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Auberger, Patrick (1957-....).

Overview
Works: 39 works in 47 publications in 2 languages and 52 library holdings
Roles: Opponent, Other, Thesis advisor, Author
Classifications: R1, 616.994
Publication Timeline
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Most widely held works by Patrick Auberger
The oncogenic tyrosine kinase Lyn impairs the pro-apoptotic function of Bim by Lazaro E Aira( )

2 editions published in 2018 in English and held by 4 WorldCat member libraries worldwide

Apoptose et survie dans les lymphocytes : rôle des tyrosine kinases de la famille SRC et du membre pro-apoptotique de la famille BCL-2, BIM by Frédéric Luciano( Book )

2 editions published in 2002 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Rôle de l'apoptose et de l'autophagie dans la résistance à l'Azacitidine dans les syndromes myélodysplasiques by Thomas Cluzeau( Book )

2 editions published in 2012 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

The aim of my thesis was to identify (the) mechanism (s) of resistance to Azacitidine (AZA) in myelodysplastic syndromes (MDS) in order to identify one (or more) biomarker (s) of resistance and provide therapeutic alternative to circumvent AZA resistance. In this goal, we generated an AZA-resistant myeloid cell line following exposure to increasing doses of AZA. We demonstrated that resistance to AZA was mainly due to alack of apoptosis and more specifically in defects in the regulation of the mitochondrial pathway. Other experiments established that autophagy remained functional in SKM1-R cells. We next showed that BCL2L10, anti-apoptotic member of the Bel-2 was overexpressed in SKM1-R cells. In addition, we developed a flow cytometry assay that allowed us to validate our hypothesis on bone marrow samples from MDS patients treated with AZA. We demonstrated that a percentage of bone marrow cells expressing BCL2L10 greater than 50 % were predictive of AZA resistance at diagnosis and relapse in responding patients with a significantly diminished overall survival. Finally, we validated the targeting of autophagy as a therapeutic strategy to overcome AZA resistance. We propose a phase 1b/2a clinical trial with the support of the French Group of myelodysplasia to evaluate the efficacy and safety of Acadesine in patients with refractory or relapsed MDS after treatment with AZA
Implication des PKC et de Mcl-1 dans la régulation des mécanismes d'apoptose et de survie cellulaire by Magali Herrant( Book )

2 editions published in 2004 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Apoptosis is an active form of cell death that plays a fundamental role in normal development, tissue homeostasis and pathological situations. Alterations of this normal process can result in the disruption of the delicate balance between cell proliferation and cell death and can lead to a variety of diseases such as cancers. Apoptosis is executed through the activation and function of cystein proteinases called caspases which cleave key substrates that in turn orchestrate the death process. Bcl-2 family is the central regulator of caspase activation, and its opposing functions of anti and pro-apoptotic members arbitrate the life-or-death decision. Phorbol esters are tumor promoters that bind and activate both conventional and new PKC isoforms. In various circumstances, PKC-dependent signaling athways can promote cell survival and protect against cell death. In the first part of my work, we have undertaken experiments to analyse the molecular events underlying PMA-induced inhibition of apoptosis. This was first analyzed in Jurkat T cells where PMA was found to inhibit Fas-mediated apoptosis as judged by DiOC6(3) staining, caspase activation and DNA fragmentation, indicating that PMA exerts its protective effect upstream or at the mitochondrial level in these cells. PMA activated most of the main kinase pathways in T cells such as PKCs, p42/44MAPK, P38MAPK and p90Rsk but not JNK and Akt. A pharmacological approach allowed us to identify that nPKCs are both necessary and likely sufficient to promote T cell survival. Besides this post-transcriptional regulation, nPKCs may also regulate apoptosis at the transcriptional level. cDNA arrays were used to identify a set of genes whose expression was modulated in death versus survival conditions. Following PMA treatment, expression of Mcl-1 increased while that of c-Myc was significantly reduced. c-Myc modulation seems to be regulated at the transcriptional level while decrease in Mcl-1 protein in CH11-treated cells resulted especially from a caspase-dependent proteolysis. Taken together, our data demonstrate that PMA-mediated inhibition of apoptosis is a complex process that involves both transcriptional and post-transcriptional controls and point out to the potential role of Mcl-1 and c-Myc in this process. The second axis of my work focused on the regulation of Mcl-1, an anti-apoptotic member of the Bcl-2 family that promote cell viability. We report here that Mcl-1 is a new substrate for caspases during induction of apoptosis. Mcl-1 cleavage occurs after Asp127 and Asp157 and generates four fragments of 24, 19, 17 and 12 kDa in both intact cells and in vitro, an effect prevented by selective caspase inhibitors. As a consequence, the resulting protein that lacks the first 127 or 157 amino-acids contains only the BH1, BH2 and BH3 domains of Bcl-2 family members. Mutation of Asp127 and Asp157 abolishes the generation of the 24 and 12 kDa fragments and that of the 19 and 17 kDa fragments, respectively. Interestingly, when expressed in HeLa cells Mcl-1 wild-type and Mcl-1 D127 showed marked different intracellular distribution. Mcl-1 wild-type colocalised with a-Tubulin near the internal face of the plasma membrane, while Mcl-1 D127 coassociated with Bim at the mitochondrial level. Coimmunoprecipitation experiments also demonstrated that Mcl1 D127 exhibited increased binding to Bim as compared to Mcl-1 wild-type. Finally, Mcl-1 wild-type unlike Mcl-1 D127 inhibited Bim-induced caspase activation. Altogether, the findings presented in this manuscrit describe a new post-translational mechanism for the regulation of Mcl-1 that involves caspase-dependent cleavage
Rôle de la tyrosine kinase p59Fyn et des protéines du choc thermique, dans l'apoptose induite par l'engagement des récepteurs de mort cellulaire et du récepteur T by Jean-Ehrland Ricci( Book )

2 editions published in 2000 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

L'apoptose, ou mort cellulaire programmée, est un phénomène essentiel au cours du développement et de la survie des organismes multicellulaires. Un dysfonctionnement de la mort cellulaire programmée peut entraîner un grand nombre de pathologies (cancer, maladies neurodégénératives,...). Bien qu'une grande variété de stimuli soit capable d'induire l'apoptose, il existe une famille de récepteurs, les récepteurs de mort cellulaire (Fas et les récepteurs de Trail), qui sont spécialisés dans l'induction des réponses apoptotiques. Dans cette étude, nous avons caractérisé un variant de cellules Jurkat, insensible à l'apoptose induite par les récepteurs de mort. Nous avons pu identifier les protéines du choc thermique (hsp70 et hsp27) comme étant, au moins en partie, responsables de cette résistance. En parallèle, nous avons mis en évidence le clivage de la tyrosine kinase p59Fyn au cours de l'apoptose induite par les récepteurs de mort. Fyn est clivée par la caspase 3 après l'aspartate 19. Ce clivage a pour conséquence d'éliminer l'ancrage membranaire de Fyn, ce qui conduit à la relocalisation de la forme tronquée de la kinase de la membrane vers le cytoplasme. Nous avons, de plus, établi que le clivage de Fyn se produisait également suite à l'engagement du récepteur T dans un hybridome T murin et nous avons montré que l'activation des caspases, consécutive à la stimulation du récepteur T, était totalement dépendante d'une forme non seulement active mais également membranaire de la tyrosine kinase. (...)
CARACERISATION DES VOIES DE SIGNALISATION INDUITES PAR LA THROMBINE DANS LES CELLULES JURKAT by LAURENCE MAULON FERAILLE( Book )

2 editions published in 1999 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

LES PROTEASES A SERINE REPRESENTENT UNE FAMILLE D'ENZYMES IMPLIQUEE DE LONGUE DATE DANS LES PROCESSUS DE DEGRADATION PROTEIQUE ET PLUS RECEMMENT DANS LA REGULATION DE LA SIGNALISATION INTRACELLULAIRE. CETTE DERNIERE FONCTION EST LIEE NOTAMMENT A LA PRESENCE A LA SURFACE DE NOMBREUX TYPES CELLULAIRES DE RECEPTEURS SPECIFIQUES ACTIVES PAR PROTEOLYSE. CE SONT DES RECEPTEURS A SEPT DOMAINES TRANSMEMBRANAIRES COUPLES AUX PROTEINES G (RCPG), DONT LE MECANISME D'ACTIVATION SE FAIT PAR COUPURE. LA THROMBINE MODULE AU MOINS DEUX VOIES DE SIGNALISATION INTRACELLULAIRE NECESSITANT DES PROTEINES G, GI INHIBITRICE DE L'ADENYLATE CYCLASE ET GQ ACTIVATRICE D'UNE PHOSPHOLIPASE C. L'ACTIVATION DE CES SYSTEMES GENERE DES SECONDS MESSAGERS, L'INOSITOL-1,4,5 TRISPHOSPHATE (IP3) ET LE DIACYLGLYCEROL (DAG), IMPLIQUES RESPECTIVEMENT DANS LA MOBILISATION INTRACELLULAIRE DE CALCIUM ET L'ACTIVATION DE LA PROTEINE KINASE C. NOUS AVONS RECEMMENT MONTRE L'EXISTENCE DE RECEPTEUR DE LA THROMBINE ET DE LA TRYPSINE A LA SURFACE DE LA LIGNEE LEUCEMIQUE T HUMAINE JURKAT ET DES LYMPHOCYTES T DU SANG PERIPHERIQUE. NOUS AVONS DISSEQUE LES EVENEMENTS MOLECULAIRES INDUIT PAR LA THROMBINE ET SON AGONSITE PEPTIDIQUE DANS LES LYMPHOCYTES T. TOUS DEUX, INDUISENT UNE AUGMENTATION DE L'ACTIVITE DES TROIS VOIES MAPK : ERK, P38 MAPK ET JNK. L'ACTIVATION DES P38 MAPK EST DEPENDANTE DES SRC KINASES ALORS QUE L'ACTIVATION DES ERKS EST NON SEULEMENT DEPENDANTE DES SRC KINASES MAIS EGALEMENT DES PKCS. NOUS AVONS IDENTIFIE UNE ISOFORME PARTICULIERE, PKC, NECESSAIRE A LA STIMULATION DES ERKS INDUITE PAR LA THROMBINE. NOUS AVONS MONTRE PAR AILLEURS QUE LA PROTEINE CSK ETAIT IMPLIQUEE POSITIVEMENT DANS L'ACTIVATION DES ERKS. NOTRE TRAVAIL A EGALEMENT MIS EN EVIDENCE UNE INTERDEPENDANCE ENTRE LE RECEPTEUR T ET LE RECEPTEUR DE LA THROMBINE. EN EFFET, LA PROTEINE P56LCK, ELEMENT NECESSAIRE A LA SIGNALISATION VIA LE RECEPTEUR, EXERCE UN CONTROLE NEGATIF SUR LA LIBERATION DE CALCIUM ET L'ACTIVATION DE P38 MAPK INDUITE PAR LA THROMBINE DANS LES CELLULES JURKAT. EN CONCLUSION, NOUS AVONS CARACTERISE CERTAINS DES ELEMENTS IMPLIQUES POSITIVEMENT OU NEGATIVEMENT DANS LA SIGNALISATION INDUITE PAR LE RECEPTEUR DE LA THROMBINE DANS LES CELLULES JURKAT. CETTE ETUDE DEVRAIT CONTRIBUER A UNE MEILLEURE COMPREHENSION DES MECANISMES DE TRANSDUCTION DU SIGNAL PAR CETTE FAMILLE ORIGINALE DE RECEPTEURS ET PERMETTRA D'APPREHENDER SON ROLE PHYSIOLOGIQUE ET PATHOLOGIQUE
IL-34 and CSF-1 display an equivalent macrophage differentiation ability but a different polarization potential by Sonia Boulakirba( )

1 edition published in 2018 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

LAMP2 expression dictates azacytidine response and prognosis in MDS/AML by Alix Dubois( )

1 edition published in 2019 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Caractérisation des mécanismes de résistances aux inhibiteurs de tyrosines kinases et nouvelles approches pharmacologiques, dans la Leucémie Myéloïde Chronique by Maeva Dufies( Book )

2 editions published in 2012 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

La Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) est un syndrome myéloprolifératif lié à une anomalie des cellules souches hématopoïétiques. Les patients atteints de LMC sont porteurs de la translocation t(9;22)(q34-q11). Cette translocation code pour une protéine chimérique, BCR-ABL, dotée d'une activité tyrosine kinase constitutive responsable de cette pathologie. L'Imatinib, traitement de référence, induit la mort des cellules de LMC. Malgré l'efficacité de ce traitement, environ 20% des patients développe des résistances à l'Imatinib. Les mécanismes moléculaires à l'origine de cette résistance ne sont que partiellement identifiés. Le premier axe de mon projet de thèse a été de mettre en évidence de nouveaux mécanismes de résistance à l'Imatinib. AXL est un récepteur à activité tyrosine kinase qui est dérégulé dans de nombreux cancer. Nous avons pu montrer que la surexpression d'AXL dans des cellules de LMC est, en partie, responsable de la résistance à l'Imatinib de ces cellules. Le second axe de mon projet a consisté à identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques pour lutter contre ces résistances. Nos expériences montrent que le Foretinib, un inhibiteur de nombreuses kinases, est aussi efficace sur les cellules sensibles que résistantes à l'Imatinib, alors qu'il n'a pas d'effet sur des cellules saines. Cette molécule induit la catastrophe mitotique et l'apoptose des cellules de LMC. En conclusion, nos résultats ont permis une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires permettant la résistance aux inhibiteurs de BCR-ABL. En parallèle, nous avons développé une approche visant à induire la mort des cellules résistantes par un inducteur de la catastrophe mitotique
Exploration des mécanismes de résistance aux inhibiteurs de BCR-ABL dans la leucémie myéloïde chronique : cibler l'autophagie pour ouvrir la voie à de nouvelles stratégies anti-leucémiques by Alexandre Puissant( Book )

1 edition published in 2010 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est un syndrome myéloprolifératif malin lié à l'acquisition d'une anomalie génétique au sein d'une cellule souche myléoïde. Cette anomalie nommé chromosome Philadelphie résulte d'une translocation t(9 ;22) codant pour la protéine de fusion p210BCR-ABL à activité tyrosine kinase constitutive nécessaire et suffisante pour engendrer la pathologie. Le traitement de référence de la LMC repose sur l'utilisation du Glivec, un inhibiteur de BCR-ABL qui constitue un parfait exemple de thérapie ciblée. Bien que ce traitement soit très efficace, encore 20 % des patients développent des résistances à cette thérapie dont les mécanismes moléculaires ne sont que partiellement connus. Ces mécanismes de résistance peuvent être dépendants ou indépendant de BCR-ABL. Alors que les résistances dépendantes de BCR-ABL ont été très largement décrites, celles indépendantes de BCR-ABL, qui touchent 40% environ des patients résistants ne sont pas encore totalement élucidées. Il est donc important de mieux comprendre ces processus, afin d'établir de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les contrecarrer. Un premier axe de mon projet de thèse a consisté à déterminer de nouveaux mécanismes de résistance à l'imatinib et, de manière plus générale, aux inhibiteurs de BCR-ABL. A partir d'une lignée K562 de LMC( IM-S), nous avons dérivé des clones résistants à l'imatinib (IM-R). Grâce à une analyse par biopuces à ADN, nous avons identifié 30 gènes significativement surexprimés dans les cellules IM-R par rapport à la lignée K562 parentale. Nous avons établi, par une approche fonctionnelle, que l'activation exacerbée de la Scr kinase Fyn conduit, via la voie ERK1/2, à la surexpression de la protéine matricellulaire SPARC impliquée dans la résistance des cellules IM-R De manière intéressante, une très faible proportion de ces cellules résistantes présente un phénotype d'adhérence accrue dépendant de l'Imatinib (environ 3%). Suite à l'enrichissement de cette population cellulaire (IM-R Adh), nous avons identifié le récepteur [alpha]V[beta]3 comme le seul médiateur de cette adhérence. L'acquisition de ces nouvelles propriétés d'adhérence confère aux cellules IM-R Adh, la capacité de résister à une thérapie ciblant BCR-ABL par un mécanisme appelé CAM-DR (cell adhesion mediated-drug resistance). D'autre part, ce phénotype nouvellement acquis concourt à augmenter, in vitre et in vivo, le potentiel invasif des cellules IM-R Adh. Dans un second temps, nous avons cherché à identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques pour circonvenir les résistances à l'Imatinib. Dans le contexte, nous avons été amenés à explorer les mécanismes fondamentaux impliquant l'autophagie dans la différenciation et la mort cellulaire. Ainsi, nous avons évalué l'effet anti-leucémique du Resveratrol. Ce composé polyphénolique est en effet capable d'induire la mort autophagique (ou mort cellulaire de type II) des cellules K562 IM-S et IM-R, suite à l'activation concomitante de l'AMPK et de la voie JNK / c-Jun / SQSTM1. Contrairement au Resveratrol, l'Imatinib n'induit pas de mort de type autophagique mais entraîne une perméabilisation de la membrane des lysosomes qui s'accompagne d'un relargage massif des cathepsines dans le cytoplasme. La cathepsine Bn relocalisée dans le cytoplasme, peut alors cliver BCR-ABL, dans la partie ABL, et contribue ainsi à amplifier l'apoptose induite par l'Imatinib. En accord avec ces données, l'utilisation de Leu-Leu-OMe comme agent déstabilisant la membrane des lysosomes, conduit au clivage de BCR-ABL et à la mort par apoptose des cellules K562 sensibles et résistantes à l'Imatinib. Enfin, nous avons également identifié le PMA comme autre inducteur d'autophagie dans les cellules K562. Cet esther de phorbol, qui a précédemment été décrit au laboratoire pour stimuler la différenciation mégacaryocytaire des cellules K562, nous a permis d'étudier le rôle potentiel de l'autophagie au cours de ce processus de différenciation. Dans ce modèle, nous avons montré que l'inhibition de l'autophagie dépendante de la voie Beclin 1 bloque la différenciation mégacaryocytaire induite par le PMA. L'ensemble de ces résultats souligne donc l'importance de l'autophagie dans les processus physiologiques fondamentaux, notamment la différenciation, ou encore comme cible thérapeutique potentielle dans le traitement de certaines hémopathies malignes
L'ENDOPEPTIDASE 24.11 (CD10, NEPRILYSINE) : SON EXPRESSION DANS LE THYMUS ET SON ROLE LORS DU DEVELOPPEMENT ET DE L'ACTIVATION LYMPHOCYTAIRE T by Sandrine Guérin( Book )

2 editions published in 1998 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

AU COURS DE CES ANNEES DE RECHERCHE, NOUS NOUS SOMMES INTERESSES A L'EXPRESSION ET A LA FONCTION D'UNE ECTOPEPTIDASE : L'ENDOPEPTIDASE 24.11 (CD10) DANS LE THYMUS HUMAIN ET DE SOURIS, LIEU DU DEVELOPPEMENT T. LA FONCTION PRINCIPALE DE CD10 EST D'INACTIVER DES FACTEURS PEPTIDIQUES OU HORMONAUX. EN REGULANT LEUR CONCENTRATION LOCALE, ELLE EXERCE UN ROLE DANS LA REGULATION DE LA FONCTION DE CES PEPTIDES. NOUS AVONS CARACTERISE L'EXPRESSION DE CD10, A LA SURFACE DES THYMOCYTES HUMAINS LES PLUS IMMATURES TN : TCR-CD4-CD8-. L'ACTIVITE ENDOPEPTIDASE 24.11 PRESENTE A LA SURFACE DE CES THYMOCYTES EST RESPONSABLE DU CLIVAGE DE LA THYMOPENTINE (TP5), UN PENTAPEPTIDE DERIVE D'UNE HORMONE THYMIQUE : LA THYMOPOIETINE. L'INHIBITION DE CD10 INDUIT L'AUGMENTATION DE L'EXPRESSION DES MARQUEURS DE SURFACE CD4 ET CD8. L'ENSEMBLE DE CES RESULTATS SUGGERAIT UN ROLE DE CD10 DANS LA REGULATION DE LA DIFFERENCIATION THYMIQUE. NOUS AVONS TESTE CETTE HYPOTHESE, DANS UN MODELE DE CULTURE D'EXPLANTS THYMIQUES FOETAUX DE SOURIS. LES THYMI FOETAUX SONT PRELEVES AU 15#E#M#E JOUR DE GESTATION PUIS MIS EN CULTURE EN PRESENCE D'INHIBITEURS DE CD10 OU D'UN EXCES DE TP5. L'INHIBITION DE CD10 INDUIT UN BLOCAGE PRECOCE DE LA DIFFERENCIATION THYMIQUE IN VITRO ET IN VIVO APRES INJECTION INTRAPERITONEALE DES FEMELLES GESTANTES. CES RESULTATS DEMONTRENT QUE CD10 REGULE UNE ETAPE PRECOCE DU DEVELOPPEMENT THYMIQUE, PROBABLEMENT EN MODULANT LA CONCENTRATION LOCALE D'UN PEPTIDE IMMUNOMODULATEUR. UNE TRES FORTE EXPRESSION DE CD10 A, EGALEMENT, ETE RETROUVEE A LA SURFACE DE 2 LIGNEES DE CET HUMAINES. CD10 EST IMPLIQUEE DANS LA REGULATION DE LA PROLIFERATION DE CES CELLULES, PROBABLEMENT EN MODULANT LA CONCENTRATION DE TP5. EN CONCLUSION, CES TRAVAUX ONT MIS EN EVIDENCE LE ROLE IMPORTANT JOUE PAR L'ENDOPEPTIDASE 24.11 DANS LA REGULATION DE LA DIFFERENCIATION, DE L'ACTIVATION ET DE LA PROLIFERATION DES LYMPHOCYTES T ET DES CELLULES EPITHELIALES
Rôles du stress du réticulum endoplasmique et de Bax Inhibitor-1 dans les complications hépatiques liées à l'obésité by Cynthia Lebeaupin( )

1 edition published in 2018 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

Mécanismes de résistance aux thérapies ciblées dans le mélanome cutané métastatique et les syndromes myélodysplasiques : Caractérisation et validation préclinique de composés innovants by Marwa Zerhouni( )

1 edition published in 2020 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Le mélanome cutané métastatique et les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont deux cancers incurables développant des résistances à leurs traitements antitumoraux de référence. Les cellules résistantes à ces thérapies sont caractérisées par une reprogrammation métabolique qui influence et facilite la progression tumorale. Par conséquent, l'inhibition des voies métaboliques semble être une stratégie thérapeutique prometteuse dans ces deux pathologies.Les deux équipes impliquées dans ce projet de thèse collaborent de longue date dans le domaine du cancer. Dans ce contexte et en partenariat avec l'Institut de Chimie de Nice, nos deux équipes ont mis au point des composés innovants ciblant les balances énergétiques intra cellulaires et la voie de l'AMPK. Parmi ces composés nous nous sommes intéressés plus précisément à l'AICAR (Acadésine). Un criblage d'efficacité et des études de structure-activité, nous ont permis d'optimiser la structure de nos composés. Sur la base de leur solubilité, de leur stabilité et sur leur capacité à induire la mort cellulaire de cellules tumorales, nous avons identifié le HA 344 comme composé « lead ». Cette étude propose de caractériser et de valider un nouvel inhibiteur covalent, le HA 344, dérivé de l'Acadésine, efficace sur des lignées de mélanomes et SMD sensibles et résistants à leur traitement de référence mais également sur cellules de patients. En combinant des techniques de click chimie, protéomique et métabolomique, nous avons identifié cette molécule comme un inhibiteur covalent de deux hubs métaboliques différents au sein des cellules tumorales. HA 344 inhibe l'étape finale et limitante de la glycolyse par sa liaison covalente à l'enzyme pyruvate kinase M2 (PKM2), et bloque simultanément l'activité de l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH), l'enzyme limitante de la synthèse de novo de guanylate. HA 344 bloque la croissance tumorale in vitro et in vivo de cellules de mélanome sensibles et résistantes aux inhibiteurs de BRAF. Ainsi, ce mécanisme d'action spécifique du HA 344 offre une nouvelle voie thérapeutique potentielle pour les patients atteints de mélanome cutané métastatique et d'autres cancers
Détection de la virulence bactérienne : caractérisation de la réponse immunitaire anti-virulence déclenchée par la toxine CNF1 d'Escherichia coli by Elsa Garcia( )

1 edition published in 2017 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Rôle de EFA6B, facteur d'échange d'Arf6, dans la morphogenèse épithéliale et l'invasion collective de cellules mammaires humaines by Racha Fayad( )

1 edition published in 2019 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

Epithelial tissue homeostasis is fundamental for the survival and maintenance of a healthy organism. During mammary gland morphogenesis, epithelial cells communicate with their surrounding stroma in order to orchestrate the formation of a functional organ by undergoing multiple cycles of controlled proliferation, epithelial-mesenchymal transition (EMT) and mesenchymal-epithelial transition, migration and invasion. In cancer cells, these processes are dysregulated. Thus, understanding how normal mammary cells preserve their homeostasis during development is crucial to identify the molecular events inducing breast cancer. Homeostasis of epithelia relies on key specific features: apico-basal polarity, cell cohesion and lumen formation. Here stands our protein of interest, EFA6B, exchange factor for Arf6, hence my interest in studying its role in mammary epithelial cells. During my PhD work, I investigated the role of EFA6B on epithelial integrity.Using CRISPR/Cas9 EFA6B knock-out cells, I showed that the loss of EFA6B deregulates the homeostasis of normal mammary epithelial cells at different levels. First, deleting EFA6B allows the formation of invadopodia rich in integrin ITGBI and metalloprotease MMPI 4. My results indicate that EFA6B KO cells invasion is Cdc42-dependent, supported by increased cell contractility and the formation of protrusive branched structures through the Cdc42/MRCK/pMLC and Cdc42/N-WASP/Arp2/3 signaling pathways. Second, we showed that the loss of EFA6B is associated with the engagement of cells into EMT, revealed by a cadherin switch and an upregulation of EMT transcription factors. Third, coherently with EFA6B roles on junction assembly, its depletion prevented cells from polarizing and forming normal acini with central lumens. Collectively, our data are in agreement with previous results showing a correlation between the loss of EFA6B and the breast cancer claudin-low subtype defined by EMT properties, invasion capacities and a decrease in TJ proteins expression. I also contributed to the characterization of the role of a-actininl as an effector of EFA6A in normal epithelial cells (MDCK), and of EFA6B in a tumorigenic mammary cell line (MCF7). I show that EFA6B and a-actininl by regulating together the apical cellular contractility coordinate the establishment of apico-basal polarity and luminogenesis, two essential processes for functional epithelia. Altogether, these results demonstrate that the loss of EFA6B triggers invasive potentials in normal epithelial cells, and modifies their microenvironment (contractility, degradative invadopodia, alteration of the matrisome). We propose the gene PSD4 encoding for EFA6B as an invasion-suppressor gene that will preserve cells from losing their epithelial features in order to maintain tissue integrity
Implication du facteur de transcription E2F1 dans le mélanome by Florian Rouaud( )

1 edition published in 2015 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Melanoma is the most deadly form of skin cancer. It originates from malignant transformation of melanocytes and quickly disseminates as metastasis through the body. At this stage, this cancer is refractory to almost all therapies. Thus, new therapeutic target identification is needed for setting up specific biotherapies against melanoma. In this context, we focused on E2F1 transcription factor which plays a critical role in cell cycle. Recently, it was also implicated in several cell functions. So we aimed at characterizing its implication in melanoma. We observed that E2F1 is weakly expressed in normal skin cells. On the contrary, it is strongly expressed in melanoma and its expression correlates with a bad clinical prognosis. We also showed that E2F1 inhibition decreased melanoma cell viability in vitro and in vivo, as a result of cell cycle arrest, senescence and apoptosis. These processes seem to depend on p53 pathway. With this work we characterized E2F1 as a potential therapeutic target in non-mutated p53 melanoma. In parallel, we initiated a collaboration with Dr Slama-Schwok for studying NS1 compound, a NO-synthase inhibitor. This compound presents an in vitro anti-melanoma activity. Indeed, it induces endoplasmic reticulum stress, which leads to partial autophagy and cell death by apoptosis. This work opens new perspectives for metastatic melanoma treatment
Ciblage thérapeutique d'AMPK dans les leucémies aiguës myéloïdes by Pierre Sujobert( )

1 edition published in 2014 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Acute myeloid leukemia (AML) is a heterogeneous disease with poor prognosis despite intensive treatments. Virtually all recurrent molecular alterations in AML functionally converge to cause signal transduction pathway dysregulation that drives cellular proliferation and survival. The mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) is a rapamycin-sensitive signaling node defined by the interaction between mTOR and raptor. Constitutive mTORC1 activity is nearly universal in AML. However, pharmacologic inhibition with rapamycin or second-generation mTOR kinase inhibitors has shown limited anti-leukemic activity in both preclinical models as well as in clinical trials, suggesting that addiction to this oncogene is not a recurrent event in AML. Here we report that sustained mTORC1 activity is nonetheless essential for the cytotoxicity induced by pharmacologic activation of AMP-activated protein kinase (AMPK) in AML. Our studies employed a novel AMPK activator called GSK621. Using CRISPR/Cas9 and shRNA-mediated silencing of the AMPKa1 catalytic subunit, we showed that AMPK activity was necessary for the anti-leukemic response induced by this agent. GSK621-induced AMPK activation precipitated autophagy, and blocking autophagy via shRNA-mediated knockdown of ATG5 or ATG7 protected AML cells from cytotoxicity resulting from treatment with GSK621, suggesting that autophagy promotes cell death in the context of active AMPK. GSK621 cytotoxicity was consistently observed across twenty different AML cell lines, primary AML patient samples and AML xenografts in vivo. GSK621-induced AMPK activation also impaired the self-renewal capacity of MLL-ENL- and FLT3-ITD-induced murine leukemias as measured by serial methylcellulose replating assays. Strikingly, GSK621 did not induce cytotoxicity in normal CD34+ hematopoietic progenitor cells. We hypothesized that the differential sensitivity to GSK621 could be due to the difference in amplitude of mTORC1 activation between AML and normal CD34+ cells. In contrast to most reported cellular models in which AMPK inhibits mTORC1, sustained mTORC1 activity was seen following GSK621-induced AMPK activation in AML. Inhibition of mTORC1 either pharmacologically (using rapamycin) or genetically (using shRNAs targeting raptor and mTOR) abrogated AMPK-induced cytotoxicity in AML cells, including primary AML patient samples. The same synthetic lethality could be recapitulated in normal CD34+ progenitors by constitutive activation of mTORC1 using a lentivirally-transduced myrAKT construct. We further observed that the level of ATF4 protein is under a transcriptionnal control by mTORC1 and a translational control by AMPK (through eIF2A), and explains the synthetic lethal relationship between AMPK and mTORC1. Taken together, these data show that the magnitude of mTORC1 activity determines the degree of cytotoxicity triggered by AMPK activation. Our results therefore support AMPK activation as a promising therapeutic strategy in AML and other mTORC1-active malignancies which warrants further investigations in clinical trials
Synthèse et étude de nouveaux analogues de l'acadésine pour circonvenir les résistances dans les hémopathies malignes by Hela Amdouni( )

1 edition published in 2016 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

La lutte contre le cancer est certainement l'un des défis majeurs de ce 21ème siècle. Les résistances qui émergent contre les agents de thérapie ciblée présentent un aspect particulièrement épineux de cette problématique. La thèse présentée ici s'inscrit dans ce cadre. Elle vise à développer des molécules bioactives pouvant circonvenir les résistances apparues contre les traitements de certaines hémopathies malignes : la leucémie myéloïde chronique (LMC) et le syndrome myélodysplasique (SMD). Après avoir mis au point une méthodologie de synthèse monotope permettant de transformer un azoture en un 5-alcynyl-1,2,3-triazole, nous avons synthétisé deux séries de produits : nucléosidique et non nucléosidique. Pour chacune de ces séries, des relations structure-activité ont été établies. Après plusieurs cycles d'optimisation, trois composés lead très efficaces contre des lignées cellulaires résistantes de LMC et SMD, ont été sélectionnés. De surcroît, leur mode d'action s'est révélé très intéressant : il repose (partiellement ou entièrement, suivant le composé) sur un processus cellulaire qui connaît un véritable regain d'intérêt, à savoir l'autophagie. Une évaluation in vivo a été réalisée et a permis de valider l'activité prometteuse de notre composé lead nucléosidique. Par ailleurs, des études visant à déterminer la localisation intracellulaire et les cibles moléculaires de nos produits sont actuellement en cours
Fonctions nucléaires du récepteur de CSF-1 dans les monocytes humains by Laura Bencheikh( )

1 edition published in 2017 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

CSF-1R (colony-stimulating factor 1 receptor) est un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase exprimé à la surface des monocytes, des macrophages et de leurs progéniteurs. Son ligand, CSF-1, oriente les cellules souches hématopoïétiques vers le lignage myéloïde et permet la différenciation des monocytes en macrophages. Une localisation nucléaire de CSF-1R a été décrite dans certaines lignées tumorales, dans des tumeurs mammaires primitives et dans les macrophages murins. Dans le noyau de ces cellules, CSF-1R régulerait la phosphorylation de protéines nucléaires et l'expression de gènes de la prolifération. Nous avons identifié une localisation nucléaire de CSF-1R dans les monocytes primaires humains par différentes approches et différents anticorps. La forme nucléaire de CSF-1R correspond à la protéine entière monomérique qui est transportée depuis la membrane plasmique vers le noyau, de manière rétrograde, après activation par son ligand et avec celui-ci. L'utilisation d'inhibiteurs de l'activité kinase de CSF-1R diminue la quantité de récepteur dans le noyau. En revanche le blocage des mécanismes d'export nucléaire dépendant de CRM1 par la leptomycine B conduit à l'accumulation de la protéine dans ce compartiment. Dans les monocytes, CSF-1R est localisé sur la chromatine, dans les régions intergéniques et introniques et colocalise avec la marque H3K4me1 présente au niveau des enhancers activés. CSF-1R est situé à proximité de gènes régulant la morphogénèse, le développement du système nerveux, l'ossification et la différenciation cellulaire. Le récepteur est présent sur le promoteur du gène PU.1, facteur de transcription clé dans la différenciation myéloïde et la génération des monocytes, ainsi que sur des gènes impliqués dans la différenciation, la polarisation, la survie et les fonctions des macrophages. Au niveau de la chromatine, CSF-1R interagit avec des facteurs de transcription comme EGR1 sur lequel il exerce un effet co-répresseur. Cette localisation nucléaire de CSF-1R est conservée lorsque les monocytes se différencient en macrophages en réponse à CSF-1. CSF-1R nucléaire est alors relocalisé vers les régions promotrices et exoniques où il colocalise avec la marque H3K4me3. Il est présent à proximité de gènes régulant la vascularisation, la phagocytose, le métabolisme, la réponse au stress et à l'hypoxie. Il interagit avec les facteurs de transcription ELK1 et YY1, et joue un rôle de co-activateur. Lorsque les monocytes sont différenciés en macrophages par une autre cytokine, le GM-CSF, CSF-1R reste dans le noyau des cellules mais sa localisation sur la chromatine et ses interacteurs diffèrent de ceux des monocytes et des macrophages générés par CSF-1, démontrant un régulation différentielle de CSF-1R nucléaire selon le stade de différenciation et les signaux environnementaux. Dans des monocytes de patients atteints de leucémie myélomonocytaire chronique, l'expression, la localisation sur l'ADN et les interacteurs de CSF-1R sont modifiés, indiquant une dérégulation des fonctions nucléaires du récepteur en condition pathologique. CSF-1R est donc localisé dans le noyau des monocytes et des macrophages où il exerce un rôle de régulation de l'expression des gènes dont PU.1. Des résultats préliminaires suggèrent une localisation nucléaire du récepteur dans certaines populations de progéniteurs myéloïdes où il pourrait participer à la regulation de la différenciation. De nombreux inhibiteurs de CSF-1R sont en développement afin de cibler les macrophages infiltrant les tumeurs. Nos résultats démontrent que certains inhibiteurs ont la capacité de cibler la forme membranaire et la forme nucléaire du récepteur et donc d'inhiber l'ensemble des activités de CSF-1R dans les cellules, renforçant l'activité potentielle de ces traitements
 
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Alternative Names
Patrick Auberger wetenschapper

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