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École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)

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Works: 569 works in 803 publications in 2 languages and 833 library holdings
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Most widely held works by Alpes-Maritimes) École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis
Régulations et recherche de nouveaux partenaires des protéines SOCS by Pierre Gontard( Book )

2 editions published in 2010 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

SOCS (Suppressor Of Cytokine Signaling) proteins are expressed in response to cytokines and hormones. Generally speaking SOCS exert a negative feedback on signaling pathways, which induce their expression. Thus, SOCS proteins are potent inhibitors of insulin signal and dysregulation of their expression and/or action could play a key role in insulin resistance and diabetes. During my PhD, I first identified microRNAs targeting SOCS-1, -2 and -3 mRNAs and potentially implicated in the regulation of SOCS expression. In addition, to specify the molecular mechanisms driven by SOCS proteins, I planed to define new partners of SOCS-3. Thus, I demonstrated that the phosphatase calcineurin interacts with SOCS-3 in vitro and in vivo. In transgenic mice expressing constitutively SOCS-3 in skeletal muscle, this association is illustrated by a colocalization of calcineurin and SOCS-3 leading to the delocalization and sequestration of calcineurin at the periphery of muscle fibers. In correlation with altered calcineurin function, a decreased locomotor activity is observed in transgenic animals. Since it was known that skeletal muscle is able to synthesize and secrete molecules, I wanted to determine whether constitutive expression of SOCS-3 in muscle could alter its secretive function. My analysis showed that whereas increased circulating levels of Interleukin-6 (partially produced by skeletal muscle) are detected in control animals under a high fat diet, no variation is observed in transgenic mice. My investigations brought new insights into the molecular mechanisms driven by SOCS and suggested a new role for SOCS proteins, beside their repressive function, as signaling molecule
Étude des mécanismes de régulation des canaux potassiques à deux domaines P by Magalie Tardy( Book )

2 editions published in 2010 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Potassium channels form the most diverse class of ion channel family. Three families of potassium channels have been identified, including the two P domain potassium channel family. This family is the last one identified and counts 15 members. These channels produce leak currents that play a key role in cellular excitability, and more particularly in seizures, anesthesia, neuroprotection or depression. A detailed study of the mechanisms regulating the channel activity is necessary for a better comprehension of their roles. We studied the protein environment of the TREK1 channel and we showed that a cytosolic protein associated to microtubules, Mtap2, is able to bind TREK1.This association leads to an increase of TREK1 expression at the plasma membrane. This protein is the second identified. Both of them can bind TREK1 simultaneously and have additive effects, placing TREK1 at the center of a protein network. These results show how much the protein environment of channels is important for their activity. We also showed that TWIK1 is localized in a subapical compartment near the plasma membrane. TWIK1 is actually inserted in the membrane then quickly internalized and addressed to the recycling endosomes. The export from this compartment is drived by activation of a Gi coupled receptor. This activation could be the physiological signal leading to an increase of TWIK1 currents at the plasma membrane
Développement et homéostasie adrenogonadique : rôle des gènes WT1 et RSPO1 by Roberto Bandiera( Book )

2 editions published in 2010 in English and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Glandes surrénales et gonades partagent une ébauche commune : le primordium adrénogonadique (PAG). Le gène suppresseur de la tumeur de Wilms 1 (WT1) code pour un régulateur transcriptionnel qui est essentiel pour le développement adrénogonadique. Deux isoformes d'épissage appelées + et - KTS produites par le locus WT1 montrent des propriétés et remplissent des fonctions différentes. Le syndrome de Frasier, une pathologie dominante caractérisée par une maladie rénale et une inversion du sexe XY, est causé par des mutations dans WT1 qui interfèrent avec la production des protéines + KTS. Dans une première partie de cette thèse, nous avons étudié les causes moléculaires de l'inversion sexuelle chez les patients Frasier XY en utilisant un modèle de souris préalablement établi et en générant des souris qui expriment ectopiquement WT1 + ou - KTS de façon tissu-spécifique (souris Rosa26: Wt1 +/- KTS). Dans une deuxième partie, nous avons induit l'expression ectopique de Rspo1 dans la gonade en cours de développement en utilisant des souris Rosa26:Rspo1 et la lignée Sf1:Cre. Les souris XY Rosa26:Rspo1; Sf1:Cre présentent un développement sexuel normal et sont fertiles. Les femelles sont stériles et possèdent des défauts corticosurrénaux. Bien qu'exprimé dans le PAG, après la séparation de l'ébauche des surrénales et des gonades, l'expression de Wt1 est limitée à ces dernières. Dans la dernière partie de cette thèse, nous avons découvert l'existence d'une population de cellules positives pour WT1 dans la capsule des surrénales chez la souris et l'homme capables de générer des cellules du cortex surrénalien au cours du développement et de la vie adulte
Mise en évidence des propriétés immuno-régulatrices des complexes immuns du lait maternel : implications dans la prévention des maladies allergiques by Éric Mosconi( Book )

2 editions published in 2010 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

During my PhD, I studied oral tolerance induced, in a murine model, after breastfeeding by mothers sensitized and exposed to an antigen. We showed that these allergic mothers induce a total and long lasting prevention of asthma to their breastfed newborns. Our results also demonstrated that this prevention is a due to a mechanism of tolerance induction mediated by FoxP3+ regulatory T cells generation in the neonate. Tolerance induction was caused by immunoglobulins G-antigen immune complexes transfer from the mother to the child through the intestinal mucosa and was dependent on the presence of the neonatal Fc receptor (FcRn) expression in the newborn. Moreover, conferred protection did not require the presence of TGF-beta and IgA in mother's milk. Immune complexes present in breast milk of allergic mothers exhibit tolerogenic properties and an intrinsic ability to generate regulatory T cells after interaction with antigen presenting cells (APC). This tolerogenic role of immune complexes was unexpected since they have been described in the literature as immune system activators. Thus, we demonstrated that milk borne immune complexes are composed by immunoglobulins expressing sialic acid residues on their heavy chain which is at the origin of their immunosuppressive properties. Moreover, tolerogenic immune complexes interact with APC and confer them a tolerogenic phenotype characterized by a secretion of TGF-beta. Our study therefore highlights a tolerogenic role of immune complexes. The identification of these immunosuppressive effects could have an impact in medical fields
Étude des relations fonctionnelles entre les toxines CNF1 et alpha-hémolysine (HlyA) des Escherichia coli uropathogènes by Mamady Diabaté( Book )

2 editions published in 2011 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Le facteur cytotoxique nécrosant-1 (CNF1) et l'hémolysine-alpha (HlyA) sont les deux toxines majeures des Escherichia coli uropathogènes (UPEC), premier agent étiologique des infections du tractus urinaire (ITU) et principale cause de bactériémie à E. coli. Comme plusieurs autres facteurs de virulence, ces toxines ont été associées à l'ITU en raison de leur grande prévalence dans les UPEC par rapport aux E. coli fécaux, respectivement 30 % et 0.9 % pour CNF1. Cependant, leurs rôles dans la physiopathologie de l'infection urinaire reste imprécis. Dans un modèle murin de bactériémie, nous avons pu montrer pour la première fois que CNF1 favorisait la réponse immunitaire innée de l'hôte entraînant l'élimination rapide des bactéries. Nous avons aussi montré que CNF1 présente un effet pro-inflammatoire aussi bien in vitro sur les monocytes qu'in vivo chez la souris. Un effet qui est au détriment de la survie des bactéries dans le sang. Nous montrons que HlyA présente un effet cytotoxique sur les monocytes. La mort des monocytes, induite par HlyA, empêche la production des cytokines pro-inflammatoires induites par CNF1. Nous avons relié cet effet au maintien des UPEC dans le sang. Dans le contexte de la bactériémie, ces deux toxines ont donc des effets opposés sur la survie des bactéries dans le sang. CNF1 apparaît donc comme un facteur d'avirulence dont l'effet est antagonisé par celui de HlyA. La sécrétion de CNF1 n'est pas connue, et on observe une grande divergence dans les résultats des quelques études faites sur ce sujet. Partant de l'observation du lien permanent du gène cnf1 au sein de l'opéron hly dans les souches CNF1 (+), nous avons émis l'hypothèse que leur système de sécrétion pouvait être commun. Nos résultats montrant l'absence de CNF1 dans le périplasme nous a confortés dans l'idée que CNF1 pourrait être directement secrété dans le milieu extérieur par le système de sécrétion de type-1 décrit pour HlyA. Nous démontrons que l'absence d'HlyB (l'ATPase du système du système de sécrétion de HlyA) a un effet de blocage sur l'induction de mortalité des cellules THP-1 qu'induit CNF1 et inhibe la translocation d'une protéine de fusion CNF1-beta-lactamase dans le cytosol des THP-1. Sachant que la délétion d'HlyB n'affecte pas la production de CNF1, HlyB pourrait intervenir dans la sécrétion de CNF1. Ce travail a permis de mettre en évidence des interactions fonctionnelles entre deux facteurs de virulence toxiques des UPEC (CNF1 et HylA), et aussi le rôle de HlyB dans la translocation de CNF1 dans les THP-1
Déficits de la chaîne respiratoire mitochondriale avec instabilité de l'ADN mitochondrial : identification de nouveaux gènes et mécanismes by Cécile Rouzier( Book )

2 editions published in 2012 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Les mitochondriopathies liées à un défaut de stabilité de l'ADN mitochondrial (ADNmt) représentent un nouveau volet dans les affections liées à un déficit de la chaîne respiratoire. Cette instabilité se traduit par des délétions multiples et/ou une déplétion (diminution du nombre de copies) de l'ADNmt. Ces pathologies sont caractérisées par une importante hétérogénéité clinique et génétique et sont secondaires à des mutations dans des gènes nucléaires codant pour des protéines impliquées dans le maintien du génome mitochondrial. Le gène POLG1, qui code pour la sous-unité catalytique de la polymérase gamma, est le gène le plus fréquemment impliqué. A ce jour, la recherche de mutations dans ce gène ou d'autres gènes connus, responsables de délétions multiples et/ou déplétion de l'ADNmt, s'avère négative dans plus de 70% des cas, d'où un grand intérêt pour améliorer les techniques d'identification des mutations et la recherche de nouveaux gènes impliqués dans ces pathologies. Mon travail de thèse a consisté d'une part, à identifier de nouveaux gènes responsables d'une instabilité de l'ADNmt et à caractériser certains mécanismes à l'origine de cette instabilité et d'autre part, à mettre en place une nouvelle technique d'analyse du gène POLG1 afin d'identifier des mutations à type de grands réarrangements, délétion et/ou duplication. Dans une première partie, nous avons analysé deux patients non apparentés porteurs de déplétion de l'ANmt associée à un déficit généralisé de la chaîne respiratoire mitochondrial présentant un tableau clinique et biologique évocateur d'un déficit en succinate CoA ligase. Chez ces patients, nous avons pu identifier des mutations du gène SUCLG1 confirmant l'implication de ce gène dans les encéphalomyopathies avec déplétion de l'ADNmt. Nous avons également mis en évidence une corrélation entre la sévérité du phénotype et la quantité résiduelle de protéine SUCLG1. Nous avons également analysé une famille dont plusieurs membres étaient atteints d'atrophie optique associée à une myopathie mitochondriale, avec délétions multiples de l'ADNmt, dont la ségrégation était évocatrice d'une transmission autosomique dominante. Nous avons identifié une nouvelle mutation du gène MFN2, impliqué dans la fusion mitochondriale, et responsable de la majorité des maladies de Charcot-marie-Tooth de type 2A. Nous avons ainsi décrit MFN2 comme nouveau gène d'instabilité de l'ADNmt et confirmé l'implication de la fusion mitochondriale dans la stabilité de l'ADNmt. De plus, nous avons montré qu'un défaut de réparation de l'ADNmt participe aux instabilités de l'ADNmt par défaut de fusion mitochondriale. Enfin, nous avons mis au point une nouvelle technique d'analyse du gène POLG1 par QMPSF (Quantitative Multiplex PCR of Short fluorescent Fragments), permettant de mettre en évidence des anomalies quantitatives. Cette technique nous a permis d'identifier une délétion à l'état hétérozygote chez une enfant présentant une encéphalopathie épileptique chez qui nous avions identifié au préalable, par séquençage, une seule mutation pathogène à l'état hétérozygote du gène POLG1. Nous avons ainsi montré l'intérêt de compléter l'analyse du gène POLG1 par la recherche de grands remaniements chez les patients porteurs d'une seule mutation à l'état hétérozygote avec une clinique très évocatrice
Rôle des cellules immunitaires et effets des cannabinoïdes dans la physiopathologie des maladies à prions by Sevda Cordier-Dirikoc( Book )

2 editions published in 2008 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

The key event in prion diseases is the conversion of the cellular prion protein (PrPc) into a pathological and proteolysis-resistant isoform, named PrPres. PrPres is responsible for both neuropathogenesis and transmissibility of the disease. The search for molecules able to inhibit its formation in the brain is potentially a therapeutic strategy. Cannabidiol, a non psycho-active component of Cannabis Sativa, inhibits PrPres formation in vitro and in vivo and significantly prolongs the survival time of prion-infected mice. Numerous studies suggest the involvement of immune cells in the uptake and transport of PrPres. Using a transgenic mouse model of transient depletion of dendritic cells, we demonstrated the involvement of these cells in the lymphoinvasion process after intra-peritoneal but not oral infection. The physiological functions of the PrPc are poorly understood, particularly in the immune system. Finding its partners could shed light on the role of PrPc. Fluorescent probes made of recombinant PrP were produced and used to characterize the PrPc binding sites in murine splenoctytes. The binding of tracers onto B lymphocytes resulted in the activation of the MAP kinase pathway and the transient elevation of intracellular calcium concentration demonstrating the functionality of the binding. The physiological role of these interactions and the molecular nature of PrPc receptors remain to be determined
Caractérisation de la mort indépendante des caspases : mécanismes et importance physiologique dans le développement des lymphocytes T by Marie Jacquin( Book )

2 editions published in 2012 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Mon projet s'attache à caractériser l'importance d'un nouveau mécanisme de mort cellulaire qualifiée de « mort indépendante des caspases » (notée CICD) survenant en l'absence d'activation de caspases, en réponse à un stimulus induisant de l'apoptose. Notre équipe a montré que la GAPDH, une enzyme de la glycolyse, est capable d'inhiber ce type de mort. La première partie de mon travail de thèse a été d'analyser la signalisation induite par la GAPDH. Nous avons démontré que la protection induite par la GAPDH envers la CICD était dépendante de la capacité de cette enzyme à stabiliser la forme active d'Akt par une interaction limitant sa déphosphorylation. L'activation d'Akt entraîne une augmentation de la phosphorylation de FoxO ce qui diminue l'expression de Bcl-6 et conduit à la surexpression de Bcl-xL. Cette surexpression est capable de protéger une partie des mitochondries de la perméabilisation. La deuxième partie de mon travail a été de mettre en évidence l'importance de la CICD in vivo. Pour cela nous avons généré des souris transgéniques surexprimant la GAPDH dans le compartiment T. Ces souris présentent des défauts dans le développement du système immunitaire : une accumulation de lymphocytes T dans le thymus, une splénomégalie, une augmentation des lymphocytes circulants et à terme le développement de lymphomes B. Par la suite, nous avons analysé l'effet de l'inhibition concomitante de l'apoptose et de la CICD. Nous avons mis en évidence que l'inhibition de l'apoptose associée à l'inhibition de la CICD amplifiait le phénotype observé chez nos souris transgéniques. Ainsi notre étude indique que la CICD joue un rôle important au cours de la sélection thymique
Obésité, acides gras et cancer du foie : effets de l'oléate sur les cellules de cancer du foie by Caroline Arous( Book )

2 editions published in 2011 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Epidemiological and experimental evidence indicate that high-fat diet and obesity are associated with increased risk of liver cancer. As these tumor promoting actions may involve increased delivery of free fatty acids to the liver, we explored the effects of oleate treatment on signaling pathways and proliferation in HepG2 cells, which are human hepatoma cells prone to develop steatosis. We found that a low dose of oleate increased HepG2 cell proliferation, whereas a high dose inhibited it. In agreement with this, the low and high dose of oleate differentially affected major growth-promoting signaling pathways such as the MAPK or PKB pathways. However, the mTor pathway appeared to be the only one activated and inhibited by low and high dose of oleate, respectively. This suggested the potential involvement of mTor in oleate-mediated proliferative effects. Consistent with this hypothesis and the known role of mTor on translation regulation, the low and high dose of oleate increased and decreased, respectively, the translation of cell cycle regulators. Importantly, the mTor inhibitor rapamycin reduced the translation of those cell-cycle regulators and the proliferation of HepG2 cells in the absence of oleate, but not in its presence. Hence an oleate-mediated activation of phospholipases D (PLDs), which may render mTor rapamycin-resistant through the production of phosphatidic acid (PA), could be occurring. Indeed, inhibition of PLDs with butanol abolished oleate-mediated activation of the mTor pathway. Furthermore, inhibition of PLD restored rapamycin sensitivity of the translational regulator 4E-BP, the latter being the specific component of the mTor pathway to be rapamycin resistant in the presence of oleate. Altogether, our data show that hepatoma proliferation is stimulated through oleate-mediated mTor activation, which is rapamycin resistant. Based on this, we would like to suggest that rapamycin-derived mTor inhibitors will be of limited therapeutic use to treat hepatic tumor growth, particularly in the context of associated obesity
La phospholipase A2 sécrétée de groupe X : maturation protéolytique et rôles fonctionnels by Ikram Jemel( Book )

2 editions published in 2009 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

The superfamily of phospholipase A2 currently consists of at least eleven secreted phospholipases A2 (sPLA2s) and twelve intracellular phospholipases A2. These proteins catalyze the hydrolysis of phospholipids at the sn-2 position, releasing free fatty acids and lysophospholipids. Furthermore, phospholipase A2 controls the production of a variety of lipid mediators which are important for multiple cellular functions in various physiological or physiopathological contexts such as inflammatory diseases and cancer. Group X sPLA2 was cloned in 1997 and have peculiar molecular properties. SPLA2-X has the most potent hydrolyzing activity toward phosphatidylcholine and is involved in arachidonic acid (AA) release. sPLA2-X is produced as a proenzyme and has a propeptide of 11 amino acids ending with a dibasic motif. The cellular location and the protease (s) involved in proenzyme conversion have remained unclear. The work of this thesis has allowed to better defining the way by which the maturation of group X sPLA2 can be made and how this sPLA2 functions at both physiological and physiopathological levels. Our in vitro studies with recombinant group X proenzymes and transfected cells (HEK293) have shown that furin-like protease plays a major role in the activation of the enzyme during its secretion. Our work also suggests that the removal of the propertied can also occur via other proteases and extracellularly as found when using the human colon cancer cell line LOVO as a cellular model. We also studied the maturation of sPLA2-X in mouse tissues in various physiological and physiopathological conditions. Of note, we found that sPLA2-X is stored in large amount and likely in an active form in the acrosome of mouse sperm cells. Finally, we discovered a human polymorphism in the propeptide sequence mutating Arg-38 into cysteine and leading to the secretion of an inactive protein that is rapidly degraded after synthesis. In the second part of this thesis, we have shown that the active form of sPLA2-X, but not its proenzyme is able i) to stimulate the proliferation of various mouse colon cell lines, including Colon-26 cancer cells, ii) to protect human red blood cells from infection by P. falciparulmn the parasite of malaria, and iii) to control the acrosomal reaction of mouse sperm during capacitation with an important impact on the outcome of in vitro fertilization
Rôle de l'inflammation dans le développement de la stéatohépatite non alcoolique chez les patients obèses : interrelations entre le foie et le tissu adipeux by Adeline Bertola( Book )

2 editions published in 2009 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

L'obésité s'accompagne de complications hépatiques allant de la stéatose à la stéatohépatite non alcoolique (NASH) jusqu'à la fibrose, la cirrhose et l'hépatocarcinome. Les mécanismes physiopathologiques impliqués dans le développement de la NASH restent peu connus. Au cours de l'obésité, les cytokines proinflammatoires produites par les adipocytes et les macrophages infiltrant le tissu adipeux pourraient jouer un rôle central dans le développement de ces complications hépatiques. Par une technique de PCR quantitative à grande échelle, nous avons identifié des gènes de l'inflammation et de l'immunité dont l'expression est altérée dans le foie des patients obèses morbides avec une NASH. Nos résultats suggèrent une polarisation de la réponse immunitaire vers un phénotype Th1 dans le foie de ces patients. De plus, nous avons identifié la famille des sémaphorines immunes comme un nouvel acteur potentiel de la NASH. Récemment, le tissu adipeux a été identifié comme une nouvelle source d'ostéopontine . Cette cytokine proinflammatoire joue un rôle important dans différents modèles murins de maladies du foie. Nous avons mis en évidence une association entre l'expression de l'ostéopontine et l'inflammation du tissu adipeux et les atteintes hépatiques chez les patients obèses morbides. Nos résultats suggèrent que l'ostéopontine pourrait favoriser l'infiltration des macrophages dans le tissu adipeux et que l'augmentation de son expression dans le foie au cours de la stéatose pourrait participer à l'évolution des complications hépatiques. Ces travaux ont permis d'identifier de nouveaux acteurs impliqués dans la pathogénèse des complications hépatiques de l'obésité chez l'homme
Etude spatio-temporelle de la chimie de l'endolymphe en relation avec la calcification de l'olithe chez les poissons téléostéens by Gil Borelli( Book )

2 editions published in 2001 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Situé dans l'oreille interne des Poissons Téléostéens, l'otolithe est un biominéral composite (99,9% de CaCO3 et 0,1% de matrice organique) qui participe aux fonctions d'équilibration et d'audition. La croissance de l'otolithe est un phénomène cyclique, synchronisé sur le rythme circadien, qui se produit dans un milieu acellulaire, l'endolymphe. La plupart des éléments (Na+, K+, Ca tot, pH, CO2 tot, Mg2+, PO43-, protéines, collagènes, protéoglycans et acides aminés) sont répartis de façon hétérogène selon des gradients proximo-distaux à l'intérieur du compartiment endolymphatique. L'orientation spatiale des gradients endolymphatiques est liée à la diversité de la cartographie cellulaire de l'épithélium sacculaire (7 types de cellules dont 2 types de ionocytes). La zone proximale est à la fois le site de sécrétion des protéines de l'endolymphe et d'entrée du Ca2+ (voie paracellulaire principalement). La présence des gradients ioniques et organiques influence la composition et la croissance de l'otolithe. L'endolymphe exprime une activité anticalcificatrice qui prévient la précipitation incontrôlée de CaCO3. Durant le nycthémère, les variations des concentrations endolymphatiques de protéines et collagènes induiraient la formation de la matrice organique responsable de la rythmicité du dépôt de CaCO3. Nous avons étudié la composition de l'endolymphe lors de 2 situations environnementales (jeûne alimentaire et stress Cl2) connues pour modifier la croissance de l'otolithe. L'ensemble des résultats a permis d'élaborer un modèle de fonctionnement intégré du complexe otolithe-endolymphe-épithélium sacculaire en insistant sur l'importance relative (facteurs limitants et/ou régulateurs) des différents paramètres calcificateurs : Ca2+, équilibre acido-basique et composés organiques
Régulation des molécules HLA de classe I classiques et de CD1a : rôle de la molécule CD99 au cours de la génération de cellules dendritiques by Karim Mahiddine( Book )

2 editions published in 2010 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Dentritic cells (DCs) are the most effective Antigen Presenting Cells (APCs), playing a major role on the activation of CD1a-restriced T-cells. This activation requires expression of CD1a molecule at the DC plasma membrane. Here we report that CD1a transcription and expression is regulated by a mechanism including both long and short CD99 isoforms (CD99LF and CD99SF). We provide here that CD1a transcription is allowed by a switch expression form CD99LF to comparable expression of both CD99 isoforms during the iDCs differentiation process in vitro. In this study, we demonstrate that CD99LF maintains a lower level of CD1a transcription by up-regulating the phosophorylated form of ATF-2 transcription factor. The CD99SF is required for counteracting this regulatory mechanism. We also suggest that the CD99LF induced mechanism is probably not restricted to CD1a, but is extended to classical MHC class I transcription, by modulating CREB-1 phosphorylation level. Elucidation of molecular mechanisms related to CD99 alternative splicing could be very helpful in the aim to have a better understanding of the transcriptional regulatory mechanism of CD1a and class I molecules during the DCs generation and activation steps
Régulation des réponses Th2 par les lymphocytes T régulateurs dans un modèle d'asthme allergique chez la souris by Séverine Navarro( Book )

2 editions published in 2010 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Neurotensin is a neuropeptide present in the nervous system and at the periphery. It fulfils its functions through its interaction with specific receptors. Two of them (NTR1 and NTR2) belong to the GPCR family. The third one (NTR3) is identical to sortilin, a 100 kDa transmembrane protein. The sub-cellular localization of NTR3 is mainly intracellular. However, 10 % of NTR3 are located at the cell surface, where NTR3 bound and internalized NT. NTR3 is also a scavenger receptor which clears the extracellular medium by endocytosis of several ligands. NTR3 is implicated in the trophic effects induced by NT, by specifically increasing DNA synthetesis of cell expressing NTR3. Moreover, NTR3 interacts with NTR1. The complex formed between these two receptors modulates the NT-induced signaling through the NTR1. Finally, NTR3 present at the plasma membrane can be released in the extracellular medium. The soluble form of NTR3 is able to bind NT
Mise au point d'un modèle ex-vivo d'étude de l'immunité innée des anticorps naturels lors de l'ischémie-reperfusion rénale by Marc Gigante( Book )

2 editions published in 2008 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

The participation of innate immunity mediated by natural autoreactive an polyreactive IgM antibodies is shown in recent developpements of ischemia reperfusion injury. The purpose of this thesis was to settle an ex-vivo model to confirm this theory. Lymphoblastic cells lines (LCLs) were established with infection by Eptein-Barr Virus (EBV) associated with unmethylated single-stranded DNA motifs (CpG oligonucleotides) as an antigenic stimulus. For each subtype of B Cell (Transitional, Mature naive and Memory), the effect of immortalization on phenotypic markers was studied in flowcytometry. The production of immunoglobulin was estimated by ELISA as well as the Polyreactivity of these antibodies. Autoreactivity was appreciating by an ana HEP-2 test. On the other hand, an ex-vivo normothermic reperfusion device was built using a modified (oxygenation an temperature control) perfusion pulsatile machine (MOX 100 or RM3). All 4 subtypes of B-cells from human peripheral blood were transformed into actively proliferating lymphoblastoid cell lines. he effect of transformation were relevant for 8 out of 16 studied phenotype markers: CD5, CD10, CD23, CD24, CD27, CD38, IgD, IgM. Immunoglobulin secretion : IgM, IgA or IgG can be secreted, but no IgD. The type of Ig secreted differs according to the original subtype of B-Cell. There is a very strong and coherent link between Ig membrane expression and Ig secretion. Some LCLs were secreting IgM type autoreactive antibodies. Ther were no IgA or IgG type autreactive antibodies. Some LCLs were secreting IgM type polyreactive antibodies. We succeed in building a ex-vivo normothermic reperfusion kidney device with an active diuresis of 6 hours. We succeed in building a ex-vivo normothermic reperfusion kidney device with an active diuresis of 6 hours in order to study Innate immunity mediated by Natural IgM during ischemia reperfusion injury. Mass production of autoreactive an polyreactive antibodies for this model is possible
Adaptation d'une résine de scellement à l'émail des puits et fissures : influence de trois techniques de préparation : études in vitro by Laurence Lupi-Pégurier( Book )

2 editions published in 2004 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

This in-vitro study was divided into 4 parts. All teeth were cleaned with a brush without pumice.Microleakage tests were conducted on 270 third molars. The same sealant was applied on all teeth according to the manufacturer's recommendations. The teeth were thermocycled prior to staining in a methylene blue dye solution. The extent of microleakage was assessed thanks to a digital image analyser. Sealants placed after the use of the studied techniques alone (AA, SA, L) exhibited a significantly higher number of teeth showing microleakage. They also displayed highest means of microleakage. No difference was detected between the samples when acid etching was performed, whatever the enamel preparation applied before was. 2- The same cuts were used to assess the penetration of the sealant in pits and fissures. More than seventy-five percents of the sealants in each group showed a complete penetration. Neither paired nor unpaired comparisons revealed any significant difference in the filling rates according to the enamel preparation (p>0.05). Whatever the surface treatment was, the filling rates of fissures were high (>90%). 3- SEM observations were conducted on 48 molars to study the enamel, the backs of the sealants and the enamel-sealant interfaces after the different enamel preparations. Microphotographs revealed a very rough and irregular surface when the techniques were used alone. L irradiation induced the formation of numerous micro-cracks that penetrated in the depth of enamel. When acid etching was performed, the enamel surface was always regular and the honey-comb appearance visible. Observations of interfaces showed that real resin-tags could not be individualized between material and enamel when the techniques were used alone. On the contrary, they were clearly visible when acid etching was performed. 4- Lastly, 80 molars were used to study the wettability of enamel surfaces after these different preparations. AA and SA used alone showed the poorest results. Acid etching increased both the free surface energy and the wettability, except in the case of the Er:YAG laser, for which the contact angle was close to zero even without acid etching. Even if it dos not eliminate the need for etching the enamel surface prior to sealant application, the AA method, appears to be very interesting
Etude du mécanisme et de la régulation de la rotation corticale dans l'oeuf de xénope by Yannick Marrari( Book )

2 editions published in 2003 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

La rotation corticale dans l'œuf de xénope établit le centre organisateur de l'embryon. La translocation du cortex par rapport au cytoplasme commence lorsqu'un réseau sous cortical végétatif de microtubules dont l'extrémité + est dirigée dans la direction de la translocation se met en place. Le cortex est déplacé par l'action de moteurs moléculaires dépendants des microtubules, les protéines de la famille de la kinésine (Kinesin Related Proteins) et de la dynéine cytoplasmique. La participation des KRP au mécanisme de la rotation corticale a été démontrée par l'injection dans l'œuf d'un anticorps inhibiteur des KRP qui a provoqué l'inhibition de la rotation corticale, la désorganisation du réseau sous cortical de microtubules et une perturbation du comportement des microtubules du réseau. La participation de la dynéine a d'abord été suggérée par l'observation que l'inhibition des KRP in vivo n'arrêtait pas le mouvement des microtubules. L'inhibition du mouvement des microtubules, réactivé sur cortex isolés par la perfusion d'ATP et extraits interphasiques d'œuf de xénope, provoquée par l'ajout d'anticorps anti-dynéine conbiné avec l'anti-KRP a conforté cette hypothèse. L'injection précoce de la dynamitine, un inhibiteur des transports dynéine dépendants, a perturbé l'organisation du réseau de microtubules tandis que l'injection tardive de dynamitine ne pertubait pas la translocation du cortex. Ces résultats indiquent que la dynéine transporte les microtubules jusqu'au cortex puis maintient le réseau de microtubules au début de la rotation corticale. Ensuite la dynéine n'est plus nécessaire indiquant que les KRP transportent le cortex sur les microtubules du réseau
Biopathologie des tumeurs épithéliales de la thyroïde : place de la pathologie moléculaire et des signatures microRNAs by Sandra Musso-Lassalle( Book )

2 editions published in 2010 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Papillary carcinomas and follicular carcinomas are the most frequent tumours of the thyroid gland. The term thyroid tumours of uncertain malignant potential (TT-UMP) has been proposed for a subgroup of tumours for which benignancy or malignancy cannot be assessed with certainty. We first describe how we set-up a biobank targeting diseases of a specific organ (thyroid gland), with the aim of developing translational research projects. We then evaluated formalin substitute fixatives on thyroid tumours and showed that some fixatives performed better for nucleic acid integrity than formalin fixative. We examined the impact on diagnosis of ancillary methods on TT-UMP, and showed that immunochemistry and molecular genetic profiling were not useful in detecting high-risk population. We then conducted an extensive expression profiling study at the microRNA level on thyroid tumours including TT-UMP in order to better characterize these entity. We demonstrated that TT-UMP microRNA profile differ slightly but specifically from carcinomas, but was not sufficient per se in distinguishing TT-UMP from the other thyroid tumour. We then characterize the antitumor activity of histone deacetylase inhibitors (HDACi) induced-microRNAs on thyroid cancer cells and showed that some microRNA might be used as biomarker for HDACi treatment efficacity
Métabolisme et cancer : cibler le métabolisme des cellules cancéreuses par des agents inducteurs du stress métabolique by Issam Ben-Sahra( Book )

2 editions published in 2010 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Targeting cancer cell metabolism is a new promising strategy to fight cancer. Metformin is a widely used antidiabetic agent, which regulates glucose homeostasis. Recent studies suggest that metformin may reduce the risk of cancer, but its mode of action in cancer remained not elucidated. We investigated the effect of metformin on human prostate cancer cell proliferation in vitro and in vivo. Metformin inhibited the proliferation of DU145, PC-3 and LNCaP cancer cells with a 50% decrease of cell viability and had a modest effect on normal prostate epithelial cell line P69. Metformin did not induce apoptosis but blocked cell cycle in G0/G1. This blockade was accompanied by a strong decrease of cyclin D1 protein level, pRb phosphorylation and an increase in p27kip protein expression. Metformin activated the AMP kinase pathway, a fuel sensor signaling pathway. However, inhibition of the AMPK pathway using siRNA against the two catalytic subunits of AMPK did not prevent the antiproliferative effect of metformin in prostate cancer cells. Importantly, oral and intraperitoneal treatment with metformin led to a 50 and 35% reduction of tumor growth, respectively, in mice bearing xenografts of LNCaP. To enhance, metformin effect on cancer cell growth, we combined metformin and 2-deoxyglucose, an inhibitor of glycolysis, inhibited mitochondrial respiration and glycolysis in prostate cancer cells leading to a severe depletion in ATP. The combination of the two drugs was much more harmful for cancer cells than the treatment with metformin or 2DG alone, leading to 96% inhibition of cell viability in LNCaP prostate cancer cells via a p53-dependent apoptosis process
Contrôle épigénétique par l'ARN : de la souris aux cellules ES by Hossein Ghanbarian( Book )

2 editions published in 2010 in English and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Les régulations épigénétiques jouent un rôle déterminant dans le développement normal et pathologique des mammifères. Des travaux antérieurs dans notre laboratoire ont montré que des fragments d'ARN du gène Kit injecté dans des œufs fécondés de souris peuvent produire des anomalies épigénétiques héréditaires, appelés paramutation. Ceci se traduit, dans le cas présent, par un phénotype spécifique à la mutation du gène kit, phénotype qui se maintient chez les adultes pendant plusieurs générations. Ici, nous illustrons l'importance de ce mécanisme de paramutation dans une pathophysiologie du cœur. En effet, la micro-injection dans des œufs fécondés de fragments d'ARN ciblant le gène Cdk9 ou du microRNA miR-1, deux régulateurs clés dans la croissance cardiaque, conduit à des niveaux élevés d'expression du gène Cdk9. Cela entraîne une hypertrophie cardiaque héritée sur plusieurs générations. L'efficacité de la transmission héréditaire est associée avec la présence du microRNA, miR-1, dans le noyau du spermatozoïde. Ces résultats suggèrent que l'ARN est responsable de la production du phénotype paramuté. L'induction d'états épigénétiques par les microARNs implique des mécanismes moléculaires inconnus. Pour les étudier, nous avons analysé l'effet de l'injection de molécules d'ARN, fragment de Cdk9 et miR-1 dans les cellules souches embryonnaires (ES cellules), un système de culture fiable avec la possibilité d'un va-et-vient entre analyses in vivo et in vitro. Nous avons, alors, observée une augmentation du niveau de transcription du gène Cdk9, modification maintenue pendant plusieurs passages. En outre, les cellules modifiées ont montré un potentiel de différenciation préférentiel en cellules cardiaques, tant in vitro en culture cellulaire que in vivo dans des embryons chimériques. Ces résultats mettent en évidence un nouveau mode de régulation et d'hérédité induit par les molécules ARN. Ceci pourrait servir de modèle pour certaines maladies, dont l'hérédité est certaine mais pour lesquelles il n'a pas été possible d'identifier clairement un déterminant chromosomique à transmission mendélienne. Epigenetic regulation shapes normal and pathological mammalian development and physiology. Previous work in our lab showed that Kit RNAs injected into fertilized mouse eggs can produce heritable epigenetic defects, or paramutations, with relevant loss of function pigmentation phenotypes, which affect adult phenotypes in multiple succeeding generations. Here, we illustrate the relevance of paramutation to pathophysiology by injecting fertilized mouse eggs and electroporating embryonic stem cells with RNAs targeting Cdk9, a key regulator of cardiac growth. Microinjecting fragments of either the coding region or the related microRNA miR-1 led to high levels of expression of homologous RNA, resulting in an epigenetic defect, cardiac hypertrophy. Cardiac hypertrophy was inherited in crosses of either male or female miR-1* parents with normal partners for at least 3 generations. At each generation, about 90 per cent of the progeny had enlarged hearts, with variable ratios to body weights and no obvious correlation with the parental heart size. Such a degree of quantitative individual variation rheostat effect is a known feature of plant paramutation. Efficient hereditary transmission correlated with the presence of miR-1 in the sperm nucleus. These findings suggest that RNA is responsible for the production of the paramutated phenotype. Induction of epigenetic states by microRNAs involves still unknown molecular mechanisms, distinct from their known activity in the control of mRNA stability and translation. To investigate in molecular mechanisms of RNA mediated epigenetic modification, we tested paramutation in embryonic stem cells (ES cells), a reliable culture system with back-and forth possibility for in vivo and cell culture analysis. To attempt this goal, we have electroporated miR-1 into ES cell. Interestingly, an increase in the transcription level of Cdk9 was observed and stably maintained for several passages. In addition, run-on assays performed on permeabilized ES cells confirmed an increase in transcription activity in the miR-1 electroporated ES Cells (designated miR-1*). Moreover, the modified cells showed a preferential differentiation potential into cardiac cells, both in cell culture and in chimaeric embryos. A similar epigenetic deregulation was independently induced at the Sox9 locus by a transcript fragment and by the homologous microRNA miR 124, the known inducers of the 'giant Sox9*' mouse paramutation. These results highlight the diversity of RNA-mediated epigenetic effects and may provide a paradigm for clinical cases of familial diseases whose inheritance is not fully explained in Mendelian terms
 
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École doctorale 85

École doctorale de biologie et pharmacologie moléculaires (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)

ED 085

ED 85

ED085

ED85

EDBIO

EDSVS

Université de Nice-Sophia Antipolis. Ecole doctorale de biologie et pharmacologie moléculaires

Université de Nice-Sophia Antipolis. EDBIO

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