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Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil)

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Works: 180 works in 180 publications in 2 languages and 262 library holdings
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Most widely held works by Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil)
Analyse et modulation des transports ioniques dans les cellules épithéliales nasales humaines : rôle dans la physiopathologie de la polypose nasosinsusienne by Virginie Pruliere Escabasse( )

1 edition published in 2008 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Na+ and Cl- transport by ENaC and CFTR respectively in airway epithelium (AE) control mucociliary clearance by regulating the airway surface liquid (ASL). Ion channel expression and function could be altered by chronic inflammation in AE. In primary cultures from human nasal epithelial cells (HNEC) we demonstrated, in nasal polyposis, a decrease of CFTR expression and Cl- secretion induced by TGFß1, an inflammatory cytokine. We also evaluated the effects of elastase, and its inhibitor EPI-hNE4, on ENaC function in HNEC from cystic fibrosis (CF where ENaC hyperactivity contributes to ASL dehydration) and non CF patients. We detected an endogenous serine protease activity in HNEC (CF or non CF) which, after inhibition, unmask an increase in ENaC function induced by elastase, this increase being then inhibited by EPI-hNE4. Finally, we investigated the effects of a drug now tested in CF patients treatment, the 4-phenylbutyrate (4PBA). 4-PBA promoted ENaC cell surface expression and activity in CF or non CF HNEC by increasing ENaC subunits translocation to plasma membrane via the regulation of Heat Shock Protein 70. 4-PBA treatment could therefore be of interest in the treatment of airway diseases when ENaC trafficking is disrupted but should be used with caution when treating CF patients where ENaC function is already upregulated. All together these results highlight the role of ion transport regulation during chronic inflammatory airway diseases and could lead to new therapeutic strategies
Effets antibactériens sur Pseudomonas aeruginosa des donneurs de monoxyde de carbone by Mathieu Desmard( )

1 edition published in 2010 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

The search of new molecules to fight Pseudomonas.aeruginosa is of paramount importance. The use of broad spectrum antibiotics has greatly increased the antibiotic resistance of P.aeruginosa. In spite of this situation, no new drug against P.aeruginosa has been successfully introduced into the clinic in the past 2 decades. Carbon monoxide (CO) could act as an effective inhibitor of the respiratory chain in P. aeruginosa but the practical use of this gas as an antibacterial molecule is hampered by its toxicity and difficulty to manipulate. A recent fundamental development in the field of CO research has been the discovery of carbon monoxide-releasing molecules (CO-RMs), which serve as carriers for the delivery of controlled amounts of CO in biological systems.Here, we show that CO-RMs possesse bactericidal properties against P.aeruginosa. This antimicrobial effect of CO-RMs occurs at non toxic concentrations for eukaryotic cells and is mediated by an interaction of CO liberated by the carrier with bacterial respiratory chain. We present in vivo results showing that CO-RMs decrease bacterial inoculum and increase survival in mice following P.aeruginosa bacteraemia. A comparison of 4 CO-RMs with different chemical structures suggests that the presence of a transition metal center plays an important role in the antibacterial activity of CO-RMs. Another important finding presented in this work is the inhibition of the antibacterial activity of some CO-RMs by thiol containing molecules. This finding could deserve the possibility to use concerning CO-RMs as anti-infective agent.Considering results presented in this work, inhibition of respiratory chain could be considered as a promising new mechanism for the research in new pharmaceutical agent to fight P.aeruginosa infections
Implication de ROQUIN dans la physiopathologie du lymphome T angio-immunoblastique by Tiphanie Auguste( )

1 edition published in 2012 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Implication of ROQUIN in the physiopathology of angio-immunoblastic T cell lymphoma. AITL is a peripheral T cell lymphoma, poorly studied compared to B cell lymphomas due to its rarity. In France, AITL is the PTCL the most frequently encountered. Despite a variable clinical course, AITL is an aggressive tumor with an overall survival lower than 3 years. One of our goal is to better understand the physiopathology of this lymphoma and identify oncogenic events that lead to its development. In this project, our study was focused on ROQUIN gene that encodes a RING E3 ubiquitin ligase and whose mutation induces an AITL-like syndrom in sanroque mice.Although we did not detect any mutation in ROQUIN coding sequence, we identified a novel alternative transcript referred as ROQUIN ØE17. It encodes a protein that, like wild type protein, localizes to stress granules and P bodies and interacts with mRNAs and microRNAs. However, only ROQUIN ØE17 inhibits the expression of the costimulatory molecule ICOS. This transcript, whose expression varies between T cell populations, is hardly expressed in AITL. Consequently, the loss of ROQUIN ØE17 could be involved in the genesis and/or development of this lymphoma
Physiopathologie du traitement de l'hépatite chronique C par les interférons, la ribavirine et les inhibiteurs spécifiques by Christophe Hézode( )

1 edition published in 2011 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Pas de résumé anglais
Recherche translationnelle sur les dystrophies myotoniques : étude de biomarqueurs et mise en place d'un observatoire national pour les essais cliniques by Guillaume Bassez( )

1 edition published in 2011 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Pas de résumé anglais
Neuroprotection antiinflammatoire et antiischémique par modulation du protéasome by Hassan Hosseini( )

1 edition published in 2010 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

The inhibition of the proteasome has an anti-inflammatory effect by blocking the activation of NF-êB. In this work, we studied this anti-inflammatory property in two animal models of neurological diseases: the multiple sclerosis and stroke. We used the ritonavir, an antiprotease of the HIV and which has effects of modulation on the proteasome. So the administration of the ritonavir allowed to inhibit the animal model EAE of MS. On the other hand, an anti-ischemic effect was obtained in animal model of stroke. These neuroprotective effects were correlated with an inhibition of the inflammatory response. These results open new therapeutic perspectives in the inflammatory diseases based on the modulation of the proteasome
NOTCH1 Nuclear Interactome Reveals Key Regulators of Its Transcriptional Activity and Oncogenic Function by Ahmad Yatim( )

1 edition published in 2013 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Les voies de signalisation sont des moyens de communication intercellulaires très conservées au cours de l'évolution qui contrôlent tous les aspects du développement des organismes multicellulaires. La signalisation par les récepteurs Notch oriente les destins cellulaires au cours du développement embryonnaire et régule l'homéostasie des tissus. Dans les cellules normales, l'activation de la voie Notch est soumise à une régulation très stricte, ayant pour enjeu de maintenir un équilibre au sein des tissues entre prolifération et différenciation. Cependant des disfonctionnement de la voie Notch sont à l'origine de l'augmentation de la prolifération cellulaire, perturbant ainsi cet équilibre et aboutissant à la transformation maligne des cellules. Le rôle central de NOTCH1 dans l'oncogenèse humaine est soutenu par la présence de mutations activatrices de la voie dans plus de 50% des leucémies aigues lymphoblastiques T (LAL-T), ainsi qu'un large éventail de cancers hématopoïétiques et de tumeurs solides. Au cours des dernières décennies, d'importants progrès ont été réalisés dans la compréhension des mécanismes de transduction du signal Notch et l'identification des processus biologiques qui sont influencés par la voie Notch. Les fonctions physiologiques et pathologiques de NOTCH1 requièrent sa translocation dans le noyau, mais ses partenaires nucléaires et leurs rôles dans la tumorigénèse restent peu connus. De même, les mécanismes moléculaires par lesquelles Notch active la transcription des gènes cibles de la voie restent à élucider.Afin de comprendre les fonctions nucléaires de Notch dans un contexte tumoral, nous avons, par une approche protéomique, caractérisé les complexes protéiques associés à la forme oncogénique de NOTCH1 à partir d'extraits nucléaires de cellules leucémiques T humaines. Nos travaux, associant des approches biochimiques et fonctionnelles, mettent en évidence le rôle central de plusieurs enzymes et facteurs nucléaires dans le contrôle de l'activité transcriptionnelle et les fonctions oncogéniques de Notch.La perturbation de l'expression de plusieurs facteurs nouvellement identifiées induit un arrêt du cycle cellulaire et altère la prolifération in vitro des cellules cancéreuses portant des mutations de la voie Notch. De façon remarquable, l'inhibition des partenaires de NOTCH1 est capable de supprimer la croissance tumorale de cellules leucémiques humaines dans un modèle de xénogreffe murin. Ces travaux auront un impact important dans le développement des nouvelles stratégies capables d'interférer avec les fonctions oncogéniques de Notch et pourraient s'avérer utile dans le traitement des cancers humains
Cardiopathie métabolique : un modèle de sénescence prématurée ? by Julien Ternacle( )

1 edition published in 2017 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Contexte : Le lien entre insuffisance cardiaque et obésité n'est pas clairement établi, et les mécanismes mis en jeu le sont encore moins.Objectif : Confirmer l'existence de la cardiopathie métabolique et explorer ses mécanismes physiopathologiques par mise au point de modèles de souris associés à des techniques de modulations.Méthode : Etablissement d'un modèle de souris sauvages (WT, C57/BL6J, mâle) soumises à un régime riche en graisse (60% de graisse, HFD), associé à des techniques de modulation comme l'exercice (natation) et l'ablation de la graisse viscérale. Utilisation de souris déficientes pour le gène de l'ostéopontine (voie de la sénescence). Analyse des effets du régime HFD sur le tissu adipeux et ses fonctions métaboliques, et sur le myocarde et sa contractilité. Analyse en parallèle des effets du vieillissement physiologique chez les souris WT et déficientes sur ces mêmes paramètres. Recherche d'un lien entre dysfonction du tissu adipeux et dysfonction cardiaque au travers de l'exploration des voies de la sénescence, notamment celle de l'ostéopontine.Résultats : Nous avons tout d'abord confirmé l'existence d'une cardiopathie métabolique induite par le régime HFD. Cette cardiopathie se manifestait par un remodelage avec fibrose myocardique associé à une dysfonction systolique visible uniquement en strain rate (FEVG normale) et en hémodynamique invasive. Chez ces souris obèses, nous avons retrouvé une augmentation du taux plasmatique de marqueurs pro-fibrotiques (TGF, leptine) et une baisse des marqueurs protecteurs (adiponectine), le tout secondaire à une dysfonction du tissu adipeux qui prédominait au niveau viscéral. En parallèle, nous avons observé une fibrose myocardique avec dysfonction systolique au cours du vieillissement physiologique, elle-même associée à une augmentation de la production d'ostéopontine par le tissu adipeux viscéral. D'ailleurs, les souris déficientes pour le gène de l'ostéopontine étaient protégées de la sénescence cardiaque. L'ablation de la graisse viscérale et l'utilisation de drogues inhibant l'ostéopontine chez les souris WT protégeaient également de la sénescence cardiaque ce qui confirmait le rôle du tissu adipeux dans ce processus via la production d'ostéopontine. Enfin, des résultats préliminaires chez les souris HFD montraient également un effet protecteur de l'ablation de la graisse viscérale vis-à-vis de la dysfonction cardiaque.Conclusion : La cardiopathie métabolique secondaire à l'obésité est donc une entité bien réelle. Nous avons établi la preuve de concept du rôle de la sénescence du tissu adipeux viscéral dans les altérations cardiaques qui sont assimilables à un vieillissement cardiaque prématuré. L'ostéopontine est une cible thérapeutique potentielle à explorer
Contribution à l'étude des facteurs génétiques et environnementaux de susceptibilité aux troubles bipolaires : études du trouble bipolaire à début précoce et des traumatismes affectifs de l'enfance by Bruno Etain( )

1 edition published in 2009 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Les troubles bipolaires (TB) sont des maladies psychiatriques dont le déterminisme complexe fait intervenir des facteurs génétiques et environnementaux de susceptibilité. Les efforts d'identification des facteurs génétiques ont produit des résultats discordants et les facteurs environnementaux restent mal connus. Notre équipe a contribué à identifier une forme à début précoce des TB (TB-DP), son caractère fortement familial en faisant un candidat pour faciliter l'identification de gènes de susceptibilité. Ainsi, nous avons réalisé un criblage systématique du génome dans le TB-DP suggérant une liaison avec les régions chromosomiques 2p21, 2q14, 3p14, 5q33, 7q36, 10q23, 16q23 et 20p12. Nous avons montré des associations entre le TB-DP et le gène SNAP25 (rôle dans les mécanismes d'exocytose, région 20p12) et entre les TB et le gène codant l'ASMT (rôle dans la synthèse de la mélatonine). Enfin, une étude d'association pangénomique suggère une association entre le TB-DP et deux gènes de la voie du phosphatidyl-inositol (PLEKHA5 et PLCXD3). Concernant les facteurs environnementaux, les traumatismes affectifs subis dans l'enfance (principalement les abus émotionnels) sont associés aux TB, influencent deux dimensions constitutives des TB (labilité affective et intensité des affects) et interagissent avec le 5HTTLPR pour moduler l'âge de début des troubles. Ces travaux illustrent la pertinence de se focaliser sur le TB-DP pour identifier des gènes de susceptibilité, la nécessité d'explorer plus finement les facteurs environnementaux (notamment les stress précoces) et de considérer les interactions gène-environnement afin de mieux appréhender le déterminisme complexe des TB
Recherche de nouveaux facteurs moléculaires impliqués dans la physiopathologie des polyposes nasosinusiennes primitives et secondaires : approche protéomique et cellulaire by Ludovic Jeanson( )

1 edition published in 2010 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Les cellules épithéliales nasales humaines (CENH) sont des acteurs importants de la physiopathologie de la polypose naso-sinusienne (PNS), le plus souvent la PNS est primitive (étiologie inconnue), plus rarement, elle est secondaire à la mucoviscidose (PNS CF) ou la dyskinésie ciliaire primitive (PNS DCP). L'objectif de cette thèse est d'identifier des protéines différentiellement exprimées dans les PNS primitives et secondaires par approche protéomique puis de les caractériser par des techniques classiques. Dans cette étude, nous avons utilisé des cultures primaires (interface air/liquide) de CENH, dérivant de déchet per-opératoire (PNS) ou de brossages (muqueuse saine). Le marquage iTRAQ suivie d'une analyse par nano-LC-MALDI-TOF-TOF à en particulier montré : 1) une augmentation de six marqueurs du stress du réticulum endoplasmique (RE) dans la PNS primitive et la PNS CF, 2) une altération du métabolisme du glucose dans la PNS CF (sous-expression de 6 protéines dont la pyruvate kinase, enzyme clef de la glycolyse) et 3) une sous expression de 12 protéines des filaments acto-myosines dans la PNS DCP (dont 3 tropomyosines). Nous avons caractérisé le stress du RE dans la PNS primitive, montrant qu'il est induit par le biais d'une sensibilité des CENH à un stress oxydatif probablement d'origine mitochondrial et qu'il participe activement à l'inflammation (sécrétion d'IL-8 et de LTB4). Ces observations nous permettent de proposer que, dans la PNS primitive, il existe un cercle vicieux entre stress du RE, stress oxydatif et inflammation et que la sensibilité au stress oxydatif observée apparaît comme une nouvelle cible thérapeutique dans le traitement de la PNS
Retards mentaux syndromiques et anomalies moléculaires de ZEB2 : nouveaux spectres clinico-biologiques by Jamal Ghoumid( )

1 edition published in 2013 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

[Translated by Reverso web site - The genetic causes of the syndromes with intellectual deficiencies are again little clarified. The available current data are very recent and still incomplete. The syndrome of Mowat-Wilson belongs to this nosologique frame(executive). He(it) associates a deep intellectual deficiency and a polymalformatif syndrome understanding(including) a disease of Hirschsprung, anomalies of the corpus callusum, the cardiac anomalies and urogénitales. The molecular causes are, in her(it) very great majority of the cases, tronquantes transfers(transformations) of ZEB2 (or SIP1 or ZFHX1B). These anomalies arise of novo in the heterozygous state. Recently, we identified in our laboratory, three news(short stories) transfer(transformation) misinterpretation of ZEB2 at three patients having a moderate phenotype of the disease. We show that these molecular anomalies lead(infer) a loss of function(office) of the protein. The techniques of rescue of the phenotype by injection of wild and moved ARN ZEB2 show that, to morphants embryos sip1b, moved proteins participate partially in the development of by-products neuraux and neurales crests. In a parallel to(at the same time as) this study, by sequencing of the exome, we identified at a patient's reached(affected) by intellectual syndromique deficiency, a transfer(transformation) of CSDE1. This gene codes a protein in 5 domains cold-shock, linking(binding) ARN and regulating the dependent translation of IRES. It is the first time when CSDE1 is involved in pathology. We show that the transfer(transformation) entraine a haploinsuffisance and deregulate the translation of ZEB2.]
Rôle de la protéine c-mip dans la physiopathologie du syndrome néphrotique idiopathique by Vincent Audard( )

1 edition published in 2010 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Le syndrome néphrotique idiopathique (SNI) est une néphropathie glomérulaire définie par une protéinurie massive associée à une hypoalbuminémie, sans lésions inflammatoires rénales, ni dépôts de complexes immuns circulants. Les travaux réalisés au cours de ma thèse concernent l'étude du rôle potentiel du gène c-mip dans la physiopathologie du SNI.Dans un premier temps, nous avons étudié la physiopathologie moléculaire de l'association maladie de Hodgkin et SNI. Nous avons démontré que cette association était liée à une forte induction de c-mip à la fois dans les cellules de Reed Sternberg (dont la présence signe le lymphome hodgkinien) et les podocytes qui sont des cellules spécialisées du glomérule rénal (Audard, et al. 2010). Nous avons montré que l'induction de c-mip résultait d'un défaut quantitatif et/ou qualitatif du gène Fyn, à la fois chez les patients et dans un modèle de souris déficiente en Fyn. Nous avons trouvé que c-mip était fortement induit dans les podocytes au cours du SNI ainsi que dans la glomérulopathie extramemenbraneuse (GEM). La surexpression de c-mip par transgénèse chez la souris déclenche une protéinurie néphrotique dont le mécanisme implique une rupture, médiée par c-mip, de la voie de signalisation de la néphrine (Science Signaling, 2010 co-auteur). L'étude de la néphrite de Heyman, le modèle expérimental de la GEM humaine, a permis de montrer que l'induction de c-mip coincidait avec l'apparition de la protéinurie et était associée à l'inhibition de l'activité RhoA, à une perte de la synaptopodine, à une diminution du VEGF tandis que l'expression de la DAPK (death-associated protein kinase) est fortement augmentée (Audard et al, manuscrit soumis 1). Nous avons recherché si l'hypogammaglobulinémie au cours du SNI était associée à des anomalies fonctionnelles des lymphocytes B (LB). Nous avons trouvé que c-mip interagit avec la sous unité régulatrice de la PI3 kinase et empêche la dissociation de la sous unité catalytique, p110, nécessaire à l'activation de la PI3 kinase. Enfin, l'expression de l'IL 21, une cytokine-clé secrétée par les lymphocytes T et intervenant dans la commutation isotypique, était fortement réduite dans le SNI (Audard et al, manuscrit en préparation 2). Ces résultats donnent un éclairage nouveau sur la physiopathologie moléculaire du SNI et suggèrent un rôle crucial de c-mip dans les anomalies lymphocytaires et podocytaires observées chez les patients
Physiopathologie de l'hypertension pulmonaire de la BPCO by Ari Chaouat( )

1 edition published in 2008 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

The lung high blood pressure complicating (PH) the obstructive chronic bronchopneumopathie ( BPCO) is associated with an increase of the risk of death(deaths). The lung vascular reshaping is the main cause; this reshaping is the result(profit) of the combination(overall) of the effects of the alveolar hypoxie, the inflammation and the loss of the lung vascular bed
Régénération tissulaire en pathologie rachidienne et orthopédique by Charles-Henri Flouzat Lachaniette( )

1 edition published in 2015 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

L'accumulation du cholestérol et des oxystérols mitochondriaux lors de la reperfusion du myocarde ischémique : mécanismes et implication dans la cardioprotection by Julien Musman( )

1 edition published in 2017 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Myocardial infarction represents a serious public health issue which requires the restoration of the blood flow (reperfusion) in the ischemic tissue as soon as possible; however cardiac reperfusion also induces additional injuries whose mechanisms are not completely established. Our laboratory showed that myocardial infarction induces the accumulation of cholesterol and oxysterols in the mitochondria which are involved in the induction of reperfusion injury. The objective of this thesis project was to identify the mechanisms responsible for this accumulation. The use of cardioprotective strategies (statin, physical exercise, translocator protein (TSPO) ligand), aiming at reducing the cellular and mitochondrial cholesterol concentrations or the oxidative stress, showed the relation between the cardioprotective effect and the inhibition of the mitochondrial sterol accumulation. This relation persists in hypercholesterolemic animals. Furthermore, we showed that the mitochondrial cholesterol and oxysterol accumulation is caused by the translocation of StAR (Steroidogenic Acute Regulatory protein) from cytosol to mitochondria during the first minutes of the reperfusion and this phenomenon is regulated by the TSPO. The inhibition of the mitochondrial expression of StAR could be an interesting approach in order to protect the ischemic myocardium from reperfusion injury, especially in a hypercholesterolemic context
Susceptibilité génétique à la dysplasie bronchopulmonaire du nouveau-né prématuré by Alice Hadchouel Duvergé( )

1 edition published in 2011 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

RationaleBronchopulmonary dysplasia is the most common chronic respiratory disease in prematureinfants. Genetic factors might contribute to bronchopulmonary dysplasia susceptibility.ObjectivesTo identify genetic variants involved in bronchopulmonary dysplasia through a genome-wideassociation study.MethodsWe prospectively evaluated 418 premature neonates (gestational age below 28 weeks), ofwhom 22% developed bronchopulmonary dysplasia. Two discovery series were created, usinga DNA pooling strategy in neonates from Caucasian and African ancestry. Polymorphismsassociated with the disease were confirmed in an independent replication population. Geneswere then explored by fine mapping and associations were replicated in an external Finnishpopulation of 213 neonates. Validated genes expression patterns were studied in rat lung,following air or hyperoxia exposure.Measurements and Main ResultsSPOCK2 gene was identified by both discovery series. The most significant polymorphism(rs1245560, p=1.66x10-7) was confirmed by individual genotyping, and in the replicationpopulation (p=0.002). Fine mapping confirmed the association of rs1245560 withbronchopulmonary dysplasia in both Caucasian and African populations with adjusted oddsratios of 2.96 (95% CI [1.37-6.40]) and 4.87 [1.88-12.63] respectively. In Caucasian neonates,rs1049269 was also associated with the disease (OR=3.21 [1.51-6.82]). These associationswere replicated in the Finnish population. In newborn rat lungs, SPOCK2 mRNA levelsmarkedly increased during the alveolar stage of lung development. After rat exposure tohyperoxia, SPOCK2 expression increased relative to air-exposed controls
Etude de la cardioprotection contre l'infarctus du myocarde au cours de l'obésité expérimentale by Jalaleddinne Omar Bouhidel( )

1 edition published in 2010 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Myocardial infarction (MI) remains the leading cause of morbidity and mortality in the developing countries despite significant therapeutic advances over these last years. Obesity is a major risk factor for coronary heart disease according to the American Heart Association and concern 14.5% of the French population (ObEpi-Roche/INSERM survey, 2009). Using the leptin-deficient ob/ob mice, an animal model of obesity, the aim of the present thesis was to investigate the efficacy of cardioprotective strategies such as ischemic postconditioning (PCD) or chronic physical exercise against MI. In the first part of this thesis, we have found that the cardioprotective effects of PCD vanish with obesity. The investigation of the cardioprotective pathways has revealed that protein phosphatases such as PTEN, MKP3 and PP2C are involved in the inability of PCD to protect the heart. The second part of this thesis has demonstrated for the first time a cardioprotective effect of chronic physical exercise against MI in an experimental model of obesity. This effect was associated with increased antioxidant enzymes, improved mitochondrial function, activation of the cardioprotective RISK and SAFE pathways and finally a decrease in the related protein phosphatases levels. The scientific proofs given by this work underlines the “Programme National Nutrition Santé” developed by the French government to encourage all people and especially obese people to observe physical and sport activities
Importance de la communication intercellulaire entre cardiomyocytes adultes et cellules souches mésenchymateuses du tissu adipeux humain en thérapie cellulaire cardiaque post-infarctus by Pierre-François Lesault( )

1 edition published in 2012 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

La thérapie cellulaire pour le traitement de l'insuffisance cardiaque post-infarctus semble prometteuse même si le bénéfice fonctionnel observé actuellement en recherche clinique reste souvent limité. Parmi les différent types cellulaires utilisables, les cellules souches mésenchymateuses (MSC) reconnues pour leur capacité d'immunomodulation, de transdifférenciation et de sécrétion paracrine représentent un outil intéressant pour la régénération myocardique.L'objectif de ce travail a été de mieux comprendre les mécanismes mis en place par les MSC pour réparer le myocarde lésé afin de développer ensuite une stratégie visant à optimiser les effets thérapeutiques de la greffe de MSCs dans le cadre expérimental de l'insuffisance cardiaque post-infarctus. Pour cette étude, nous avons réalisé des cocultures entre cardiomyocytes adultes et les MSC dérivées du tissu adipeux, les cellules hMADS (human Multipotent Adipose Derived Stem cells) afin de mimer le microenvironnement cardiaque in vitro. Des travaux antérieurs à ma thèse réalisés au laboratoire avaient montré que la communication intercellulaire entre ces deux types cellulaires grâce à des structures nanotubulaires aboutissait à la reprogrammation du cardiomyocyte vers le stade progéniteur. Durant ma thèse, nous avons ensuite pu montrer in vitro, toujours grâce au système de coculture, que ce meme type de communication hetérologue via des connexions nanotubulaires constituées de f-actine et de tubuline, modifiait la sécrétion paracrine des cellules souches hMADS. Les cellules souches ainsi reprogrammées, par les échanges intercellulaires de matériel cardiaque améliorent de façon significative leur potentiel angiogénique et de chémoattraction in vitro. Le bénéfice sur les MSCs de la coculture a été confirmé dans le traitement de l'insuffisance cardiaque post-infarctus chez la souris. Dans ce modèle nous avons pu montré que les cellules souches cocultivées avaient un capacité de régénération myocardique nettement supérieures aux cellules souches naives et que l'amélioration fonctionnelle était associée à une stimulation de la vascularisation et de la mobilisation des progéniteurs cardiaques endogènes. Enfin, des résultats similaires ont été observés dans notre modèle préclinique d'ischémie-reperfusion myocardique porcin encourageant la poursuite des travaux de recherche basés sur la communication intercellulaire afin d'optimiser l'efficacité thérapeutique des cellules souches dans la reconstruction cardiaque..En conclusion, nos travaux ont mis en évidence que la communication intercellulaire entre les cardiomyocytes souffrants et les cellules souches conditionnent de façon importante les effets thérapeutiques des cellules souches et que la manipulation ex vivo de ces phénomènes pourrait constituer une approche pour optimiser la thérapie cellulaire cardiaque chez l'homme
Rôle de la tension interne du cytosquelette et de la mécanotransduction dans le contrôle de la perméabilité de l'endothélium vasculaire pulmonaire agressé by Adam Caluch( )

1 edition published in 2013 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

The cellular model of magnétostimulation ( MTS) developed in the team allowed to obtain preliminary results(profits) on the tries(essays) of endothéliale permeability as well as on the reconstructions and the modelling of the fibers of actine. The first results(profits) in Magnétocytométrie ( MTC) show an increase of cellular rigidity further to a mechanical stimulation of the cellular carpet(mat). The confocal images allowed to highlight a restructuring of the strands of actine in cells(units) microvascular lung endothéliales ( HPMEC) subjected(submitted) to the mechanical stress, as well as a relocation of the VE-Cadhérines necessary for the intercellular junctions. These two results(profits) suit to the appearance of ' gaps ' or holes inter cellular which allow to explain the increase
Rôle direct du virus de l'hépatite C dans fibrogenèse hépatique et les mécanismes asociés by Alexandre Florimond( )

1 edition published in 2014 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Les mécanismes de la fibrogenèse hépatique liée à l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) sont encore mal connus. L'activation de la fibrogenèse semble fortement associée à la réaction inflammatoire locale. Néanmoins le rôle direct du VHC dans le processus fibrogène n'a pas été étudié. Notre hypothèse est que la fibrose peut être au moins en partie directement induite par le VHC, indépendamment de la réponse immune de l'hôte.L'un des aspects inhérents à ce postulat est qu'une relation directe pourrait exister entre les particules du VHC et l'activation des principaux acteurs cellulaires de la fibrogenèse hépatique, les cellules étoilées du foie (CEFs). Ainsi, les objectifs de ce projet ont été d'étudier in vitro, la capacité du VHC à activer les CEFs humaines mais d'abord d'explorer la relation existant entre cette activation et une éventuelle infection de ces cellules par le VHC. Afin d'analyser la permissivité des CEFs à l'infection par le VHC, nous avons combiné plusieurs modèles originaux du VHC, tels que le clone infectieux JFH1, des rétrovirus pseudotypés avec les protéines d'enveloppe du VHC et le réplicon sous-génomique, avec deux modèles cellulaires de CEFs relevant (des cultures primaires humaines et la lignée immortalisée LX2). En conclusion, nous avons démontré que les CEFs humaines sont réfractaires à la fois à l'entrée et à la réplication du VHC. Ces résultats n'écartent cependant pas l'hypothèse d'une interaction directe entre les particules du VHC et la surface des CEFs dans l'activation fibrogénique de ces cellules. Le rôle des protéines d'enveloppe virales sous leur conformation native dans l'activation des CEFs fût étudié en incubant des ppVHC avec les CEFs. Malgré des résultats préliminaires encourageants, la question d'une activation éventuelle des CEFs en culture après contact avec des particules virales du VHC, et ce indépendamment d'une entrée et/ou d'une réplication virale, n'a pu être confirmé et reste encore sans réponse.Un second aspect est que l'expression in vivo de l'ensemble des protéines du VHC dans les hépatocytes pourrait jouer un rôle dans le déclenchement et la progression de la fibrose portale. Nous avons démontré pour la première fois que l'expression hépatocytaire in vivo des protéines du VHC chez des souris transgéniques, les FL-N/35, soumises à un traitement fibrogénique (injection chronique de CCl4) était associée à une fibrose augmentée, et ce de manière indépendante de l'inflammation locale. Cette fibrose augmentée chez les FL-N/35 s'accompagnait d'une production augmentée de d'espèces réactives de l'oxygène intrahépatocytaires, d'une réaction ductulaire caractérisée notamment par une expansion de cellules progénitrices hépatiques (CPHs), et d'une l'inhibition de la prolifération hépatocytaire. On notera également que cette fibrose portale corrélait avec l'expansion des CPHs portales, corollaire implicite de l'inhibition de la prolifération hépatocytaire. Ces observations, également observé chez les patients infectés par le VHC, suggèrent que la RD associée à une altération de la prolifération hépatocytaire jouerait un rôle dans la fibrose portale. Le modèle de souris utilisé présentant une expression intrahépatocytaire des protéines du VHC, nos résultats suggèrent implicitement une perturbation de l'homéostasie hépatocytaire comme point de départ des altérations observées dans cette étude. Afin de caractériser in vivo les altérations de la progression du cycle cellulaire hépatocytaire et d'identifier le mécanisme sous-jacent chez ces souris, un modèle de régénération hépatique, induit par l'injection d'une forte dose de l'hépatotoxique CCl4 a été utilisé. Nos résultats ont mis en évidence une inhibition de la transition G1/S associée à une activation de la voie ATM de réponse aux dommages à l'ADN causés par un stress oxydant exacerbé dans les hépatocytes de souris exprimant les protéines du VHC
 
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IMRB

INSERM U955

INSERM. Unité (955)

Institut national de la santé et de la recherche médicale France Institut Mondor de recherche biomédicale

Institut national de la santé et de la recherche médicale France Unité mixte de recherche en santé 0955

Laboratoire IMRB

Mondor Institute of Biomedical Research

U955

Université Paris-Est Créteil Val-de-Marne Institut Mondor de recherche biomédicale

Languages
French (19)

English (1)