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Debey, Pascale (1946-)

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Works: 35 works in 59 publications in 2 languages and 71 library holdings
Roles: Other, Author, Thesis advisor, Opponent, 956
Classifications: QH491, 570
Publication Timeline
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Most widely held works by Pascale Debey
Les Cytochromes P-450 étudiés à basses températures by Pascale Debey( Book )

6 editions published in 1975 in French and held by 10 WorldCat member libraries worldwide

Cytochrome P-450 des microsomes de foie de rat: activité, solubilisation et chromatographie a basse température, association, dissociation a froid avec CO des formes solubles et immobilisées, production d'ions superoxydes et d'espèces oxydantes. Cytochrome P-450 de Pseudomonas putida: stabilisation des complexes, production d'ions superoxydes par les complexes oxygénés
STRUCTURE DE LA CHROMATINE ET ACTIVITE TRANSCRIPTIONNELLE DANS LES EMBRYONS DE SOURIS NORMAUX OU APRES TRANSFERTS DE NOYAUX : ROLE DE LA PROTEINE HMG-I by Nathalie Beaujean( Book )

2 editions published in 2001 in French and held by 4 WorldCat member libraries worldwide

DANS L'EMBRYON DE SOURIS, LA TRANSCRIPTION ZYGOTIQUE NE DEMARRE PAS IMMEDIATEMENT APRES LA FECONDATION, L'ACTIVITE TRANSCRIPTIONNELLE NE REPRENANT QU'A LA FIN DU STADE UNE-CELLULE. LES FACTEURS MOLECULAIRES RESPONSABLES DE CETTE REACTIVATION RESTENT A IDENTIFIER, MAIS IL EST GENERALEMENT ADMIS QUE LA STRUCTURE DE LA CHROMATINE SERAIT UN ELEMENT REGULATEUR CLE. LES RESULTATS OBTENUS AU COURS DE CE TRAVAIL DE THESE MONTRENT QUE LA PROTEINE HMG-I (PROTEINE CHROMATINIENNE NON-HISTONE) EST IMPLIQUEE DANS LA REMISE EN ROUTE DE LA TRANSCRIPTION ZYGOTIQUE. CETTE PROTEINE LIE SELECTIVEMENT LES SEQUENCES RICHES EN PAIRES DE BASES DA DT PAR L'INTERMEDIAIRE D'UN DOMAINE DE LIAISON APPELE AT-HOOK. BIEN QUE PRESENTE DANS LES OVOCYTES, LA PROTEINE EST ABSENTE DES PRONOYAUX D'EMBRYONS UNICELLULAIRES JUSTE APRES LEUR FORMATION ET SUIT UNE CINETIQUE DE LOCALISATION NUCLEAIRE PARTICULIERE QUI SEMBLE PARTICIPER A LA REGULATION TEMPORELLE DE LA TRANSCRIPTION ZYGOTIQUE. PAR AILLEURS, LA MICROINJECTION D'HMG-I DANS DES EMBRYONS UNICELLULAIRES, AINSI QUE LA MICROINJECTION D'UN PEPTIDE CORRESPONDANT AUX MOTIFS AT-HOOK, AVANCE LE DEMARRAGE DE LA TRANSCRIPTION DE DEUX HEURES. CET EFFET ACTIVATEUR REQUIERT LA FIXATION DE LA PROTEINE A L'ADN ET IMPLIQUE UNE MODIFICATION DE LA STRUCTURE CHROMATINIENNE, PROBABLEMENT PAR COMPETITION AVEC L'HISTONE H1. CEPENDANT, AUCUNE INDICATION NE PERMET DE DIRE SI CET EFFET EST DIRECT OU S'IL IMPLIQUE LE RECRUTEMENT D'AUTRES ELEMENTS. J'AI MONTRE QUE LE DEGRE D'ACETYLATION DE L'HISTONE H4, QUI REPRESENTE UN AUTRE ELEMENT REGULATEUR DE LA STRUCTURE CHROMATINIENNE ET DE LA TRANSCRIPTION AU DEBUT DU DEVELOPPEMENT EMBRYONNAIRE, SEMBLE CONNECTE A LA PROTEINE HMG-I. L'ETUDE D'UN AUTRE MODELE, CELUI DU TRANSFERT DE NOYAUX DE CELLULES SOMATIQUES DANS DES OVOCYTES ACTIVES, SUGGERE QU'HMG-I JOUE AUSSI PROBABLEMENT UN ROLE DANS LES REMANIEMENTS DE LA STRUCTURE DE LA CHROMATINE ET LES CHANGEMENTS D'ACTIVITE TRANSCRIPTIONNELLE QUI ACCOMPAGNENT CES TRANSFERTS
Critères de maturité des ovocytes humains au stade vésicule germinative : étude de leur compétence nucléaire et cytoplasmique by Faïçal Miyara( Book )

2 editions published in 2003 in French and held by 4 WorldCat member libraries worldwide

Visualisation des circuits neuronaux chez les vertébrés : développement de nouveaux marqueurs génétiques by Karima Kissa( Book )

2 editions published in 2001 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

La partie C terminale de la toxine tétanique (TTC) possède des propriétés de migration rétrograde et transynaptique sans provoquer les symptômes de la maladie. Pour cette raison, des fusions du fragment TTC avec différents gènes rapporteurs ont été développés dans le but de caractériser les circuits neuronaux chez les vertébrés. Afin d'utiliser ce traceur comme marqueur génétique, l'ADN lacZ-TTC a été transfecté dans le muscle dorsal de la queue de xénope. Cet ADN a conduit à la synthèse d'une protéine correctement maturée, qui marque les fibres musculaires et les motoneurones qui l'innervent, ce qui démontre que la fusion lacZ-TTC peut servir de marqueur de la jonction neuromusculaire. Afin de visualiser en temps réel les propriétés migratoires du fragment TTC dans les tissus vivants, le gène rapporteur lacZ a été substitué par celui de la GFP. Injectée chez l'embryon de poisson zèbre, elle conduit au marquage des neurones mécanosensoriels primaires. Chez le rat, après injection dans le système nerveux central, la protéine GFP-TTC migre de façon rétrograde entre deux structures nerveuses connectées. Pour obtenir une production continue de la protéine in situ, la fusion GFP-TTC a été utilisée comme marqueur génétique. Une lignée cellulaire transfectée par GFP-TTC marque une population neuronale plus étendue, ce qui permet de visualiser la migration transynaptique de la protéine dans le SNC du rat. Afin de limiter l'expression du marqueur génétique à une sous-population neuronale, des souris transgéniques co-exprimant les gènes GFP-TTC et lacZ sous le contrôle d'un promoteur spécifique, ont été générées. Dans ces souris, l'apparition d'une population neuronale n'exprimant que le marqueur GFP témoigne d'une migration transynaptique de la protéine GFP-TTC
Détection et analyse du mode d'action de perturbateurs de l'axe thyroïdien chez Xenopus laevis by Jean-Baptiste Fini( Book )

2 editions published in 2008 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Les pouvoirs publics ont pris conscience du problème des perturbateurs du système endocrinien il y a une dizaine d'années. Ces substances, ou mélange de substances, peuvent interférer avec le système endocrinien d'un individu, en induisant des effets délétères pour sa santé ou celle de ses descendants. Des nombreuses substances, présentes dans l'air, l'eau ou la nourriture sont retrouvées dans les fluides humains et seulement 1% des 100.000 substances présentes sur le marché ont fait l'objet de tests toxicologiques. Chez les vertébrés, les hormones thyroïdiennes sont impliquées dans divers processus de développement, notamment du système nerveux, de la croissance et du métabolisme. Des études de terrain ou de laboratoire ont révélé que des substances, telles que les polychlorobiphényles (PCBs) ou des pesticides répandus il y a trente ans, pouvaient interagir avec la signalisation thyroïdienne. Pour pallier le manque d'informations disponibles sur les substances présentes sur le marché et leur potentiel modulateur de l'activité thyroïdienne, nous avons mis au point un test rapide de détection des perturbateurs thyroïdiens. L'association de la transgenèse germinale chez l'amphibien X.laevis avec la connaissance de la physiologie des hormones thyroïdiennes, nous a permis de créer un outil unique. En effet, grâce à ce test, les perturbateurs peuvent être détectés d'une manière compatible avec une lecture automatique, et ceci quel que soit leur niveau d'action sur l'axe thyroïdien, en intégrant les propriétés d'absorption, de distribution, de métabolisation, de transport et d'excrétion (ADMET). Le caractère in vivo du test a également permis des études sur la métabolisation de deux substances, identifiées comme perturbateurs potentiels lors d'un crible de composés chimiques, et dosées en proportions non négligeables dans les fluides humains. Le Bisphénol A (BPA) et son dérivé halogéné, le Tetrabromobisphenol A (TBBPA), sont métabolisés chez le X.laevis par des voies de détoxification identiques à celles utilisées chez l'homme ou chez les rongeurs. Ainsi, le X.laevis est un modèle tout à fait adapté aux études de biotransformation de ces xénobiotiques. Nous avons montré que le TBBPA, rapidement absorbé et métabolisé par les têtards de X.laevis, forme quatre métabolites, tous identifiés lors d'études réalisées chez l'homme. Cependant, nous avons pu préciser que ces métabolites ne sont pas à l'origine des effets inhibiteurs de l'axe thyroïdien révélé par notre test. Une action rapide du TBBPA ou l'activation des voies de détoxification, également impliquées dans le métabolisme des hormones thyroïdiennes (T3 et T4) sont de possibles explications. Par ailleurs, le fœtus humain a un besoin indispensable d'hormones thyroïdiennes à un moment clé du développement. Le TBBPA est retrouvé dans le sang du cordon ombilical et peut passer la barrière placentaire. Nous avons montré que cette substance peut perturber la prolifération cellulaire et l'expression de gènes cibles de la T3 durant une fenêtre de temps précise lors de la neurogenèse chez le xénope. L'ensemble des résultats présentés dans cette thèse permet d'affirmer que le test développé est fiable et puissant. Il est en cours de validation par l'OCDE
Dynamique structurale de la protéine prion ovine by Human Rezaei( Book )

2 editions published in 2001 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

J'ai étudié l'effet, sur les propriétés physico-chimiques et structurales de la protéine prion ovine, de quatre polymorphismes associés respectivement à une forte sensibilité (V136R154Q171, A136R154Q171) et une forte résistance (A136H154Q171, A136R154R171) des animaux vis-à-vis la tremblante. J'ai mis au point une technique originale de purification/renaturation de la protéine PrP pleine longueur exprimée dans E.Coli, permettant d'obtenir en une seule étape de grandes quantités de protéine monomérique pure, homogène et stable. Les spectres de CD et les paramètres de dénaturation chimique et thermique montrent que VRQ est plus structuré et stable que ARR, résultat étonnant confirmé par des expériences de protéolyse ménagée. Une étude par microcalorimétrie différentielle a montré que, pour pH<4.5 et pH>6.0, la dénaturation a lieu en deux étapes avec des intermédiaires présentant certaines caractéristiques de la forme pathogène : haute teneur en structure b et capacité à se polymériser
Prolactine & reproduction : recherche de gènes régulés par la prolactine pendant la gestation en utilisant le modèle de souris déficiente en récepteur de la prolactine by Nathalie Baran( Book )

2 editions published in 2002 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

La prolactine (PRL) joue un rôle clef dans les fonctions de la reproduction. Les souris déficientes en récepteur de la PRL (RPRL-/-) sont stériles en partie à cause d'une altération de la synthèse des stéroïdes essentiels à la gestation. Toutefois, l'administration de progestérone (P4) chez ces souris restaure l'implantation mais ne suffit pas à maintenir la gestation à terme. Nous avons recherché dans l'utérus des gènes cibles de la PRL impliqués dans les processus implantatoires grâce à une technique de biologie moléculaire, le mRNA Differential Display. Nous avons isolé 45 clones-148, réprimés pour la plupart en présence de signal PRL. L'ensemble de ces clones ont été identifiés mais seuls deux ont été étudiés : Le transcrit UA-3, homologue à la protéine neuronale P311, est régulée par la prolactine et les stéroïdes pendant la gestation dans l'ovaire et l'utérus. UA-3 est fortement exprimé dans les sites d'implantation des embryons aux stades précoces de la gestation. UA-3 est impliqué dans les phénomènes prolifératifs et invasifs lors du remodelage utérin. Le transcrit UA-3 est localisé dans les tissus prolifératifs, l'embryon, la decidua ou les cellules de la granulosa ; Le transcrit UA+4, homologue à la décysine, est une métalloprotéase de la famille ADAM. UA+4 est régulé par la PRL et les stéroïdes dans l'utérus et l'ovaire. Le transcrit UA+4 est co-localisé dans les mêmes types cellulaires que le RPRL au jour 5.5 de gestation. Il est aussi expŕimé dans le spongiotrophoblaste à mi-gestation. Sa régulation coïncide avec l'augmentation de la perméabilité vasculaire lors du remodelage de la décidua et l'angiogenèse nécessaire au bon déroulement de la gestation
Recherche de gènes participant à la transformation induite par la protéine oncogène EWS-Fli1, caractéristique de la tumeur d'Ewing : étude du rôle de la zyxine by Martial Hervy( Book )

2 editions published in 2002 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

La protéine de fusion EWS-Fli1, caractéristique de la tumeur d'Ewing, est un facteur de transcription aux propriétés oncogènes. L'expression ectopique d'EWS-Fli1 dans la lignée de fibroblastes murins NIH3T3 (3T3EF) suffit à transformer les cellules et à leur conférer un fort potentiel tumorigène chez la souris athymique. Au moyen d'un petit ARN antisens inséré par vectorisation rétrovirale dans le génome des cellules 3T3EF nous avons pu obtenir des lignées antisens (AS) sous exprimant la protéine EWS-Fli1. Ces lignées présentent une réversion des altérations morphologiques et de la prolifération induites par l'expression de EWS-Fli1, ainsi qu'une perte de tumorigénicité chez la souris athymique. Le criblage de l'expression de 588 gènes dans les lignées 3T3, 3T3EF et AS nous a permis de mettre en évidence un groupe de gènes potentiellement impliqués dans l'acquisition et le maintien du phénotype tumoral. Parmi ces gènes, la zyxine et Egr-1 sont sous-exprimés dans la lignée 3T3EF en comparaison à la lignée 3T3, et retrouvent dans les lignées antisens un niveau d'expression comparable à celui de la lignée 3T3. L'étude du rôle de la zyxine, une protéine participant à l'organisation du cytosquelette d'actine, nous a permis de mettre en évidence ses propriétés suppresseur de tumeur, suggérant fortement une participation de l'inhibition de l'expression de ce gène dans la transformation induite par EWS-Fli1. L'étude de la régulation transcriptionnelle du gène de la zyxine nous a permis de montrer une participation des facteurs AP-1 et Egr-1 à l'expression de ce gène. La réexpression d'Egr-1 dans les cellules 3T3EF permet d'induire une augmentation de l'expression de la zyxine. Nos résultats suggèrent que l'inhibition de l'expression de la zyxine dans les cellules 3T3EF pourrait impliquer l'action de la protéine EWS-Fli1 sur l'expression du facteur Egr-1
Dynamique intra- et inter-spécifique d'une famille de microsatellites localisés sur les chromosomes sexuels des primates by Patricia Balaresque( Book )

2 editions published in 2003 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Cette thèse, à l'interface de l'évolution moléculaire et de la génétique des populations, a un double objectif: (i) comprendre les facteurs impliqués dans la dynamique évolutive de microsatellites dupliqués et homologues localisés sur les chromosomes sexuels et (ii) utiliser cette information pour interpréter des profils de diversité en génétique des populations. Notre modèle d'étude est une famille de 6 microsatellites (CAIII) localisée dans une région d'homologie sur les chromosomes sexuels. Par une approche bio-informatique, nous montrons que ces microsatellites sont localisés sur des duplications segmentaires à proximité des gènes VCXY (~ 2.5 kb). Par une approche évolutive, basée sur la comparaison des microsatellites chez treize espèces de primates nous montrons: (i) une évolution différente de leur structure moléculaire malgré un environnement génomique identique, suggérant l'existence de facteurs locus-spécifiques (e.g. taux de mutation régional), et (ii) une divergence des séquences flanquantes 3 à 4 fois plus faible qu'attendue en régions non codantes, probablement liée à la proximité des gènes VCXY: influence indirecte (effet auto-stop) ou directe (gène régulé par le microsatellite). Le génotypage de dix populations humaines d'Afrique et d'Europe montre que (i) la diversité génétique sur le Y est plus faible que sur le X, nous démontrons que ceci peut s'expliquer par des migrations 4 fois plus importantes ou/et un effectif efficace 10 fois plus important chez les femmes que chez les hommes; (ii) les distances génétiques entre populations sont plus faibles que celles de la littérature, ce qui pourrait s'expliquer par des contraintes de taille sur les microsatellites. Pour expliquer ce dernier résultat , nous émettons l' hypothèse que la sélection agit sur les microsatellites. Cette hypothèse est renforcée par (i) la proximité des gènes VCXY qui limiterait la divergence interspécifique et (ii) des distributions alléliques liées au chromosome X différentes entre hommes et femmes: ceci suggère une sélection intra-locus sexe-spécifique. Enfin, les microsatellites sur le chromosome Y sont localisés sur des duplications segmentaires présentant une homologie > 99.997%, maintenue par conversion génique. Cette quasi-parfaite homologie soulève un problème méthodologique en génétique des populations car la co-amplification de ces microsatellites empêche de définir des haplotypes ordonnés. Nous proposons et testons 4 méthodes d'assignation des allèles en haplotypes ordonnés. La méthode choisie a une influence sur l'estimation de la diversité intra-population mais l'estimation de la différenciation inter-populations reste inchangée. Par conséquent, il semble qu'une bonne connaissance de l'histoire évolutive et l'environnement génomique des microsatellites sont essentiels à l'élaboration de scénarii démographiques ou sélectifs précis pour expliquer l'évolution de la diversité génétique des populations
Etude fonctionnelle et évolutive de l'adressage des protéines dans le genre Plasmodium : le cas de la zinc-aminopeptidase de P. falciparum by Cissé Sow( Book )

2 editions published in 2011 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Plasmodium falciparum est le parasite responsable du paludisme chez l'Homme. L'émergence de parasites résistants aux traitements a conduit au développement de nouveaux axes de recherches. Les protéases impliquées dans des métabolismes indispensables au parasite ont été retenues comme cibles potentielles de lutte contre Plasmodium. Parmi ces protéases, l'aminopeptidase PfA-M1 semble être un candidat intéressant depuis qu'il a été montré que les inhibiteurs spécifiques de cette enzyme sont capables de bloquer le développement du parasite. Codée par un gène en copie unique dans le génome de P. falciparum, elle présente une activité optimale à pH 7,4 et pourrait avoir un rôle dans la dégradation de l'hémoglobine et/ou la ré-invasion des globules rouges. Cependant sa fonction précise dans le parasite reste à clarifier, de même que sa localisation dont les résultats publiés sont conflictuels. Durant mon travail de thèse, je me suis intéressée au processus de maturation de l'enzyme ainsi qu'à ses modalités d'adressage vers son compartiment final d'action, un projet qui s'inscrit dans la compréhension des mécanismes d'adaptation acquis par ce parasite au cours de l'évolution. Par immunofluorescence et en utilisant de nouveaux anticorps dirigés contre l'enzyme que j'ai développés, PfA-M1 a été localisée au niveau du cytoplasme du parasite dans des structures de type vésiculaires. Une étude par fractionnement biochimique a également montré que les trois formes solubles p120, p96 et p68 avaient des localisations subcellulaires différentes. La forme p120 a ainsi été retrouvée dans le parasite et la vacuole parasitophore, la forme p96, dans ce qui semble être des vésicules en formation dans la vacuole parasitophore et la forme p68, uniquement dans le parasite. Ces données suggèrent qu'après synthèse au niveau du réticulum endoplasmique, p120 est envoyée dans la vacuole parasitophore où elle est maturée en p96 puis retourne dans le parasite où elle est retrouvée sous sa forme p68. Pour valider ce modèle, j'ai étudié l'effet d'inhibiteurs bloquant l'endocytose (la méfloquine) ou le trafic vésiculaire (la chloroquine) de l'hémoglobine vers la vacuole digestive. J'ai ainsi montré que la chloroquine favorise la conversion en forme p96 alors que la méfloquine présente l'effet inverse. Ces deux molécules perturbent également l'adressage de PfA-M1 qui est retrouvée dans des vésicules plus marquées dans le parasite en présence de chloroquine et en bordure de parasite en présence de méfloquine. De manière importante ces vésicules sont distinctes de celles transportant l'hémoglobine vers la vacuole digestive. Afin d'étudier les signaux d'adressage de PfA-M1 sur des parasites vivants, j'ai également utilisé des plasmides permettant l'expression de divers domaines de PfA-M1 couplés à la GFP. Les protéines exprimées présentent des localisations différentes qui soutiennent l'idée que PfA-M1 emprunte bien la voie de sécrétion pour rejoindre son compartiment d'action. Ces résultats suggèrent aussi que les signaux d'adressage de l'enzyme sont complexes et probablement localisés dans ses extrémités Nterminale mais aussi C-terminale. L'étude de la conservation de ces signaux au sein du genre a été initiée par analyses bioinformatiques
Trafic intracellulaire de la protéine prion : rôle des exosomes dans la propagation de l'agent infectieux by Benoît Février( Book )

2 editions published in 2004 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Prion diseases are infectious neurodegenerative disorders linked to accumulation in the central nervous system of an abnormally folded protein: PrPsc, thought to be the infectious agent. PrPsc is generated by a conformational change of the ubiquitous protein PrPc. The aim of the work presented in this thesis is to shed light on the cellular mechanisms underlying prion protein transmission. Studies were carried to investigate the localization and fate in the extracellular environment of PrPc and PrPsc in the non-neuronal cell models Rov and Mov. In these cells, PrPc is internalized by clathrin coated pits (Rov) and caveolae (Mov) before being transferred to multivesicular endosomes. These compartments are also thought to be one of the sites of PrPsc accumulation. PrPc and PrPsc were found to be actively released into the extracellular environment by PrP-expressing cells before and after infection with sheep prions, respectively. Based on Western blot with specific markers, mass spectrometry and microscopy, the results altogether revealed that PrPc and PrPsc are associated with exosomes. Exosomes are membrane vesicles that are secreted upon fusion of multivesicular endosomes with the plasma membrane. The presence of PrPc and PrPsc on exosomes is in agreement with their "raft-like" features. Exosomes bearing PrPsc are infectious in vitro and in vivo. These findings suggest that exosomes may contribute to intercellular membrane exchange and spread of prions throughout the organism. Interfering with exosome formation, secretion and targeting may constitute promising therapeutical approaches for prion diseases
Vers un vaccin contre la protéine Tat, une protéine toxique multifonctionnelle libérée par le VIH : (Toward a vaccine against Tat protein, an HIV-specifically released toxin) by Jongrak Kittiworakarn( Book )

2 editions published in 2003 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

The trans-activator of transcription (Tat) is a potential HIV vaccine target since (1) an immune response to Tat correlates with non-progression in the disease and (2) Tat may contribute to AIDS-associated pathology. To elaborate a toxoid we searched for a Tat variant with impaired trans-activation activity but with wild type-like immunogenicity. We transfected a stable HL12 cell line expressing a Tat-dependent EGFP by a plasmid expressing Tat variants, and measured fluorescence-based trans-activation activity using FACS. Clearly, the transactivation determinant includes the core, cystein-rich and basic regions of Tat. Two mutations in the basic region, R52Q,R53Q, decreased Tat transactivation activity but did not alter its immunogenicity. Finally, we showed that Tat elicits an antibody response in the absence of adjuvant, due to residues located in its first 48 N-terminal amino acids. R52Q,R53QTat may constitute an anti-Tat vaccine candidate, which may not require the use of adjuvant
Trichostatin A treatment of cloned mouse embryos improves constitutive heterochromatin remodeling as well as developmental potential to term by Walid E Maalouf( )

1 edition published in 2009 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Contribution à l'étude des conditions d'utilisation en biochimie de solvants fluides refroidis by Marie-Pascale Debey( Book )

in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Dualité de rôle des récepteurs des facteurs de croissance des fibroblastes (FGFR) dans les carcinomes by David Ricol( Book )

2 editions published in 2002 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Les facteurs de croissance sont multifonctionnels (Sporn & Roberts, 1988) et peuvent, parmi d'autres activités, promouvoir ou inhiber la croissance cellulaire. Certains de ces facteurs ont été impliqués en tant que régulateurs positifs ou négatifs dans les cancers (Aaronson, 1991). Le but de ce travail a été d'analyser le rôle que pourrait jouer les récepteurs des facteurs de croissance des fibroblastes (FGFR) dans les carcinomes de la vessie et du col de l'utérus. L'implication du FGFR-2 dans l'oncogénèse en tant que régulateur négatif pouvait être suggérée, par la mise en évidence, d'une relation entre la diminution d'expression de ce gène et l'agressivité tumorale dans les carcinomes de vessie (Diez de Medina et al., 1997). Ces résultats nous ont conduits à mettre en place une série d'expériences basées sur des critères génétiques et fonctionnels afin d'élucider le rôle de FGFR-2 IIIb dans la cancérogenèse épithéliale vésicale et utérine. Ces expériences nous ont permis de démontrer que le FGFR-2 IIIb a une activité suppresseur de tumeur dans des modèles cellulaires dérivés de carcinomes de la vessie et du col de l'utérus. L'implication d'un autre membre de la famille FGFR dans l'oncogénèse a également été étudiée. Il s'agit du FGFR-3 IIIb.Nous avons mis en évidence des mutations ponctuelles de FGFR-3 dans plus de 30% des cancers de la vessie. Ces mêmes altérations ont été retrouvées dans des tumeurs du col de l'utérus. Ces mutations qui sont analogues à celles retrouvées dans le nanisme thanatophore, maladie génétique létale, sont des mutations activant de façon constitutive le récepteur. Le gène FGFR-3 peut donc être considéré comme un oncogène dans ces carcinomes. De façon très intéressante, dans la vessie, la grande majorité des tumeurs superficielles possèdent une mutation dans FGFR-3 alors que ces mutations sont rarement retrouvées voir absentes dans les tumeurs invasives et les carcinomes in situ
Voies de signalisation de l'interféron-gamma dans les ovocytes et les embryons pré-implantatoires de souris by Sandrine Truchet( Book )

2 editions published in 2003 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Interferon-gamma (IFNg) is a cytokine which is best known for its role in the immune system and exerts pleitropic biological activities such as antiviral, antitumoral and antiproliferative effects. Upon binding of IFNg on its specific cellular receptor (IFNGR), intracellular signal transduction relies on two protein families, namely the Janus Kinases (JAKs) which are associated to each receptor's subunits, and the transcription factor STAT1 (Signal Transducer and Activator of Transcription 1). Interaction between IFNg and its receptor triggers a cascade of phosphorylations which leads to the phosphorylation of cytoplasmic STAT1, its dimerization and nuclear translocation. Once in the nucleus, activated STAT1 binds to specific DNA elements named GAS (Gamma Activated Sequence/Site) located in the promoters of IFNg inducible genes and activates their transcription. Nevertheless, some publications suggest that the IFNg/IFNGR complexe may play a role in intracellular trafficking of STAT1 and even in its nuclear translocation which could be mediated by the nuclear localization sequence (NLS) of IFNg. Indeed, no NLS has been identified in STAT proteins. The aim of this study was to use mouse ovocytes and preimplantation embryos as models to explore the signal transduction induced by IFNg in these cells and the mechanisms underlying the intracellular trafficking of its receptor eventually leading the nuclear localization of IFNg and/or its receptor. It was first shown, both by indirect immunofluorescence and RT-PCR, that the two subunits (IFNGR1 and IFNGR2) of the IFNg receptor are naturally expressed in mouse ovocytes and preimplantation embryos. However, despite the apparent binding of IFNg to its receptor, no massive nuclear accumulation of STAT1 is observed in mouse ovocytes and preimplantation embryos upon IFNg stimulation, whatever the doses or the stimulation times tested. Conversely, STAT1 as well as other members of this transcription factors family appear to be permanently phosphorylated and reside in the nuclear compartment, associated with interchromatin granules clusters (IGCs) or "speckles". On the other hand, anti-IFNGR1 antibody recognizes systematically an epitope associated with the nucleolar compartment, in mouse ovocytes and preimplantation embryos, as well as in several somatic cell lines. This epitope was purified from nucleoli preparations and immunoprecipitated from total nuclear extracts. In both cases, a single peptide with an apparent molecular weight of about 31 kDa was detected by Western blot analysis. This epitope is now being identified by mass spectrometry
La régulation du gène hypothalamique TRH par les récepteurs aux hormones thyroïdiennes, in vivo, chez la souris by Sandrine M Dupré( Book )

2 editions published in 2004 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

L'hormone thyroïdienne T3 est capable de moduler la transcription de ses gènes cibles ; via des récepteurs nucléaires (TRalpha1, TRbeta1, TRbeta2) capables de se fixer sur des séquences spécifiques (éléments de réponse aux hormones thyroïdiennes, TRE), localisées dans la région régulatrice des ces gènes. Contrairement aux gènes régulés positivement par la T3, aucun modèle de répression T3-dépendante au niveau de TRE dits négatifs n'a pu être établi. C'est le cas du gène TRH, soumis au rétrocontrôle négatif de la T3 dans l'hypothalamus. L'utilisation de souris sauvages ou knock-out (n'exprimant plus les isoformes TRb1,2 (TRbeta-/-) ou TRalpha (TRalphaʻ/ʻ)) et les techniques d'hybridation in situ et de transfert de gènes in vivo dans l'hypothalamus de souris nouveau-né, permettent de proposer un modèle hypothétique de régulation transcriptionnelle du gène TRH par la T3. Dans ce modèle, les isoformes TRbeta1/2, contrairement à TRalpha1, sont essentielles
Plantes antipaludiques du Vietnam : étude ethnopharmacologique et chimique by Julie Nguyen Pouplin( Book )

2 editions published in 2007 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

In order to discover new antimalarials, an inventory of the plants used in traditional medicine in the south of Vietnam has been done and an ethnopharmacological selection has been made. From 55 collected samples, 220 extracts have been obtained and evaluated for their activity on P. falciparum and their toxicity on human cells. Their screening has led to select 9 plant species with high antiplasmodial and low or non cytotoxic activities. Studying the alkaloids of the Menispermaceae A. flava, F. tinctoria et C. fenestratum, we have shown that the major alkaloids couldn't be only responsible for activity and we have isolated some minor alkaloids, which include two original structures. The bioguided study of I. malayana has led to the isolation of active compounds with undetermined glycosylated complex structures. These results rationalize the use of these plants for the treatment of malaria and validate the ethnopharmacological approach in antimalaria drug research
Transfert de gène in vivo à l'aide de la polyéthylènimine : application à l'étude des cellules souches neurales by Gregory F Lemkine( Book )

2 editions published in 2002 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

The subventricular zone (SVZ) of the adult mammalian brain harbors the neural stem cell population with potential neural regeneration and repair capacity. We describe a nonviral technique to preferentially transfect in vivo the adult neural stem cell population and its immediate progeny based on intraventricular injection of polyethyelenimines (PEl)/DNA complexes. Linear PEI is proving to be efficient, non-toxic and versatile agent for in vivo gene delivery by a number of routes. The transfected population was identified by cellular and ultra-structural evidence showing their proliferating status and expression of the specific markers GFAP and nestin. Stable activation of the lacZ reporter by cre-recombinase transfection in R26R mice demonstrated survival and migration of stem cell derivatives three months after injection. Apoptosis is thought to be the most common fate of the stem cell progeny. Introduction of a neuroprotective, antiapoptotic gene Bcl-XL can augment the number and change the histological profile of transgene-expressing cells in the SVZ. This opens up the possibility of enhancing in situ the regenerative potential of this population of cells. As well as confirming the importance of apoptosis in neural stem cell physiology, our results pave the way for further investigations of this phenomenon. This method thus provides selective targeting of the stem cell population and should allow an in-depth understanding of their biology. We thus investigated the effects of thyroid hormones on proliferation and apoptosis of stem cells in the subventricular zone as well as on migration of transgene-tagged neuroblasts out of the stem cell niche. Hypothyroidism significantly reduced all three of these processes, inhibiting generation of new cells. These data suggest that, besides the well established multiple roles of TH in early neurogenesis, TH is an essential component of the endocrine environment that activates neural stem cell growth, migration, and apoptosis. Further, the results demonstrate that the negative effects of TH on mitotic capacity have repercussion on the number of cells migrating through the RMS. Endocrine factors such as TH could be key factors to reveal regenerative potential of endogenous or grafted stem cells
Evolution de la régulation des gènes Dlx au cours de la morphogenèse by Maxence Vieux-Rochas( Book )

2 editions published in 2009 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Jaw morphogenesis is a complex process involving the migration and differentiation of cephalic neural crest cells (CNCCs) and mesodermal cells to the first pharyngeal arch (PA1). Before reaching their destination CCNCs are not yet engaged in specific morphogenetic pathways. Molecular signalling and cellular interactions occurring during PA1 colonization determine the genesis of facial structures. Endothelin-1 (Edn1) signaling is necessary and sufficient to specify "lower jaw" identity; the mechanism through which this specification takes place is not yet completely elucidated. Intake of retinoic acid (RA) or of its precursor, vitamin A, during early pregnancy is associated with increased incidence of craniofacial lesions. Before my thesis, the origin of these teratogenic effects was enigmatic as in cranial neural crest cells (CNCCs), the RA-transduction pathway is not active. In the first two articles we show that, in mouse and Xenopus laevis, RA acts on the signalling epithelium of PA1 reducing the expression of Edn1 and Fgf8. Depending on the time of administration and on the dose and length of treatment, RA reduces progressively the expression of these two molecular signals. Edn1 and Fgf8 are instrumental in activating Dlx genes in incoming CNCCs, thereby triggering the morphogenetic programs, which specify different jaw elements. We report that, RA treatments provokes dramatically different craniofacial malformations when administered at slightly different developmental times within a narrow temporal interval corresponding to the colonization of the 1st PA by CNCCs. The third article provides new insight into the spatio-temporal and gene-dosage dynamics of the jaw morphogenetic process proposing a link between the alteration of this process and the origin of human malformation collectively known as "First Arch Syndromes". This thesis contributed also to five other studies on the role and regulation of Dlx5 and Dlx6 during osteogenesis, limb development, genital tubercle morphogenesis and Leydig cells differentiation
 
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Debey, Marie-Pascale.

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