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Taoufiq, Zacharie

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Most widely held works by Zacharie Taoufiq
Nouvelle approche thérapeutique des paludismes sévères la protection de la 'fonction endothéliale' by Zacharie Taoufiq( Book )

1 edition published in 2008 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Chaque année, on dénombre près de 500 millions de cas cliniques de paludisme dans le monde, parmi lesquels 2 à 3 millions de décès survenant essentiellement en Afrique sub-saharienne. Les personnes les plus susceptibles sont les jeunes enfants de moins de 5 ans, les femmes enceintes mais aussi les voyageurs occasionnels dans les zones d'endémie. Des 4 espèces plasmodiales infectant l'Homme, Plasmodium falciparum est de loin l'espèce la plus dangereuse car responsable des cas mortels (paludismes sévères : neuropaludisme, détresse respiratoire, déficience multiple des organes). Il est actuellement impossible de prévoir le déclenchement et l'évolution d'un accès palustre grave à P. falciparum. Son traitement repose essentiellement sur l'administration immédiate de molécules anti-plasmodiale (ex. quinine, artemisinine). Ce type de prise en charge d'un paludisme sévère, basée sur une stratégie antiparasitaire, n'est pas entièrement satisfaisant puisque malgré l'efficacité des antipaludiques utilisés, 15-20% de mortalité sont à déplorer ainsi que des séquelles neurologiques et pulmonaires chez les survivants. De nouvelles approches thérapeutiques supplémentaires ou adjuvantes sont donc nécessaires pour compléter l'action antipaludique d'urgence afin de réduire la mortalité ainsi que la survenue de séquelles. La pathogenèse des accès sévères à P. falciparum est encore mal élucidée, mais un consensus existe sur le rôle central de l'endothélium vasculaire. En effet les formes matures des érythrocytes infectés adhèrent aux cellules endothéliales microvasculaires via des interactions avec des protéines parasitaires exportées à la surface des globules rouges et les molécules d'adhésion endothéliales telles que ICAM-1, VCAM-1, E/P-Selectines, variablement exprimées dans les organes. Cette adhésion entraîne des cascades de signalisation altérant le fonctionnement des cellules endothéliales (apoptose et stress oxydant) et compromettrait l'homéostasie des tissus richement vascularisés (cerveau, poumons, reins, ...) lors des accès palustres mortels. Nous avons mis au point et développé différents modèles de co-culture in vitro "cellules endothéliales humaines - globules rouges infectés par P. falciparum", avec des cellules endothéliales pulmonaires primaires et une lignée microvasculaire de cellules endothéliales cérébrales, afin d'étudier les conséquences de la cytoadhérence au niveau de la signalisation endothéliale. Nous avons en particulier dans un premier temps pu décrire l'induction adhésion dépendante de la production de radicaux libres oxygénés (ou ROS pour "radical oxygen species") dans la cellule endothéliale aboutissant à une cascade inflammatoire. Nous avons démontré qu'un traitement avec la superoxyde dismutase (SOD) réduisait fortement la mort cellulaire endothéliale de façon multiple et synergique avec 1) la diminution de la concentration cellulaire en anion superoxyde O2.- et en peroxyde d'hydrogène H2O2, 2) la diminution de l'expression de ICAM-1 et de la cytoadhérence et 3) l'induction de iNOS et l'augmentation de la biodisponibilité de l'oxyde nitrique ou NO ; hautement important pour le maintien physiologique de la fonction endothéliale. Dans un deuxième temps nous avons pu montré le rôle central joué par la protéine sous membranaire RhoA et son effecteur Rho-kinase dans l'induction des réponses de signalisation à la cytoadhérence des globules rouges parasités. Un inhibiteur de Rho-kinase, le Fasudil, actuellement en essais cliniques de phase 3 chez l'Homme dans les maladies neuro et cardio-vasculaires, a été testé dans notre modèle et a montré une excellente capacité à prévenir et même à reverser les dysfonctionnements endothéliaux induits par le parasite (activation, apoptose, perméabilisation des barrières endothéliales). Nous avons également commencé à étudier le rôle de Akt, acteur majeur de la survie cellulaire, et de l'atorvastatine dans la protection endothéliale contre P. falciparum. A ce jour le traitement des paludismes sévères fait appel essentiellement à des molécules antiparasitaires. L'utilisation du fasudil, de statines et/ou d'enzymes anti-oxydantes en complément du traitement d'urgence s'avère donc pertinente pour traiter les symptômes de la maladie et les séquelles. Nous pensons que les symptômes drastiques observés lors des paludismes sévères à P. falciparum sont le résultat des 'dommages collatéraux' causés par l'adhésion des globules rouges parasités à l'endothélium microvasculaires, lieu d'échange nutriments/déchets crucial pour les tissus. C'est pourquoi toutes molécules pouvant interférer avec ces voies de signalisation peuvent potentiellement constituer de nouveaux traitements adjuvants dans la lutte contre la mort alité et la morbidité du paludisme
Blood-brain barrier breakdown during cerebral malaria: Suicide or murder?( )

1 edition published in 2017 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Atorvastatin prevents Plasmodium falciparum cytoadherence and endothelial damage by Zacharie Taoufiq( )

1 edition published in 2011 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

 
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