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École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine / 2015-....).

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Most widely held works by Hauts-de-Seine / 2015-....) École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry
Leucémie myéloïde chronique : modélisation de l'hématopoïèse leucémique par les cellules souches pluripotentes induites by Gladys Telliam( )

1 edition published in 2016 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est un syndrome myéloprolifératif clonal initié par l'activité tyrosine kinase de l'oncoprotéine de fusion BCR-ABL dans une cellule souche hématopoïétique (CSH) très primitive et caractérisée par une instabilité génétique responsable de l'évolution clonale de la maladie. Les mécanismes de survie, d'autorenouvellement et ceux de la progression vers une phase de leucémie aigüe sont difficilement modélisables dans les CSH primaires de patients. La technologie des IPSC ; permettant de reprogrammer les cellules leucémiques à un état pluripotent ; pourrait permettre de générer in vitro des progéniteurs et des cellules leucémiques très primitives, dont l'évolution biologique pourrait être séquentiellement analysée. Dans ce but, nous avons généré une lignée IPSC à partir des cellules leucémiques d'un patient atteint de LMC. Nous avons montré que la lignée IPSC différenciée en hémangioblastes ou en progéniteurs hématopoïétiques présente un potentiel clonogénique accru. Ce potentiel est modulable sous l'action de l'imatinib mesylate ; qui inhibe l'autophosphorylation de BCR-ABL et celle de la protéine CRK-L ; mais également par la manipulation pharmacologique de la voie AHR impliquée dans la quiescence des CSH. En utilisant une stratégie de mutagénèse in vitro, nous avons montré la possibilté d'exacerber le potentiel hématopoietique des cellules hématopoïétiques dérivées des iPSC leucémiques. Les iPSC analysées après traitement par l'agent mutagène ENU présentent des anomalies cytologiques et cytogénétiques additionnelles reminiscentes de la phase blastiques de la maladie. Les analyses moléculaires par aCGH ont permis d'identifier dans les cellules hématopoïétiques dérivées d'IPSC traités par ENU, une signature moléculaire compatible avec celle décrite dans les cellules blastiques de patients. L'ensemble de nos résultats suggèrent qu'il est possible de modéliser certains aspects de la LMC ; notamment un phénotype myéloprolifératif ; et de génerer un modèle de progression blastique in vitro à partir des iPSC leucémiques, permettant ainsi d'identifier de nouveaux biomarquers prédictifs de progression tumorale ou le criblage de médicaments
Exon skipping as a therapeutic strategy in dysferlinopathy by Jakub Malcher( )

2 editions published in 2018 in French and English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Les dysferlinopathies sont des dystrophies musculaires qui se manifestent par la dystrophie musculaire des ceintures de type 2B (LGMD2B) ou la myopathie de Miyoshi (MM). Elles sont causées par des mutations dans le gène dysferline. La dysferline est une protéine membranaire exprimée dans le muscle squelettique, responsable de la réparation des microlésions du sarcolemme. L'absence d'une telle réparation de la membrane entraîne une atrophie musculaire progressive. Ce travail de thèse explore le potentiel thérapeutique d'une stratégie de modulation d'épissage pour le traitement de la LGMD2B causée par la mutation faux-sens c4022T>C dans l'exon 38 du gène dysferline. Des oligonucléotides et des petits ARN U7 délivrés par un vecteur viral de type adéno-associé ont été utilisés comme outils antisens pour induire un saut d'exon in vitro et in vivo. Ce projet de thèse étudie également la capacité de la dysferline tronquée à se localiser de façon appropriée à la membrane et ainsi la réparer
Les allergies cutanées aux fragrances : mécanisme d'action et rôle du facteur de transcription Nrf2. Du modèle 2D au modèle 3D. by Chloé Raffalli( )

1 edition published in 2018 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

La dermatite allergique de contact (DAC) est une réaction inflammatoire aiguë, médiée par les cellules dendritiques (DCs) survenant suite à l'exposition répétée de la peau avec une molécule allergisante. La prévalence estimée des cas de DAC aux substances parfumantes est de 1,7 % à 4,1 % dans la population générale. Les molécules allergisantes sont des molécules appelées haptènes, qui vont se conjuguer avec des protéines de l'épiderme ou du derme. C'est le cas du cinnamaldéhyde (CinA), une molécule retrouvée dans la cannelle. Le linalol et le limonène sont des terpènes présents dans la lavande et l'orange, qui vont s'autoxyder au contact de l'air pour former des allergènes puissants, tels que les hydroperoxydes allyliques. Le premier objectif de cette thèse a été d'étudier le mécanisme d'action de ces terpènes et leurs hydroperoxydes allyliques respectifs sur la lignée cellulaire THP-1, qui sert de substitut aux cellules dendritiques. Le rôle du facteur de transcription Nrf2, majeur dans la lutte contre le stress oxydant, a également été investigué.Les consommateurs de produits cosmétiques sont exposés à de faibles concentrations de molécules allergisantes, mais plusieurs fois par jour ou par semaine. Nous avons souhaité étudier l'exposition répétée à de faibles doses d'haptène sur la peau.Les kératinocytes jouent également un rôle dans la DAC : ce sont les premières cellules qui vont rencontrer la molécule allergisante dans la peau. La deuxième partie de ce travail a été d'étudier l'impact d'une exposition répétée de CinA à de faible concentration sur ces KCs et plus particulièrement sur la différenciation de l'épiderme, en utilisant un modèle organotypique de peau en 3D
Identification des mécanismes anti-inflammatoires de GILZ dans les monocytes/macrophages et de son potentiel thérapeutique dans le choc septique. by Mehdi Ellouze( )

1 edition published in 2015 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Sepsis and septic shock, associated with a severe and uncontrolled systemic inflammation, are the main causes of death in intensive care units. Macrophages play a central role in these pathologies. They are involved in the initiation and regulation of inflammation. They recognize LPS from the bacterial cell wall via TLR4, which triggers the activation of MAPK signaling pathway and transcription factors such as NF-KB and AP1 and ultimately, the production of pro-inflammatory cytokines including TNF and IL6. The expression of the protein GILZ in macrophages limits in vitro the production of IL6 and TNF in response to LPS. This effect is attributed to inactivation of NF-kB. Moreover, GILZ expression decreases in human and mouse macrophages exposed to LPS.Given the regulatory effects of GILZ in macrophages, the objectives of our study were 1) to determine whether GILZ expression is down-regulated in monocytes / macrophages (M/M) in the sepsis, 2) to determine whether the modulation of GILZ expression in M/M is sufficient to influence systemic inflammation, and 3) to identify GILZ mechanism of action in human M/M.GILZ expression was measured in the M/M of patients with septic shock or acute respiratory distress syndrome, and in a murine model of endotoxemia. We observed a significant reduced expression of GILZ in these pathological contexts in human and mice. The impact of this alteration was explored in unique transgenic mouse model in which macrophages stably overexpress GILZ (CD68-GILZ).We confirmed that GILZ overexpression limits TNF production and promotes IL-10 production in in vitro LPS-stimulated macrophages. We further studied the inflammatory response and survival of these mice in models of endotoxemia and septic shock. We showed that GILZ overexpression restricted to macrophages, limits serum pro-inflammatory cytokines production, therefore decreases systemic inflammation and significantly improves mice survival. These results highlight the effects of macrophage polarization by GILZ at a systemic level.This result confirmed the need to characterize GILZ interactome in human macrophages. Two complementary approaches have been used. The first one consists of a pan-genomic double hybrid screening of human GILZ partners. The second method consists of a tandem affinity purification (TAP-TAG) of GILZ protein and its associated partners, followed by the identification of these partners by mass spectrometry. Analyses have been performed independently on nuclear and cytoplasmic extracts from human macrophage cells, genetically engineered to express GILZ protein with the two tags required for purification. This dual approach led us to identify new direct and indirect interactions between GILZ and other key proteins of TLR4 signaling pathway in human macrophages and highlight a likely role of GILZ as a transcription regulatory factor.These results confirm the anti-inflammatory role of GILZ on systemic inflammation and enhancement of lifetime in murine models of endotoxemia and septic shock. Furthermore, this work identifies for the first time the cytoplasmic and nuclear GILZ partners in human macrophages and would allow in the future, a better understanding of GILZ mechanism of action
Interactions hôte-virus : la chimiokine CXCL12 et ses récepteurs CXCR4 et ACKR3 dans le cycle de vie du papillomavirus humain et la carcinogènese associée by Carmen Gallego( )

1 edition published in 2019 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

Membres épithéliotropes de notre virome, les papillomavirus humains (HPV) causent majoritairement des infections asymptomatiques ou bénignes, contrôlées par les mécanismes de défense de l'hôte à l'échelle épithélial et immunitaire. Néanmoins, l'infection persistante par certains HPV à haut risque (hrHPV) cancérogène peut conduire au développement de cancers. Ainsi, les hrHPV à tropisme muqueux causent 98% des cancers cervicaux, et sont impliqués dans un nombre croissant de cancers ano-génitaux et oropharyngés. Les vaccins prophylactiques sont efficaces pour prévenir les lésions associées aux hrHPV à tropisme muqueux, mais à l'heure actuelle, il n'existe aucun traitement antiviral pour une infection établie. Dans cette thèse de doctorat, nous avons cherché à étudier les facteurs de l'hôte impliqués dans le cycle de vie d'HPV et sa carcinogenèse à deux niveaux : ceux du kératinocyte infecté et du système immunitaire. Des études chez certains patients immunodéficients (syndrome de WHIM, WS) présentant une susceptibilité sélective à la pathogénèse HPV ont identifié la chimiokine CXCL12 et CXCR4, son récepteur couplé aux protéines G (dont les mutations causent le WS) comme facteurs de contrôle du cycle de vie de ces virus. CXCL12/CXCR4 ainsi que ACKR3, le récepteur-leurre de CXCL12, peuvent moduler à la fois les réponses antivirales épithéliales et immunitaires. Nous avons d'abord étudié la contribution d'ACKR3 au cycle de vie d'HPV dans des cultures 3D de cellules épithéliales humaines (3D-EpC), seul modèle permettant la réplication d'HPV. Nos résultats indiquent que l'activité accrue d'ACKR3 présente un potentiel pro-oncogène puisqu'elle déplace le cycle de vie productif d'HPV vers l'oncogenèse et que le blocage d'ACKR3 pourrait être une approche thérapeutique attrayante pour favoriser la réplication d'HPV. Par la suite, nous avons étudié les conséquences fonctionnelles du cycle de vie productif d'HPV dans la communication intercellulaire, en mettant en place la technique FLIP dans les 3D-EpC. Enfin, nous avons étudié l'impact d'une mutation de CXCR4 associée au WS au niveau des cellules immunitaires cutanées dans le contexte de la carcinogenèse induite par HPV. Nous avons ainsi mis en évidence le rôle de CXCR4 dans la distribution, l'activation et la migration des cellules dendritiques dermales et des cellules de Langerhans ; leur possible dérégulation dans le contexte du WS pouvant contribuer à la sensibilité sélective des patients à la pathogenèse HPV. En conclusion, ce travail fournit des clés mécanistiques sur les interactions HPV-hôte aux niveaux épithélial et immunitaire. Il révèle le rôle central d'ACKR3 dans la réponse intrinsèque des kératinocytes envers HPV et approfondit nos connaissances sur le rôle de l'axe CXCL12/CXCR4 dans l'immunité cutanée à l'homéostasie et dans la carcinogenèse HPV
Thérapie génique de l'insuffisance cardiaque par les phosphodiestérases by Aurélia Bourcier( )

1 edition published in 2019 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Conception de ligands à vocation thérapeutique : combinaison d'approches multidisciplinaires pour comprendre les interactions intermoléculaires by Cécile Rouanet Mehouas( )

1 edition published in 2015 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Protein-ligand recognition mechanisms are essential to many fundamental biological functions such as signal transduction, gene regulation or stimulation of the immune system. Understanding the physical and chemical phenomenon upon protein-ligand binding is essential for many practical applications such as drug design, ligand based diagnostic tools and any other study based on biotechnology. In this study, we extensively explored the interaction between human macrophage metallo elastase MMP-12 and RXP470.1, a potent and selective inhibitor. By combining high resolution X-ray crystallography, FRET based enzyme assays and Isothermal Titration Calorimetry, we were able to highlight the importance of entropic contributions and to quantify the importance of a single proton transfer upon RXP470.1 binding. We show, here, how the protonation of Glu219 upon RXP470.1 binding rescues an otherwise unfavourable binding enthalpy. This protonation is made possible by the large pKa shift Glu219 undergoes as RXP470 enters MMP12h To our knowledge, this study is also the first to address the zinc binding group effect from affinity, thermodynamlc and structural data. We tested two RXP470 analogues, which only differ by their zinc-binding group. We show that this, apparently minor, change has great consequences regarding their affinity profiles and thermodynamic signatures. In addition, the analysis of the b factors, associated to the X-ray structures of these compounds in complex with MMP-12, suggests that small modifications of the zinc binding group might imply important mobility variations of the residues involved in the protein-ligand interaction. These modifications are initiated by a small shift of the zinc binding groups positioning in the active site.Taken together, these results point toward the necessity to combine several experimental approaches to describe the complexity of protein-ligand interactions. These associations should allow the evaluation of new theoretical methods able to describe complex systems
Recombinant Adeno-Associated Viruses : process development and gene transfer application for muscular dystrophy by Gabriella Dias Florencio Leite( )

1 edition published in 2017 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

The interest of recombinant Adeno-Associated Virus (rAAV) vectors for research and clinical purposes in the treatment of genetic diseases have led to the rapid evolution of methods for AAV production in the last two decades (Ayuso et al., 2010). Their broad in vivo biodistribution and long-term efficacy in postmitotic tissues make them good candidates for numerous gene transfer applications. In addition, the specificity of the treatment can be increased when the right serotype is chosen to target a specific tissue. Among the production methods currently in use, tri-transfection of human embryonic kidney 293 (HEK293) cells remains the most popular for research scale; and rAAV production mediated by baculoviruses for larger scales. The increasing importance of viral vectors in the practical application of gene therapy demands the improvement of production processes, especially when it concerns the yields and purity of the final product. My work during these four years was focused in two main points: (1) improve biotechnological processes employed in rAAV production for research and pre-clinical study scales and (2) test in vitro and in vivo the applications for rAAV in the field of genome editing. Gene-editing mediated by engineered nucleases offers new hopes for the treatment of several monogenic inherited diseases. Recently discovered, the CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) Cas9 system provides important tools needed to correct by homology-directed repair mutations. Our canonical model is the mdx mouse, a naturally occurring animal model of Duchenne Muscular Dystrophy (DMD). DMD mutations, which lead to the absence of the protein dystrophin, results in a progressive and fatal myopathy. Several strategies, from pharmacological to exon-skipping strategies, have attempt to revert the phenotype and slow down the disease progress, however results are not yet satisfactory. This new and powerful genome editing tool can be vectorized by rAAV. Results for the first part were published in 2015 and 2016 and will be presented in the form of articles and for the second part I will present preliminary results and perspectives for the work that will be continued in the lab
Biomimetic assembly of reactive units for the total synthesis of marine natural products from dual biosynthetic origin by Xinming Zhang( )

1 edition published in 2019 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

The work described in this PhD dissertation is dedicated to the total synthesis of intriguing natural product structures. Two distinct families of natural substances of marine origin have been targeted in this work: the halichonadins and the araiosamines.- With the halichonadins, we plunge into the marine terpene chemistry. Isolated from sponges of the genus Halichondria, two structures have particularly drawn our attention: halichonadins K and L. Indeed, besides two subunits of terpene origin (namely halichonadin C, a natural isonitrile) with an eudesmane skeleton, a central core of peptidic origin is also original (especially a carboxylic acid disubstituted piperidine ring). A part of the work is dedicated to understanding how, in nature, isonitrile natural products may be formed and may react. The experimental part is organized according to the two following topics:1- Devise an efficient and straightforward total synthesis of halichonadin C. A strategy starting from santonin has been studied and developed. The presence of an isopropyl pending group has attracted many synthetic problems. Anyhow, an advanced intermediate comprising the whole skeleton and the crucial nitrogen atom of the target has been reached and provides good hopes for the access to halichonadin C.2- Conceiving a strategy of the stereocontroled access to the central piperidine ring of halichonadins K and L. Several strategies have been evaluated including the recourse to double Michael additions and reactions inspired by Robinson's tropinone synthesis. The peptidic central core is now accessible in a limited number of steps.Most of the pieces of the puzzle are in our hands at the end of this PhD to secure a rapid access to the complex targets that constitutes halichonadins K and L.- The chapter dedicated to araiosamines (A-D, isolated from sponges of the genus Clathria) is exploratory and allows to propose promising strategies for a bio-inspired synthesis that constitutes true challenges for the organic chemists. One of the challenges to take up is to prepare highly reactive indole aldehyde units that could be foreseen as chemical equivalents of postulated biosynthetic intermediates. A method to generate in situ such units is studied. The first applications have been directed to the synthesis of “Discodermia pyridiniums” and appear to be promising towards the total synthesis of these molecules.The work conducted during this PhD take place in the framework of the “art of total synthesis”. But, in our strategies, the chemical understanding of biosynthetic pathways is never far away
Evaluation de l'effet protecteur de protéines du système de sécrétion de type III de bactéries entéropathogènes pour la vaccination et l'immunothérapie. by Bakhos Jneid( )

1 edition published in 2016 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Salmonella and Shigella species are food and water borne pathogens that are responsible for enteric infections in both humans and animals. These infectious diseases are still the major cause of morbidity and mortality in the emerging countries. The existence of multiple Salmonella and Shigella serotypes as well as the emergence of antibio- resistant strains, require the development of protective and broad-spectrum vaccines. All these bacteria utilize a system for injection of their effectors, called injectisome or Type III Secretion System (T3SS), necessary for their pathogenicity. While effector proteins are varied and depend essentially on the cellular target and thus on the specificity of the pathogen, the structural proteins that form the injectisome are common to all virulent Salmonella and Shigella spp., particularly the needle proteins PrgI and MxiH and the needle-tip proteins SipD and IpaD of Salmonella and Shigella respectively. These proteins, strongly involved in the virulence of the bacteria, appear to be ideal candidate antigens for a subunit-based, broad spectrum vaccine.The first aim of my PhD was to evaluate the immunogenicity and protective efficacy of structural proteins of the above-mentioned injectisome against Salmonella and Shigella infections. The recombinant proteins were prepared and produced in the laboratory and were used alone or in combination to immunize mice using different routes. The immune responses of immunized mice were then analyzed by immunometric assays. Finally, the protective efficacy was evaluated in a mouse model of intestinal (Salmonella) or pulmonary (Shigella) challenge. The best result was obtained by orogastric immunization with 70% of protection. This strategy also allowed to estimate the relevance of this approach in a mouse model of crossed protection (from 25 to 60%). The second objective of my PhD was to evaluate the protective efficacy of murine monoclonal antibodies recognizing conserved regions of SipD and IpaD proteins. The obtained antibodies were characterized and their therapeutic effect was evaluated in vivo with a Salmonella and Shigella infection murine model (up to 60% of protection).To conclude, this work showed that some conserved structural proteins composing the injectisome of enteropathogenic bacteria is of interest for treatment of enteric diseases caused by Salmonella and Shigella
Effet de l'exsudation des additifs sur les propriétés d'usage d'un dispositif médical implantable (cathéter) by Micheal Nouman( )

1 edition published in 2017 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

L'état de surface est l'un des paramètres les plus importants pour déterminer la biocompatibilité d'un dispositif médical implantable, tout changement à la surface une fois en contact avec les tissus corporels peut avoir un impact sur la réponse biologique (cytotoxicité, inflammation, irritation, thrombose ... etc.). Pendant le stockage, l'exsudation des additifs peut se produire à la surface des polymères et modifier leurs propriétés. Dans cette étude, nous utilisons du polyuréthane à base de cathéter (Pellethane®), en raison de ses nombreuses applications dans le domaine des dispositifs médicaux, pour évaluer l'impact d'exsudation des additifs sur la biocompatibilité. L'impact des traitements de stérilisation et d'oxydation sur le phénomène d'exsudation a été étudié. L'étude a été réalisée sur du polyuréthane utilisé dans la fabrication de cathéters sur lesquels l'exsudation de cristaux d'additifs a déjà été observée. La stérilisation par rayonnements ionisants (bêta, gamma) a été réalisée sur ce matériau et les échantillons ont été soumis à différents types de processus d'oxydation (UV, H2O2 et action des macrophages). La viabilité des cellules endothéliales a été étudiée. Une évaluation préliminaire de l'hémocompatibilité a été réalisée par la mesure de l'hémolyse du sang total, ainsi que par l'adhésion des plaquettes en contact avec les différents échantillons de PU. L'étude de la production pro-inflammatoire d'IL-alpha; et de TNF-alpha; par des macrophages en contact avec des échantillons a également été rapportée
Dialogue entre SEPT9_i1 et polyglutamylation de la tubuline : coopération dans la chimiorésistance aux taxanes et dans la localisation microtubulaire des filaments de septines by Benjamin Targa( )

1 edition published in 2015 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

L'émergence de phénomènes de résistance au paclitaxel (Taxol®), un agent stabilisateur de microtubules (MTs), est un obstacle majeur au succès de cette molécule dans les chimiothérapies anticancéreuses et limite son utilisation. Au laboratoire, un nouveau mécanisme de résistance au Taxol® a été mis en évidence dans les cellules tumorales mammaires MDA-MB 231. Il est basé sur une restauration de la dynamique microtubulaire et implique i) deux modifications post-traductionnelles de la tubuline (MPTs), la détyrosination/retyrosination et la polyglutamylation et ii) la surexpression et la relocalisation du cytosquelette d'actine sur les MTs de plusieurs septines, des GTPases filamenteuses impliquées dans la cytocinèse et la compartimentation membranaire. Plus précisément, une boucle fonctionnelle entre le recrutement des septines et la polyglutamylation des MTs a été démontrée : la polyglutamylation de la tubuline stimule le recrutement des septines sur les MTs et les septines jouent un rôle de protéine d'échafaudage pour les enzymes responsables de la polyglutamylation, favorisant l'élongation des chaines latérales de glutamate. Toutes ces modifications résultent en un recrutement accru sur les MTs de deux +TIPs, la kinésine dépolymérisante MCAK et le facteur de sauvetage CLIP-170, permettant ainsi de maintenir une dynamique microtubulaire malgré la présence du paclitaxel.De plus, l'étude de la contribution relative de chacun de ces acteurs dans ce mécanisme de chimiorésistance a permis de montrer que la stimulation de la polyglutamylation associée à la surexpression d'un ensemble de septines incluant la SEPT9_i1 est indispensable et suffisante pour induire une relocalisation des septines des microfilaments d'actine vers les MTs, une augmentation de la liaison de CLIP-170 et de MCAK aux MTs et une résistance au paclitaxel, non seulement dans les MDA-MB 231 mais aussi dans un certain nombre de lignées cellulaires sensibles (RPE-1, HeLa et CHO). L'analyse de ce phénomène a par ailleurs permis de montrer qu'à l'état basal, dans des cellules chimiosensibles, les MTs jouent un rôle essentiel dans l'organisation subcellulaire des filaments de septines sur l'actine, qu'un transport dépendant de la kinésine-1 était impliqué
Étude des microARNs circulants comme biomarqueurs de lésions musculaires by Julien Siracusa( )

1 edition published in 2016 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Skeletal muscle damage is an often-occuring event. Diagnosis is based on blood biomarkers assessment. Yet, the markers currently available suffer limitations and new biomarker candidates are needed. Recently, small non-coding RNA, microRNAs (miRNAs), were identified. Detectable in plasma, some miRNAs are tissue-specific and have been proposed as biomarkers of tissue damage. However, their relevance as biomarkers of skeletal muscle damage in healthy individuals is unknown. The aim of this work was to identify and characterize the circulating miRNAs response to muscle damage in rats.First, we studied circulating miRNAs response to myotoxic muscle damage in healthy rats in order to identify biomarker candidates and their detection kinetics. RT-qPCR profiling led to the identification of muscle-specific miRNAs that subtantially increased in plasma in response to muscle damage, namely miR-1-3p, -133a-3p, -133b-3p, -206-3p, -208b-3p, and -499-5p with a peak value at 12 h. Two non-muscle-specific miRNAs, miR-378a-3p and miR-434-3p, had similar profiles. The evaluation of the diagnostic accuracy has shown that selected miRNAs were able to discriminate damaged from non-damaged rats with almost no error and a combinatory approach was able to further increase this accuracy. Similar results were found in female and aged rats. Moreover, we sought to evaluate the robustness of selected miRNAs. Despite diferente expression of selected miRNAs in slow and fast fibers, the phenotype of injured muscle had a very limited influence on the plasma miRNA response. Then, we induced muscle damage in an increasing muscle mass and we observed that damage responsive miRNA response was not proportional to the extent of muscle damage. Selected miRNAs did not increased in response to traumatic muscle damage. However, we observed that miR-133a-3p et -133b-3p could be useful markers to detect an early muscle remodeling following neurologic damage. Finally, hemolysis and platelet contamination, two pre-analytical factors known to affect circulating miRNA profiles, had no effect on the miRNAs we selected.Taken together, our results show that circulating muscle-specific miRNAs as well as miR-378a-3p and miR-434-3p, are robust and promising biomarkers of acute muscle damage in rats
Implications de la protéine DYRK1A dans la pathologie Alzheimer et développement de stratégies thérapeutiques by Benoit Souchet( )

1 edition published in 2018 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Le microbiote intestinal comme cible thérapeutique dans la maladie alcoolique du foie : implication des acides biliaires et de la pectine by Dragoş Marius Ciocan( )

1 edition published in 2018 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

L'alcool est une des principales causes de maladie du foie en Europe avec peu d'options thérapeutiques. Parmi les consommateurs d'alcool, seul certains patients vont évoluer vers des formes sévères d'atteinte hépatique et le microbiote intestinal a été identifié comme cofacteur de cette susceptibilité individuelle. Il interagit avec le foie notamment via la production de métabolites bactériens tels que les acides biliaires secondaires.L'objectif de ce travail a été dans un premier temps d'analyser le microbiote intestinal, au sein d'une cohorte de patients alcooliques à différents stades de la maladie alcoolique du foie, et d'étudier sa relation avec les acides biliaires. Dans un deuxième temps, ce projet avait pour but d'étudier s'il était possible d'améliorer l'atteinte hépatique liée à l'alcool, en modulant le microbiote intestinal, dans un modèle animal de maladie alcoolique du foie.Les patients avec une atteinte hépatique sévère liée à l'alcool ont un profil d'acides biliaires plus hydrophobe, et donc plus toxique, associé à une dysbiose et à des modifications des fonctions bactériennes. Ces modifications des fonctions bactériennes participent à la gravité de la maladie. La modulation du microbiote par la pectine, un prébiotique, permet de prévenir mais également de faire régresser les lésions hépatiques chez la souris. Les effets protecteurs de la pectine sont corrélés avec le métabolisme du tryptophane.Ce travail de thèse montre que le microbiote intestinal et ses métabolites sont une cible thérapeutique potentielle dans la maladie alcoolique du foie. Il ouvre la porte à la réalisation d'essais cliniques chez l'homme dans lesquels nous pourrions limiter la progression des lésions hépatiques liées à l'alcool en contrôlant le microbiote intestinal grâce à l'utilisation de la pectine ou du métabolisme du tryptophane
CARACTERISATION BIOCHIMIQUE ET STRUCTURALE DE BACTERIOCINES CIBLANT LE METABOLISME DU PEPTIDOGLYCANE BACTERIEN, ALTERNATIVE POTENTIELLE AUX ANTIBIOTIQUES. by Dimitri Cherier( )

1 edition published in 2017 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

The misuse of antibiotics during the last decades led to the emergence of multidrug resistant pathogenic bacteria. This phenomenon constitutes a major public health issue. Given that urgency, the finding of new antibacterials in the short term is crucial.Colicins, due to their antimicrobials properties, constitute good candidates. They are protein toxins produced by E. coli to kill competitors belonging to the same or related species. In most cases, they exhibit their cytotoxic activity through an ionophoric or nucleasic activity. Among the twenty colicins known to date, colicin M (ColM) is the only one known to interfere with peptidoglycan biosynthesis. It develops its lethal activity in the E. coli periplasm, in three steps deeply linked to its structural organization in three domains. Once in the periplasm, ColM degrades the lipid II, i.e. the last precursor in the peptidoglycan biosynthesis pathway, in two products that cannot be reused, thereby leading to cell lysis. Several ColM homologues have been identified in other bacterial genera, such as Pseudomonas, Pectobacterium and Burkholderia, but no cross activity has been shown to date, explaining the narrow antibacterial spectrum displayed by the members of this new family of antibacterial enzymes.This work deals with the structural and biochemical study of ColM and some of its homologues. Structural studies on several variants of PaeM, the ColM homologue from P. aeruginosa, led to identify a conserved water molecule in the active site, probably playing a central role in the catalytic mechanism of this enzyme family. Moreover, expression of ColM homologues from Pseudomonas or Pectobacterium species directly in the E. coli periplasm showed that all these homologues were able to induce E. coli cell lysis, thus demonstrating the great potential of these bacteriocins as an alternative to antibiotics. Following these results, several chimera colicins were created between ColM and its homologues, which were shown to degrade lipid II in vitro and to induce E. coli cell lysis after their periplasmic expression, opening the way to future new therapeutic options
Structural characterization of JIP3 recruitment by Kinesin-1 by Fernando Augusto Raio vilela( )

1 edition published in 2019 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

The intracellular transport of cargos is a crucial process on eukaryotic cells, and notably in neurons, in order to regulate different functions as cell's maturation and synaptic transmission. The Kinesin-1 is a molecular motor capable of transporting different types of cargos as organelles, vesicles and macromolecular assemblies along the microtubules. It is a heterotetramer composed by a homodimer of heavy chains (KHC) bound to two light chains (KLC), where both KHC and KLC are capable of cargos recruitment. One of the first identified cargos of Kinesin-1 is JIP3/4 (JNK-Interacting Protein 3/4), which are also adaptor proteins, intermediating the transport of other cargos. Kinesin-1 recruits JIP3/4 by two different and independent modes, (i) via KHC and (ii) via KLC. Therefore, JIP3/4 recruitment by KHC and KLC activates the motility of Kinesin-1, by distinct mechanisms, allowing the intracellular transport of cargos and the associated functions in neurons. During my PhD, I contributed to the characterization of the dual binding mode of Kinesin-1 and JIP3/4 by bioinformatical, biochemical/biophysical and structural approaches. This work allowed a better understanding of the cargos' recruitment by Kinesin-1, as well as the molecular mechanisms of Kinesin-1 activation by JIP3/4
Conception, synthèse et évaluation de nouveaux composés hétérocycliques analogues de l'isoCombrétastatine A-4 : vers des composés antivasculaires à effets secondaires amoindris by Ilhem Khelifi( )

1 edition published in 2018 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

La Combrétastatine A-4 (CA-4), molécule naturelle isolée d'un saule d'Afrique du sud est le chef de file des agents antivasculaire qui détruit sélectivement le réseau vasculaire tumoral et qui conduit à une nécrose ischémique d'une tumeur solide. Sa prodrogue, la fosbrétabuline (CA-4P, First-in-class) a reçu en 2016 le statut de médicament orphelin aux USA et en Europe pour le traitement de tumeurs neuro-endocrines et des glioblastomes multiformes. Malgré un intérêt thérapeutique certain, la fosbrétabuline a montré une instabilité chimique (isomérisation de la double liaison Z conduisant à l'isomère inactif E) et à des effets indésirables de type cardiotoxique. Notre groupe a conçu l'isoCA-4, une forme plus stable et non isomérisable de la CA-4 qui a montré des activités biologiques similaires à la CA-4. Il a été supposé que la cardiotoxicité de la CA-4 et de ses analogues soit probablement due à la présence du groupement 3,4,5-triméthoxyphényle considéré comme crucial pour l'activité cytotoxique et antitubuline. Afin de surmonter ce problème et contrairement au dogme précédent, nos efforts se sont été concentrés sur le remplacement de ce cycle par divers hétérocycles. Nous avons identifié trois nouvelles classes d'agents antivasculaires hétérocycliques voire bis-hétérocycliques. Nous avons montré que ces molecules “drug-like” sont douées d'une excellente activité antiproliférative à des concentrations nanomolaires, d'une activité antivasculaire supérieure à celle de la CA-4 et possèdent un index de sécurité cardiaque très élevé. Ces résultats démontrent pour la première fois que le remplacement du cycle 3,4,5-triméthoxyphényle de l'isoCA-4 par un hétérocycle approprié est une approche prometteuse pour identifier de nouveaux agents antivasculaires ayant une faible cardiotoxicité
Découverte de marqueurs immunologiques permettant d'évaluer l'innocuité des nouveaux vaccins by Adrien Leite Pereira( )

1 edition published in 2018 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Vaccination is often not well regarded by the general population. To reassure this latest, it will be interesting to set up an in vitro platform predicting the vaccine safety. The aim of this thesis is to develop the beginnings of this platform. The principle is simple, to get inflammatory signature of a candidate vaccine to evaluate it safety. For that, this signature will be compared with those obtained by vaccine currently on the market or by pathogens.During this thesis, we selected a list of biomarkers that can be used to determinate the inflammatory signature of a vaccine. To obtain this list, we used different inflammatory models (HIV and TLR ligands) and the mass cytometry. Then, we had developed in vitro test to obtain inflammatory signatures induced by Vaccinia Virus or Modified Vaccinia virus Ankara, each used to eradicate the smallpox. We identified specific inflammatory signatures for each virus, both in healthy individuals and HIV-infected humans.The continuation of these studies, by obtaining a large number of signatures coming from vaccines on the market or induced by pathogens, could make it possible to finalize the setting up of this platform. Indeed, the obtaining of the latter would make it possible to obtain reference signatures which could predict the dangerousness of a vaccine
New developments in green asymmetric catalysis : Application to Michael reaction and ring opening polymerisation by Li Chen( )

1 edition published in 2016 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

Organocatalyzed asymmetric synthesis is a growing and rapidly expanding research field for a greener chemistry. In this respect, we were interested in developing an organocatalyzed asymmetric Michael reaction taking advantage of H-bond catalysis and enamine activation allowing control of quaternary carbon center from unactivated ketones. Hence compared with well-known H-bond donor urea and thiourea organocatalysts, we first propose bifunctional squaramide organocatalysts for the one-pot transformation of unsymmetrical ketones to produce Michael adducts exhibiting a stereocontrolled quaternary carbon center in a neat microwave process. We also developped new catalytic systems based on the squaramide motive that are efficient and operationnaly simple, and produce Michael adducts in a good regioselectivity with an excellent enantio-selectivity. We also studied the usefulness of our systems in other transformations like green polymerization. In order to reduce the use of toxic metals to produce metal-free and well-defined polymers of environmental and medical significance, we also studied how our squaramide organocatalysts could control the green ring opening polymerization (ROP.The squaramide organocatalyst-based systems were also applicable to ROP to give polylactides of narrow dispersity and controlled molecular masses
 
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École doctorale 569

ED 569

ED Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué

ED569

Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué

ITFA

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French (15)

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