inhibiteur de l'invasion cellulaire : rôle dans le cancer du sein by Monserrat Vazquez Rojas( )

1 edition published in 2020 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

Études des microARNs dans le développement des carcinomes spinocellulaires cutanés by Cécile Gastaldi( )

1 edition published in 2013 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Les carcinomes spinocellulaires cutanés (cSCCs) sont le deuxième type de cancer par ordre de fréquence et sont responsables de 25% des décès dus aux cancers de la peau. Il est donc essentiel de caractériser les mécanismes responsables de la cancérisation de l'épiderme afin de développer de nouveaux traitements. Dans ce contexte, les miRNAs apparaissent comme des cibles de choix pour le développement de futures thérapies anti-tumorales. Toutefois, leur implication dans la physiopathologie des cSCCs est encore peu documentée. Au cours de cette étude, j'ai identifié, par séquençage à haut débit, 112 miRNAs dont l'expression est altérée au cours du développement tumoral dans un modèle murin de carcinogénèse chimique cutanée. J'ai ensuite focalisé mon attention sur le cluster miR-193b/365a et sur miR-708 dont les niveaux diminuent au cours de la progression tumorale, suggérant des fonctions de suppresseurs de tumeur. En accord avec cette hypothèse, l'expression ectopique de ces miRNAs inhibe la prolifération, la survie et la migration de cellules tumorales, alors que le blocage de leur action par des anti-sens stimule ces fonctions cellulaires dans des kératinocytes normaux. L'association d'approches in silico et d'analyses du transcriptome de cellules de cSCC sur-exprimant ces miRNAs m'a permis d'identifier leurs gènes cibles potentiels. J'ai validé KRAS et MAX comme cibles communes de miR-193b et miR-365a, et montré par l'utilisation de siRNAs que la répression de ces cibles mime les effets de ces miRNAs. Ces résultats suggérent que le ciblage de ces gènes pourrait médier en partie les effets suppresseurs de tumeur de miR-193b et de miR-365a dans les cSCCs
Ciblage thérapeutique d'AMPK dans les leucémies aiguës myéloïdes by Pierre Sujobert( )

1 edition published in 2014 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Acute myeloid leukemia (AML) is a heterogeneous disease with poor prognosis despite intensive treatments. Virtually all recurrent molecular alterations in AML functionally converge to cause signal transduction pathway dysregulation that drives cellular proliferation and survival. The mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) is a rapamycin-sensitive signaling node defined by the interaction between mTOR and raptor. Constitutive mTORC1 activity is nearly universal in AML. However, pharmacologic inhibition with rapamycin or second-generation mTOR kinase inhibitors has shown limited anti-leukemic activity in both preclinical models as well as in clinical trials, suggesting that addiction to this oncogene is not a recurrent event in AML. Here we report that sustained mTORC1 activity is nonetheless essential for the cytotoxicity induced by pharmacologic activation of AMP-activated protein kinase (AMPK) in AML. Our studies employed a novel AMPK activator called GSK621. Using CRISPR/Cas9 and shRNA-mediated silencing of the AMPKa1 catalytic subunit, we showed that AMPK activity was necessary for the anti-leukemic response induced by this agent. GSK621-induced AMPK activation precipitated autophagy, and blocking autophagy via shRNA-mediated knockdown of ATG5 or ATG7 protected AML cells from cytotoxicity resulting from treatment with GSK621, suggesting that autophagy promotes cell death in the context of active AMPK. GSK621 cytotoxicity was consistently observed across twenty different AML cell lines, primary AML patient samples and AML xenografts in vivo. GSK621-induced AMPK activation also impaired the self-renewal capacity of MLL-ENL- and FLT3-ITD-induced murine leukemias as measured by serial methylcellulose replating assays. Strikingly, GSK621 did not induce cytotoxicity in normal CD34+ hematopoietic progenitor cells. We hypothesized that the differential sensitivity to GSK621 could be due to the difference in amplitude of mTORC1 activation between AML and normal CD34+ cells. In contrast to most reported cellular models in which AMPK inhibits mTORC1, sustained mTORC1 activity was seen following GSK621-induced AMPK activation in AML. Inhibition of mTORC1 either pharmacologically (using rapamycin) or genetically (using shRNAs targeting raptor and mTOR) abrogated AMPK-induced cytotoxicity in AML cells, including primary AML patient samples. The same synthetic lethality could be recapitulated in normal CD34+ progenitors by constitutive activation of mTORC1 using a lentivirally-transduced myrAKT construct. We further observed that the level of ATF4 protein is under a transcriptionnal control by mTORC1 and a translational control by AMPK (through eIF2A), and explains the synthetic lethal relationship between AMPK and mTORC1. Taken together, these data show that the magnitude of mTORC1 activity determines the degree of cytotoxicity triggered by AMPK activation. Our results therefore support AMPK activation as a promising therapeutic strategy in AML and other mTORC1-active malignancies which warrants further investigations in clinical trials
Les Neuropilines, des cibles pertinentes dans le traitement du cancer du rein à cellules claires by Aurore Dumond( )

1 edition published in 2020 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

SQSTM1, une plateforme de signalisation clé contrôlant l'autophagie sélective jusqu'à la reprogrammation tumorale by Amine Belaïd( )

1 edition published in 2013 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Malgré les avancées récentes, le cancer reste la première cause de mortalité en France avec ~ 150000 décès recensés par an (INCa 2012). Notamment, le cancer broncho-pulmonaire est l'un des plus agressifs, avec 29100 décès en 2011. La survie à cinq ans de seulement 10% des patients atteints des cancers du poumon non à petites cellules (NSCLC, 80% des cancers bronchiques), pose un problème d'ordre scientifique, médical et de santé publique. Il est communément admis qu'une sous-population de la tumeur acquiert en raison d'une instabilité génétique de nouvelles propriétés agressives nécessaires à sa dissémination, sa prolifération et une plus grande résistance aux chimiothérapies. Une meilleure compréhension de ces propriétés tumorales constitue un enjeu majeur pour prévenir à terme cette progression maligne. Nous avons axé notre recherche sur la macro-autophagie, un processus catabolique lysosomal essentiel à l'homéostasie cellulaire et sur un de ses substrats SQSTM1 (séquestosome ou p62). Au moment où j'ai initié ma thèse, une relation étroite entre l'autophagie, SQSTM1 et la progression tumorale venait d'être mise en lumière. Plusieurs membres de la machinerie autophagique sont fréquemment mutés/déletés dans les cancers. De façon paradoxale, l'autophagie peut également permettre la survie des cellules tumorales face à l'hypoxie, la carence nutritionnelle ou les chimiothérapies
Rôle du microenvironnement dans le maintien et la résistance des cellules souches leucémiques de la Leucémie Myéloïde Chronique. voie BMP et contraintes mécaniques by Bastien Laperrousaz( )

1 edition published in 2015 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

Une des principales causes d'échec dans le traitement des cancers est le développement de résistances aux drogues par les cellules tumorales. Les cellules souches cancéreuses (CSC) sont suspectées d'être responsables de ces rechutes, conduisant à la récurrence de la maladie et bien souvent au décès des patients. En clinique, il est donc nécessaire de développer des stratégies thérapeutiques capables de cibler ces CSC résistantes et aboutir à la guérison des patients. Les CSC sont régulées par un ensemble de signaux aussi bien biologiques que physiques au sein de la niche tumorale. Mon projet a pour objectif de déterminer l'implication du microenvironnement tumoral (voie de signalisation BMP et contraintes mécaniques) dans le maintien et la résistance des cellules souches leucémiques (CSLs) de la leucémie myéloïde chronique (LMC). Pour cela, nous avons combiné tests fonctionnels et moléculaires ainsi que l'analyse de la niche tumorale sur plus de 200 échantillons de patients atteints de LMC. Nous avons ainsi démontré que l'altération de la voie BMP intrinsèque aux cellules immatures de la LMC corrompt et amplifie la réponse à BMP2 et BMP4, présents en quantités anormalement abondantes au sein de la niche tumorale. Ces résultats récemment publiés dans Blood nous ont amenés à évaluer le rôle de la voie BMP dans le maintien des CSLs sous traitement par les ITK. La microscopie à force atomique nous a permis de démontrer que l'expression de BCR-ABL est suffisante pour induire une augmentation de la rigidité des cellules immatures de LMC par rapport à des cellules saines. Enfin, l'utilisation d'un système de confinement cellulaire nous a permis de démontrer que le stress mécanique contrôle la prolifération des cellules leucémiques immatures en régulant l'expression de gènes mécano-sensibles comme Twist-1. Ces résultats pourraient expliquer comment des CSLs tirent profit des contraintes mécaniques issues de leur microenvironnement afin d'acquérir un avantage prolifératif par rapport aux cellules saines. Ultimement, nous espérons que cette approche transdisciplinaire permettra d'identifier les molécules clés de la transduction de signaux mécaniques potentiellement impliqués dans le maintien et la résistance des CSC et ainsi proposer de nouvelles cibles pour contrer ces effets
Contrôle de la mitophagie dans la maladie de Parkinson : Dialogue fonctionnel entre XBP1 et PINK1 by Wejdane El Manaa( )

1 edition published in 2019 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disease characterized by progressive loss of dopaminergic neurons. PD-affected brains show consistent endoplasmic reticulum (ER) stress and mitophagic dysfunctions. The mechanisms underlying these perturbations and how they are directly linked remain poorly understood. XBP1 is a transcription factor activated upon ER stress after unconventional splicing by the nuclease IRE1 thereby yielding XBP1S while PINK1 is a kinase considered as the sensor of mitochondrial physiology and a master gatekeeper of mitophagy process. We show that XBP1S transactivates PINK1 in human cells, primary cultured neurons and mice brain, and triggers a pro-mitophagic phenotype that is fully dependent of endogenous PINK1. We also unravel a PINK1-dependent phosphorylation of XBP1S that conditions its nuclear localization and thereby, governs its transcriptional activity. PINK1-induced XBP1S phosphorylation occurs at residues reminiscent of those phosphorylated in substantia nigra of PD-affected brains. Overall, our study delineates a functional forward loop between XBP1S and PINK1 governing mitophagy that is disrupted in PD conditions
Nouvelles voies de régulation des localisations intra- et extra-cellulaires de la protéine FADD by Valérie Vilmont( )

1 edition published in 2013 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

The FADD protein (Fas associated death domain) is the key adaptor molecule of the apoptotic signaling pathway triggered by death receptors of the TNF (Tumor necrosis factor) superfamily. During the last decade, it became obvious that, in addition to its major role in cell death, the protein was also involved in other biological processes like the embryonic development, the immune response or even cell cycle progression. Evidence also showed that the protein sub-cellular localization was a key determinant to its functions. Therefore, the identification of underlying regulatory mechanisms dictating FADD expression was of significant importance. In 2008 our laboratory identified, in a thyroid murine model, a new mechanism controlling FADD expression, namely via secretion. We discovered that the loss of FADD expression from tumor cells, by secretion, could be correlated to cancer aggressiveness as well as inflammation (Tourneur 2012). The goal of this thesis work was to apprehend the mechanism by which FADD was secreted and determine, in that case, the modalities of this regulation. A third objective of this work was to identify new potential regulatory pathways of FADD expression. By means of a human cell line model, we showed that, similarly to the mouse model, the expression of human FADD could be regulated via unconventional secretion. In parallel to the characterization of the secretory process itself, we demonstrated that secretion could be negatively regulated by the anti-apoptotic kinase CK2 (casein kinase 2). Finally, we showed that CK2 could regulate FADD nuclear localization via a regulatory sub-unit-dependent phosphorylation and that FADD and CK2 could directly interact. These results are the first to demonstrate that human FADD expression could be regulated via secretion and that FADD sub-cellular localization could be modulated by CK2. The consequences of such regulation with regards to known FADD functions are discussed
 
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Alternative Names
Patrick Auberger wetenschapper

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