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Loussouarn, Gildas

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Works: 11 works in 15 publications in 2 languages and 19 library holdings
Roles: Thesis advisor, Other, Author, Opponent
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Most widely held works by Gildas Loussouarn
LES CANAUX POTASSIQUES DEPENDANT DE L'AMPC DANS LES CELLULES EPITHELIALES SECRETRICES by Gildas Loussouarn( Book )

2 editions published in 1997 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

LA MUCOVISCIDOSE EST LA MALADIE GENETIQUE LA PLUS FREQUENTE DANS LES POPULATIONS EUROPEENNES ET NORD-AMERICAINES. CETTE MALADIE EST PROVOQUEE PAR LA MUTATION DU GENE CODANT POUR LA PROTEINE CFTR (CYSTIC FIBROSIS TRANSMEMBRANE CONDUCTANCE REGULATOR). CFTR, EXPRIMEE A LA MEMBRANE DES CELLULES EPITHELIALES, EST UN CANAL CHLORE ACTIVE PAR L'AMPC. UN NOMBRE CROISSANT D'ARGUMENTS SUGGERENT QUE CFTR POSSEDE EGALEMENT UNE FONCTION DE REGULATEUR DE PLUSIEURS CONDUCTANCES EPITHELIALES. NOTAMMENT, CFTR SERAIT IMPLIQUEE DANS LA REGULATION PAR L'AMPC DE CANAUX SODIQUES ET CHLORE EPITHELIAUX. DE NOMBREUX CANAUX POTASSIQUES DEPENDANT DE L'AMPC SONT EXPRIMES SUR LES MEMBRANES APICALES ET BASOLATERALES DES CELLULES EPITHELIALES. NOUS AVONS MONTRE QUE LA REGULATION D'UN CANAL POTASSIQUE EPITHELIAL PAR L'AMPC DEPEND DE LA PRESENCE DE CFTR. CE CANAL POTASSIQUE SERAIT IMPLIQUE DANS LE MAINTIEN DU POTENTIEL MEMBRANAIRE ET LE RECYCLAGE DES IONS POTASSIQUES. CES OBSERVATIONS CONFIRMENT LE ROLE REGULATEUR DE CFTR. PAR SON CONTROLE DE L'ACTIVITE DES CANAUX SODIQUES, POTASSIQUES ET CHLORE CFTR SEMBLE PARTICIPER A LA COORDINATION DES TRANSPORTEURS NECESSAIRE A LA SECRETION TRANSEPITHELIALE. NOUS AVONS MONTRE QUE LA TRANSFECTION D'UNE QUANTITE IMPORTANTE DE GENES CF MODIFIE LES PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES DE LA PROTEINE CFTR : DANS CE MODELE D'EXPRESSION, LE CANAL CHLORE PORTE PAR CFTR EST OUVERT EN PERMANENCE ET PERD SA REGULATION PAR LA PHOSPHORYLATION. DE PLUS, CFTR PERD SON CONTROLE DE L'ACTIVITE DES CANAUX POTASSIQUES ET CHLORE. CES RESULTATS ONT D'IMPORTANTES IMPLICATIONS DANS LE DOMAINE DE LA THERAPIE GENIQUE. L'EXPRESSION HETEROLOGUE DE PROTEINES CFTR NORMALES IMPLIQUE UN CONTROLE DE LA QUANTITE DE GENES CF TRANSFECTES PAR CELLULE. UN NOUVEL INHIBITEUR DE COURANTS POTASSIQUES A ETE RECEMMENT SYNTHETISE : LE CHROMANOL 293B. LE 293B INHIBE DES COURANTS POTASSIQUES ACTIVES PAR L'AMPC DANS LES EPITHELIUMS DE L'OREILLE INTERNE ET DU COLON DISTAL. DANS L'OREILLE INTERNE, LE COURANT POTASSIQUE ACTIVE PAR L'AMPC SERAIT GENERE PAR L'ASSOCIATION DE DEUX PROTEINES : KVLQT1 ET ISK. NOUS AVONS MONTRE QUE LE SITE D'ACTION DU 293B ETAIT SITUE SUR KVLQT1 ET NON ISK. NOUS AVONS PRECISE QUE L'INHIBITION DU COURANT POTASSIQUE PAR LE 293B DEPENDAIT DU VOLTAGE ET DU TEMPS, SUGGERANT UN MECANISME D'INHIBITION DU TYPE BLOQUEUR A L'ETAT OUVERT
Création d'un pacemaker biologique cardiaque ; Régulation physiologique du canal KCNQ1/KCNE1 by Julien Piron( Book )

2 editions published in 2008 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

In a mouse model of complete atrioventricular block (CAVB), we generate a functional ventricular pacemaker by non-viral gene delivery. Five days before catheter-mediated radiofrequency His bundle ablation, plasmids coding cyclic nucleotide-gated HCN2 channel (Hcn2), responsible for the pacemaker current, If, and the ß2-adrenergic receptor (Adbr2), are mixed with the tetronic 304 vector and injected in the wall of the left ventricle. The escape ventricular rhythm in HCN2-Adrb2 mice is significatively faster than in sham mice and is stabilized until 40 days. This biological pacemaker is regulated by sympathetic input, and improves life expectancy in this mouse model of CAVB. PI(4,5)P2 regulates KCNQ1-KCNE1 potassium channel activity, which underlies the potassium current IKs, by stabilizing the open state of the channel. Various mutations of the KCNQ1 channel are responsible for the long QT syndrome, characterized by cardiac arrhythmias. We demonstrated that the involvement of three mutant forms of KCNQ1 (R243H, R555C and R539W) in the long QT syndrome, can be explained by a reduced PIP2 affinity of KCNQ1 channels. The osmosensitivity of KCNQ1 channel is of physiological relevance in cardiac cells in response to osmotic variations. The characterization of the response to osmotic variations of the wild-type and three mutant KCNQ1-KCNE1 channels characterized by a weak PIP2 affinity, suggests that the osmosensibility of KCNQ1-KCNE1 does not involve membrane stretching but a variation of the cellular volume provoking a variation of the Mg2+ concentration, and thus a regulation of available PIP2
Etudes moléculaires du canal potassique sensible a l'ATP : "gating", pathologie et optogénétique by Gina Catalina Reyes Mejia( )

1 edition published in 2016 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

ATP-sensitive K+ (KATP) channels are ubiquitous channels designed to couple excitability to cellular energy. They perform this function by sensing the relative levels of the intracellular nucleotides ATP and ADP; with ATP blocking the channel and ADP activating it. Additionally, the phospholipid phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) is known to be a strong regulator of KATP channels. These channels are present in many excitable tissues and involved in many physiological functions. The aim of this thesis is to design a light dependent block of the KATP channel, in order to control its activity and have it under optical control while at the same time retaining its native properties. This was accomplished by mutating specific residues to cysteines. This light dependent blocked KATP channel, could be used to regulate action potentials with light to tune diverse aspects of cellular electrophysiology and potentially photo-pharmacology treatment. We also performed a functional mapping of the Kir6.2 channel gate(s) under the control of membrane proteins interacting with the N-terminal domain. This was performed by using a unique artificial gate Kir6.2 channel formed by fusing a GPCR C-terminus to the Kir6.2 N terminus. Crystallographic structures and functional characterizations of potassium channels demonstrated the presence of two gates in the transmembrane domains: the selectivity filter and the "A" gate at the cytoplasmic interface, and a third gate in the cytoplasmic domain of Kir channels known as the G loop gate. Unexpectedly, our results demonstrated that several gates could be involved suggesting a concerted mechanism. Finally, we characterized two single-point mutations in the ABCC9 gene encoding SUR2, that are associated with Cantu syndrome (CS). These mutations are localized in transmembrane domain 0 (TMD0) of SUR2A, an essential domain which mediates the interaction between Kir6.2 and SUR within the K-ATP channel complex. Results suggest that the two mutations cause KATP channel hyperactivity through two divergent mechanisms: (1) a decreased sensitivity to ATP inhibition and affecting the modulation by PIP2, and that does not affect activation by Mg-ADP or (2) any effect on the response to ATP and Mg-ADP, but more sensitive to activation by PIP2. These discoveries underline the essential role of TMD0 in the gating modulation of Kir6.2. They demonstrate in particular that it can control the response of the channel to intracellular effectors that bind to Kir6.2, implying tight interactions between Kir6.2 and the TMD0 region
Complex Brugada syndrome inheritance in a family harbouring compound SCN5A and CACNA1C mutations by Delphine M Béziau( )

1 edition published in 2014 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Étude de la régulation des canaux ioniques par le potentiel membranaire et le PIP2 : vers une nouvelle approche thérapeutique ? by Fayal Abderemane-Ali( Book )

2 editions published between 2013 and 2014 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Les canaux ioniques voltage-dépendants sont des protéines membranaires permettant les échanges ioniques entre les cellules et leur environnement. Ces protéines régulent le passage des ions tels que potassium, sodium et calcium, et sont responsables de l'activité électrique notamment dans le coeur, les muscles squelettiques et le cerveau. L'activité de ces canaux ioniques est régulée par le potentiel membranaire mais aussi par des composés extracellulaires, cytosolique ou membranaire comme le phospahatidylinositol (4,5)- bisphospahe (PIP2). Un défaut de régulation de ces canaux entraine des pathologies cardiaques, musculaires ou neuronales appelées canalopathies dont les moyens de traitements actuels sont limités par leur manque de spécificité. La découverte de molécules thérapeutiques spécifiques et efficaces contre ces canalopathies nécessite une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires à la base de la régulation de ces canaux ioniques. Par conséquent, mes travaux de recherche doctorale se sont focalisés sur trois principaux projets : 1) l'étude des mécanismes moléculaires à la base de la régulation des canaux potassiques voltage-dépendants par le PIP2 et 2) l'étude des mécanismes de dépendance au potentiel du canal potassique cardiaque KCNQ1. Dans ce deuxième projet, nous avons établi un nouveau modèle moléculaire de la régulation de KCNQ1 par le potentiel membranaire, ce qui nous a permis de générer des peptides modulateurs (activateurs et inhibiteurs) spécifiques de ce canal. Par conséquent, je me suis intéressé à 3) l'étude de la généralisation de ce modèle sur les canaux sodiques dont le canal sodique musculaire Nav1.4 afin de générer des peptides régulateurs spécifiques de ce canal également. Afin d'améliorer l'efficacité de ces peptides modulateurs, les bases structurales de l'interaction peptide-canal sont en cours d'étude. En somme, ces études sur les mécanismes de régulation des canaux ioniques par le PIP2 et par le potentiel membranaire présentent des enjeux à la fois fondamental et thérapeutique
Régulation des canaux ioniques cardiaques dépendants du potentiel par le cholestérol et la phosphorylation by Fabien Coyan( Book )

2 editions published in 2014 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Voltage-dependent ion channels usually belong to a multiproteic complex composed of a subunit forming the pore, and auxiliary or regulating subunits. As well as membrane potential and associated proteins, cardiac ionic channels activity is regulated by phosphorylation, but also by membrane lipids. Alteration in modulation of channel activity by those regulators leads to cardiac pathologies named channelopathies. A better understanding in molecular mechanisms of cardiac ionic channels is an essential step in the development of new therapeutic approaches for cardiac channelopathies. In light of this, my thesis researches entailed to study physiologic and pathologic regulation mechanisms of the ionic cardiac channels KCNQ1 and Nav1.5. My first thesis project was focused on the study of the molecular mechanisms underlying stabilization of KCNQ1 in the open state when carrying the R539W mutation, found in patients with severe form of long QT syndrome. We show in this study that the R539W mutation causes a new interaction between KCNQ1 channel and membrane cholesterol. My second thesis project was about the identification of phosphorylated serines/threonines residues of Nav1.5 channel and fonctionnal consequences in heart failure. We show that serines S1933 and S1984, which are phosphorylated in mouse model of CaMKII overexpression, are involved in regulation of channel inactivation properties
Régulation de l'expression membranaire et dynamique du canal potassique KV1.5 dans les cardiomyocytes atriaux by Camille Barbier( )

1 edition published in 2016 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Les canaux ioniques sont des déterminants majeurs de la forme et de la durée du potentiel d'action (PA) cardiaque. Leur expression fonctionnelle à la membrane plasmique résulte d'une balance entre les voies antérograde et rétrograde du trafic intracellulaire, ainsi que de leur prise en charge par des compartiments endosomaux afin d'être recyclés ou dégradés. Le canal KV1.5 porte le courant principal de repolarisation atriale chez l'homme, IKur, et est impliqué dans la physiopathologie de la fibrillation atriale (FA). La FA est caractérisée par un raccourcissement de la durée du PA lié à un courant IKur augmenté et un courant ICaL diminué et est favorisée par l'augmentation des contraintes mécaniques. Ainsi, le canal KV1.5 constitue une cible majeure pour le développement d'anti-arythmiques spécifiques de l'oreillette. Ce projet avait pour but de mieux comprendre comment est régulée l'expression fonctionnelle des canaux KV1.5 dans les myocytes atriaux. Dans un premier temps, nous avons montré que le shear stress entraîne une augmentation du courant IKur impliquant la voie de mécanotransduction intégrine?1/FAK et l'endosome de recyclage lent. Dans les cellules hypertrophiées, cette voie de mécanotransduction est hyperactivée et le courant IKur est ainsi augmenté. Dans un second temps, nous avons montré que la voie d'endocytose des canaux KV1.5 est dépendante de la clathrine et que les microtubules sont principalement impliqués dans l'internalisation et la dynamique du canal à la surface des cellules. Ainsi, ce travail a permis de mieux caractériser les acteurs du trafic impliqués dans la régulation de l'expression fonctionnelle du canal KV1.5 dans les cardiomyocytes atriaux
Investigation des mécanismes d'activation et de couplage du canal potassique voltage-dépendant KV7.1 dans les cardiomyocytes à l'aide de méthodes computationnelles by Audrey Deyawe Kongmeneck( )

1 edition published in 2020 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

Couplages moléculaires à l'origine de la dépendance au potentiel des canaux KCNQ1 et hERG by Frank Choveau( )

1 edition published in 2009 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Le syndrome du QT long est une anomalie de la repolarisation cardiaque provoquant des troubles du rythme et parfois la mort subite. Il existe sous 2 formes : congénitale et acquise. La forme congénitale est le plus souvent due à une dysfonction d'un canal potassique à 6 domaines transmembranaires dépendant du potentiel : KCNQ1. Actuellement, les mécanismes moléculaires régissant la sensibilité au potentiel de ce canal ne sont pas clairement identifiés. Nous montrons que la boucle S4-S5 est un ligand qui se fixe sur le domaine S6 stabilisant la fermeture du canal : des peptides mimant la boucle S4-S5 inhibent l'activité de KCNQ1. A l'opposé, ceux mimant le domaine S6 l'activent. L'activité accrue de KCNQ1 induite par les peptides S6 pourrait compenser la dysfonction du canal observée dans le syndrome du QT long et donc représenter une nouvelle thérapie. L'inhibition du canal potassique hERG par de nombreux médicaments à visée non cardiaque peut induire la forme acquise du QT long. Cette inhibition serait favorisée par le piégeage de ces molécules dans le pore du canal suite à la fermeture de la porte d'activation. Nous avons bloqué la porte d'activation à l'état ouvert pour évaluer cette hypothèse. De plus, si l'activation et l'inactivation sont couplées, une inhibition réduite de hERG pourrait être due à l'inactivation et non pas l'activation. Nous montrons que (i) l'activation et l'inactivation sont deux processus distincts, et que (ii) la sensibilité de hERG n'est pas réduite par le blocage de la porte d'activation, infirmant l'hypothèse du piégeage
Couplages moléculaires à l'origine de la dépendance au potentiel des canaux KCNQ1 et hERG by Frank Choveau( Book )

1 edition published in 2009 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

The long QT syndrome is a cardiac abnormality of cardiac leading to altered ventricular repolarization that can lead to arrhythmias, and sudden death. This syndrome exists in 2 forms: congenital and acquired. The congenital form is mostly due to a dysfunction of the six-transmembrane-domain voltage-gated potassium channel: KCNQ1. Currently, the molecular mechanisms controlling the voltage-dependency of KCNQ1 are not clearly identified. We show that the S4-S5 linker acts as a ligand binding to the S6 and stabilizing the channel closed state: peptides mimicking the S4-S5 linker inhibit KCNQ1 whereas those mimicking the S6 domain increase upregulate KCNQ1 activity. This increase in KCNQ1 activity by S6 peptides could compensate for the channel dysfunction observed in the long QT syndrome and thus represent a new therapytherapeutic approach. Off target inhibition of hERG potassium channel by many drugs can induce the acquired form of the long QT syndrome. This inhibition may be favored by the trapping of these molecules in the channel pore of the channel following the closure of the gate activation. To check this hypothesis, we blocked this gate in the open state. Moreover, if the activation and inactivation are coupled, a reduced inhibition of hERG may be due to inactivation rather than activation. We show that (i) activation and inactivation are not coupled, and that (ii) stabilizing of the activation gate is responsible for this inhibition
Méthodes de production et étude électrophysiologique de canaux ioniques : application à la pannexine1 humaine et au canal mécanosensible bactérien MscL by Reda Assal( )

1 edition published in 2011 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

La production hétérologue des protéines membranaires reste difficile, peut-être parce que l'insertion dans la membrane de la cellule hôte constitue une étape limitante de la production. Afin de tourner cette difficulté, deux modes de synthèse ont été envisagés: la synthèse de protéines dans un système a-cellulaire, en l'absence de membrane mais en présence de détergent, ou l'adressage forcé de la protéine vers les corps d'inclusion dans le cas d'une expression plus classique en bactérie entière. La réalisation des deux stratégies repose sur l'utilisation de protéines de fusion possédant une séquence d'entraînement en amont du gène d'intérêt, soit qu'elles améliorent la traduction du transcrit en limitant le repliement spatial de ce dernier, soit qu'elles favorisent la production de la protéine d'intérêt en corps d'inclusion. La porine OmpX et le peptide T7 ont été choisis en cas d'expression dans les systèmes bactériens. La protéine SUMO est utilisée pour la production dans un lysat eucaryote. Les différentes approches ont été testées sur la production de la pannexine1 humaine (Px1).Si les séquences d'entraînement OmpX et le peptide T7 sont correctement produites in vitro, aucune des deux, en revanche, ne favorise la production de la Px1. Seul l'entraîneur SUMO est efficace. En effet, nous avons observé que cette protéine augmente la production de la Px1 dans un lysat eucaryote de germe de blé. Par ailleurs OmpX, connue pour être largement produite in vivo dans les corps d'inclusion, n'entraîne pas la localisation de la Px1 dans ces structures. Contre toute attente, l'étiquette T7 dirige la Px1 dans les corps d'inclusion. L'étude électrophysiologique de la Px1 a donc été effectuée à partir de la protéine produite in vivo (T7his-Px1) après renaturation, ou produite sous forme soluble in vitro (his6-Px1) dans le lysat eucaryote. Dans le cas de la protéine T7his-Px1 renaturée, une activité canal qui rappelle celle qui est observée après expression dans l'ovocyte de Xénope, a été détectée en patch-clamp, mais dans trois cas seulement. Dans le cas de la protéine his6-Px1, aucune activité canal n'est clairement détectée. Dans une deuxième partie de ce travail on examine le rôle de la boucle périplasmique dans la sensibilité à la pression du MscL, un canal mécanosensible bactérien devenu un système modèle dans l'étude de la mécanosensibilité. Presque toutes les études fonctionnelles sur ce canal ont été réalisées sur le canal de E.coli, alors que la structure a été obtenue à partir de l'homologue de M. tuberculosis. Une étude fonctionnelle a montré que le MscL de M. tuberculosis est difficile à ouvrir : son ouverture requiert l'application d'une pression double de celle qui est nécessaire chez E.coli. Les deux homologues diffèrent principalement par la longueur de leur unique boucle périplasmique. De manière à examiner le rôle de la boucle, on a comparé l'activité du canal MscL de E.coli, celle du canal de M. tuberculosis et celle d'une protéine chimère constituée de la protéine de M. tuberculosis dans laquelle la boucle a été changée pour celle de la protéine de E.coli. De manière inattendue, nous avons constaté que les canaux de E.coli et de M. tuberculosis ont la même sensibilité à la pression. La protéine chimère n'avait pas d'activité canal. Si ce travail ne permet pas de conclure quant au rôle de la boucle, il montre sans ambigüité que contrairement à ce qui a été rapporté les canaux MscL de E.coli et de M. tuberculosis ne diffèrent pas sensiblement sur le plan fonctionnel
 
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Gildas Loussouarn researcher

Gildas Loussouarn wetenschapper

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