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Saule, Simon (1954-....).

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Works: 48 works in 58 publications in 2 languages and 64 library holdings
Roles: Opponent, Other, Thesis advisor, Author
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Most widely held works by Simon Saule
Les oncogènes des virus des leucémies aigües aviaires et leurs homologues cellulaires : structure et fonction by Simon Saule( Book )

3 editions published in 1987 in French and held by 4 WorldCat member libraries worldwide

Effet de l'oncogène V-MYC sur la différenciation de la neurorétine d'oiseau in vitro by Nathalie Turque( Book )

2 editions published in 1996 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Par criblage d'une banque d'adnc construite à partir d'arnm provenant de cellules de neuroretine de caille infectées par le rétrovirus mc29 porteur de l'oncogène v-myc, ont été isoles deux clones l'un correspondant au gène pax-qnr, orthologue aviaire du gène pax-6/pax6 codant un facteur de transcription essentiel pour la formation des yeux et le deuxième, qnr-71, codant une protéine du mélanome apparentée au produit du gène silver gène. A cote de son expression déjà documentée dans le système nerveux central, nous avons mis en évidence une expression de pax-6 dans le pancréas, et plus particulièrement le pancréas endocrine. L'expression de pax-6 est sous le contrôle de deux promoteurs, p0 et p1. P1, promoteur interne, est constitutif dans les tissus qui expriment pax-6 alors que p0 s'induit au moment de la différenciation neuronale dans la rétine. Nous avons montre que l'oncogène myc était capable d'induire la différenciation de la rétine pigmentaire en neurones, ces cellules exprimant alors pax-6 à partir de p0. P0 et p1, qui sont actives par la protéine p46 codée par pax-6, sont également stimulés par les produits de la myb, a-myb et c-myb, ces deux facteurs étant exprimés dans la neuroretine. Par ailleurs, nous montrons que les cellules de neuroretine exprimant a-myb prolifèrent en réponse au bfgf, une propriété qui avait déjà été observée pour c-myb. Qnr-71 s'exprime dans les tissus mélanisés, rétine pigmentaire et mélanocytes de la peau. Le promoteur de ce gène, dont l'expression est spécifique des mélanocytes, répond directement à la fois à myc et a mi, deux facteurs de transcription de la famille bhlhlz, par l'intermédiaire de deux sites de fixation catgtg. D'autre part, l'expression sous promotion virale de myc et mi conduit à une expression accrue du gène qnr-71 endogène. Nos travaux montrent que le facteur de v-est capable de reprogrammer la différenciation de la neuroretine vers la voie pigmentaire, et celle de la rétine pigmentaire dans la voie neuronale, suggérant un rôle central pour les facteurs de cette famille dans les phénomènes de différenciation de la rétine
Les Virus des leucémies aiguës aviaires : un modèle, le Virus de l'érythroblastose by Simon Saule( Book )

1 edition published in 1979 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Dualité de rôle des récepteurs des facteurs de croissance des fibroblastes (FGFR) dans les carcinomes by David Ricol( Book )

2 editions published in 2002 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Les facteurs de croissance sont multifonctionnels (Sporn & Roberts, 1988) et peuvent, parmi d'autres activités, promouvoir ou inhiber la croissance cellulaire. Certains de ces facteurs ont été impliqués en tant que régulateurs positifs ou négatifs dans les cancers (Aaronson, 1991). Le but de ce travail a été d'analyser le rôle que pourrait jouer les récepteurs des facteurs de croissance des fibroblastes (FGFR) dans les carcinomes de la vessie et du col de l'utérus. L'implication du FGFR-2 dans l'oncogénèse en tant que régulateur négatif pouvait être suggérée, par la mise en évidence, d'une relation entre la diminution d'expression de ce gène et l'agressivité tumorale dans les carcinomes de vessie (Diez de Medina et al., 1997). Ces résultats nous ont conduits à mettre en place une série d'expériences basées sur des critères génétiques et fonctionnels afin d'élucider le rôle de FGFR-2 IIIb dans la cancérogenèse épithéliale vésicale et utérine. Ces expériences nous ont permis de démontrer que le FGFR-2 IIIb a une activité suppresseur de tumeur dans des modèles cellulaires dérivés de carcinomes de la vessie et du col de l'utérus. L'implication d'un autre membre de la famille FGFR dans l'oncogénèse a également été étudiée. Il s'agit du FGFR-3 IIIb.Nous avons mis en évidence des mutations ponctuelles de FGFR-3 dans plus de 30% des cancers de la vessie. Ces mêmes altérations ont été retrouvées dans des tumeurs du col de l'utérus. Ces mutations qui sont analogues à celles retrouvées dans le nanisme thanatophore, maladie génétique létale, sont des mutations activant de façon constitutive le récepteur. Le gène FGFR-3 peut donc être considéré comme un oncogène dans ces carcinomes. De façon très intéressante, dans la vessie, la grande majorité des tumeurs superficielles possèdent une mutation dans FGFR-3 alors que ces mutations sont rarement retrouvées voir absentes dans les tumeurs invasives et les carcinomes in situ
Étude de la régulation transcriptionnelle du gène Pax-QNR/Pax6, un gène essentiel pour la formation des yeux by Serge Plaza( Book )

2 editions published in 1995 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

De nombreux progrès dans la compréhension des mécanismes moléculaires qui régissent la différenciation cellulaire ont pu être réalisés grâce a l'isolement de gènes du développement. Le laboratoire, qui s'intéresse aux mécanismes de prolifération et de différenciation de la neurorétine aviaire, a isolé et caractérisé un gène, dénommé Pax-QNR, spécialement exprimé dans ce tissu. Ce gène, qui est l'homologue du gène Pax6 de souris, code un facteur de transcription essentiel pour le développement de l'oeil et du système nerveux central chez la souris et l'homme. Afin d'étudier la régulation transcriptionnelle du gène Pax-QNR, les régions régulatrices de la transcription de ce gène ont été isolées et caractérisées. Deux régions de promotion, appelées P0 et P1, dirigent la synthèse des ARNm. Au cours du développement de la neurorétine les ARNm initiés à chacun des promoteurs sont exprimés dans les mêmes couches cellulaires mais à des taux différents ce qui suggère un contrôle transcriptionnel spécifique pour chaque promoteur. Alors que le promoteur P1 peut être considéré comme un promoteur constitutif des territoires d'expression du gène Pax6, le promoteur P0 apparaît comme un promoteur inductible et serait spécifique des cellules neuronales. Une séquence activatrice intragénique située 7.5 Kbp en aval du promoteur P0 et fonctionnant spécifiquement dans la neurorétine a été caractérisée. Cet activateur augmente l'activité du promoteur P0 mais pas celle du promoteur P1 et constitue donc un élément de régulation différentiel de chacun des promoteurs. De plus, cet activateur est régulé au cours du développement de la neurorétine. Enfin, la protéine Pax-QNR de 46 kDa ainsi que le produit du proto-oncogène c-myb, se fixent sur les séquences promotrices et régulent positivement le gène Pax-QNR
ETUDE DU CONTROLE DE LA DIFFERENCIATION DE LA RETINE D'OISEAU PAR LES FACTEURS DE TRANSCRIPTION MYC ET MI by Nathalie Planque( Book )

2 editions published in 1999 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

LES CELLULES DE NEURORETINE DE CAILLE (QNR) INFECTEES PAR LE RETROVIRUS MC29 PORTEUR DE L'ONCOGENE V-MYC SONT TRANSFORMEES ET SE TRANSDIFFERENCIENT EN CELLULES PIGMENTEES. DEUX GENES ONT ETE ISOLES DANS LE LABORATOIRE, PAR CRIBLAGE DIFFERENCIEL D'UNE BANQUE D'ADNC PROVENANT DE QNR-MC29. L'UN, APPELE QNR-71, CODE UNE PROTEINE IMPLIQUEE DANS LE PROCESSUS DE PIGMENTATION. L'AUTRE, PAX-QNR, L'ORTHOLOGUE AVIAIRE DE PAX-6, CODE UN FACTEUR DE TRANSCRIPTION ESSENTIEL POUR LE DEVELOPPEMENT DE L'IL. QNR-71 EST EXCLUSIVEMENT EXPRIME DANS LES TISSUS MELANISES, A SAVOIR LA RETINE PIGMENTAIRE (RPE) ET LA PEAU. LE PROMOTEUR DE CE GENE EST ACTIVE PAR L'INTERMEDIAIRE DE DEUX SITES DE FIXATION CATGTG, POUR MYC ET MI, DEUX FACTEURS DE TRANSCRIPTION A DOMAINES B-HLH-LZ. MI JOUE UN ROLE FONDAMENTAL DANS LA PIGMENTATION. DES SOURIS MUTANTES DANS CE GENE SONT DEPIGMENTEES, ET MI EST IMPLIQUE CHEZ L'HOMME DANS LE SYNDROME DE WAARDENBURG DE TYPE II. LA SUREXPRESSION DE MYC OU DE MI DANS LES CELLULES DE RPE ENTRAINE UNE AUGMENTATION DE L'EXPRESSION DU GENE QNR-71. NOUS AVONS MONTRE QUE QNR-71 EST UNE PROTEINE TRANSMEMBRANAIRE MELANOSOMALE (LE MELANOSOME EST L'ORGANITE INTRACELLULAIRE SPECIALISE DANS LA SYNTHESE DES PIGMENTS), ET QUE SES MECANISMES DE TRI INTRACELLULAIRE ET DE TRANSPORT SONT PARTAGES AVEC LES LYSOSOMES. MI EST UN FACTEUR DE TRANSCRIPTION ESSENTIEL POUR LE DEVELOPPEMENT DES CELLULES PIGMENTAIRES. NOUS AVONS MONTRE QU'IL EST CAPABLE DE TRANSDIFFERENCIER LES CELLULES DE LA NEURORETINE EN CELLULES PIGMENTEES. DE PLUS, EN ASSOCIATION AVEC LE FGF2, MI PEUT INDUIRE LA PROLIFERATION ET LA TRANSFORMATION DE CES CELLULES. PAR AILLEURS, MI EST INDUIT DANS LES QNR-MC29 TRANSDIFFERENCIEES EN CELLULES PIGMENTEES ET POURRAIT ETRE UN GENE CIBLE DE MYC. ENFIN, NOUS AVONS MONTRE QUE PAX-6 BLOQUE L'EFFET ACTIVATEUR DE MI SUR LE PROMOTEUR DE QNR-71. LES PROTEINES MI ET PAX-6 RECONNAISSENT DES SITES CHEVAUCHANTS SUR L'ADN DU PROMOTEUR DE QNR-71 ET SONT CAPABLES D'INTERAGIR PHYSIQUEMENT IN VITRO DANS DES TESTS DE CO-RETENTION PROTEIQUE. C'EST LE DOMAINE CARBOXY-TERMINAL DU DOMAINE PAIRED DE PAX-6 QUI EST ENGAGE DANS L'INTERACTION ENTRE PAX-6 ET MI. CE CONTROLE MUTUEL DE DEUX FACTEURS DE TRANSCRIPTION CO-EXPRIMES DANS LA RETINE PIGMENTAIRE AU DEBUT DE SON DEVELOPPEMENT, POURRAIT CONDITIONNER LA DIFFERENCIATION ULTERIEURE DE CE TISSU
Intérêts des gènes à homéodomaines PAX-6 et Engrailed-2 dans le diagnostic et le pronostic des tumeurs neuroectodermiques primitives humaines by Sylvie Vincent( Book )

2 editions published in 2003 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Un groupe particulier de tumeurs cérébrales a été individualisé sous le nom de "Tumeur Neuro-Ectodemique Primitive (PNET)". Ce groupe représente la première cause de tumeurs solides en pédiatrie. Malgré une progression de la survie à 5 ans durant ces 30 dernières années, les PNETs sont les tumeurs dont le pronostic reste le plus souvent très sombre, à cause de la tumeur et ensuite à cause des effets introgènes des thérapeutiques proposées. Morphologiquement, les PNETs se présentent comme des tumeurs de blastème. C'est pour cette raison qu'ellles sont considérées comme provenant de cellules souches du système nerveux central. Afin d'améliorer notre compréhension de ces tumeurs, nous avons recherché au sein de 80 PNETs humaines, la présence ou non des protéines issues des gènes Pax-6 et Engrailed-2 qui sont deux facteurs de transcription exprimés précocement dans différents territoires du système nerveux central. Cette étude a montré une expression différente de ces deux gènes. PAX-6 est exprimé uniquement dans les plages tumorales totalement indifférenciées et de façon intéressante dans les plages indifférenciées présentant un index de prolifération élevé. Il a été montré que la suurexpression de Pax-6 peut transformer les cellules in vitro. Par contre, ENGRAILED-2 est observé dans les cellules différenciées ou dans des cellules présentant un aspect réactionnel. L'expression de ces deux facteurs de transcription au sein des PNETs ne peut que renforcer l'intérêt pour la biologie moléculaire dans l'étude des mécanismes pouvant expliquer la genèse et/ou l'évolution des tumeurs cérébrales
Etude du rôle du facteur de transcription Microphthalmia (Mitf) dans la différenciation de la rétine by Natacha Marie Laure Cigna( Book )

1 edition published in 2008 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Le developpement de l'œil fait intervenir un ensemble de facteurs sécrétés qui vont permettre l'expression d'une combinatoire de facteurs de transcription spécifiques à l'origine de la différenciation de ce tissus. Le facteur de transcription Mitf, une protéine à domaine bHLH-LZ, est impliqué dans la différenciation des cellules pigmentées (rétine pigmentaire (EPR) et mélanocytes issus des crêtes neurales). Mitf code plusieurs isoformes différant par leur extrémité amino-terminale du fait de l'utilisation de promoteurs alternatifs exprimés de manière tissu-spécifique. La forme A est principalement exprimée dans l'EPR alors que la forme M est spécifique des mélanocytes. Dans ce travail, nous avons contritué à mettre en évidence la présence d'un signal d'export nucléaire de Mitf (NES). Localisé dans la partie commune de ces isoformes (après la fin de la crémaillère à leucine), ce signal d'export CRM1-dépendant semble cependant être utilisé de manière différentielle. Ainsi, la forme A présente une localisation subcellulaire nucléaire et cytoplasmique alors que la forme M est spécifiquement détectée dans le noyau des cellules. Enfin, le contrôle de l'export de Mitf est réalisé en partie par la kinase GSK3-[beta] à travers la phosphorylation d'une sérine particulière localisée à proximité du NES (S399 pour Mitf-A et S298 pour Mitf-M) en favorisant la l'accumulation de cette protéine dans le cytoplasme. Nous avons également étudié l'interférence de Mitf avec la voie de signalisation Sonic hedgehog (Shh). Nous avons mis en évidence l'existence d'une coopération de Mitf et Shh dans l'induction de la pigmentation. Dans des cultures primaires de neurorétine, la présence simultanée de Shh et Mitf se caractérise par une "épithélialisation" des foyers pigmentés ainsi qu'une augmentation de leur taille et une réduction de leur surface indiquant dans ce cas un contrôle de la prolifération cellulaire. Cette interaction peut s'exercer par la régulation transcriptionnelle de l'expression de Shh par Mitf via un élément de réponse présent dans le promoteur Shh appelé boîte M. Ce contrôle serait dépendant de l'isoforme de mitf considéré. De plus, l'expression spatio-temporelle de Mitf et Shh semble coïncider au cours du développement de l'oei de poulet indiquant que ce processus pourrait avoir lieu in vivo
Rôle des facteurs de transcription : PAX6, OTX2, MITF et MAF dans la spécification du neuroépithélium rétinien by Vincent Dolez( Book )

2 editions published in 2004 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Le développement de l'oeil, comme de tout autre organe, fait appel à plusieurs événements: des inductions entre tissus par l'intermédiaire de facteurs diffusibles et des interactions cellulaires, conduisant à la mise en place d'une combinatoire spécifique de facteurs de transcription. OTX2 est une protéine à homéodomaine exprimée dans la rétine pigmentaire puis dans la neurorétine. Nous avons montré qu'OTX2 peut transdifférencier des celules de neurorétine en cellules pigmentées in vitro et qu'il peut activer des gènes de la pigmentation, tout comme MITF, facteur à domaine bHLHLZ et acteur majeur de la différenciation pigmentaire. Nous avons observé que ces deux facteurs interagissent physiquement et peuvent entrer en synergie pour activer la pigmentation. Nous avons aussi étudié la régulation de l'expression de PAX6, un gène maître du développement de l'oeil qui code une protéine à homéodomaine et domaine paired. Nous avons analysé le rôle des facteurs de transcription MAF, protéines à domaine bLZ, dans le contrôle transcriptionnel de PAX6. Nous avons montré.que les membres de la famille MAF peuvent réguler différemment l'expression de PAX6 in vitro, en fonction des éléments régulateurs considérés (promoteurs ou enhancers).De plus, MAF pourrait interagir avec OTX2 pour un contrôle fin de l'expression de PAX6
Rôle de Mitf dans la différenciation des mélanocytes : étude dynamique du transport nucléocytoplasmique et importance des cofacteurs by Audrey Chapelle( Book )

2 editions published in 2010 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Microphtalmia transcription factor (Mitf) est un facteur de transcription à domaine bHLH-LZ essentiel pour la différenciation, la survie et la prolifération des cellules pigmentées chez les vertébrés. Le contrôle de l'activité de Mitf est donc essentiel au fonctionnement normal de ces cellules. Ce contrôle se fait aussi bien au niveau de l'expression du gène qu'au niveau de la protéine elle-même, à travers les modifications post-traductionnelles. Le gène Mitf code pour différentes isoformes du fait de l'utilisation de promoteurs alternatifs. Ces isoformes ont une partie amino-terminale spécifique alors que le reste de la protéine, contenant le bHLH-LZ, est commun aux différentes isoformes. Parmi elles, l'isoforme Mitf-A se répartit de manière équivalente entre le cytoplasme et le noyau tandis que l'isoforme M se localise uniquement dans le noyau. Les deux protéines possèdent un signal d'import nucléaire (NLS) situé au niveau du domaine basique. Nous avons montré que ces isoformes possèdent également un signal d'export nucléaire (NES) situé dans la partie amino-terminale de la protéine. De plus, des expériences de retour de fluorescence après photoblanchiment (FRAP) ont permis de montrer que Mitf-M revenait dans le noyau plus rapidement que Mitf-A. Nous avons, par ailleurs, investigué la possibilité que Mitf soit méthylée par PRMT1. Nous avons d'abord montré que les deux protéines étaient capables d'interagir physiquement. Nous avons ensuite montré que PRMT1 modifie la localisation subcellulaire de Mitf ainsi que sa capacité de transactivation et d'induction de la pigmentation de cellules de neurorétine
Protein tyrosine phosphatase 4A3 (PTP4A3/PRL-3) promotes the aggressiveness of human uveal melanoma through dephosphorylation of CRMP2 by Laura Duciel( )

1 edition published in 2019 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Pax-QNR/Pax-6, un gène essentiel pour la formation des yeux : structure et expression dans la neurorétine d'oiseau by Catherine Carrière( Book )

2 editions published in 1995 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Le gène Pax-QNR/Pax-6 code un facteur de transcription contenant 2 domaines de liaison à l'ADN : le domaine Paired (PRD) et l'homéodomaine. Des mutations dans ce gène sont responsables de graves anomalies du développement (Eyeless chez la drosophile, Small eye chez la souris et Aniridie chez l'homme). Pax-QNR est exprimé dans le tube neural, dans la neurorétine et dans le cervelet. L'unité transcriptionnelle de ce gène s'étend sur 17 Kbp d'ADN génomique et comprend au moins 15 exons. Le produit code par Pax-QNR est capable de se lier à l'ADN sur une séquence reconnue par plusieurs membres de la famille Pax, la séquence e5, ainsi que sur son propre promoteur P0. Cette fixation est médiée à la fois par le domaine PRD et l'homéodomaine. Des anticorps, dirigés contre différentes régions du produit de Pax-QNR, ont permis de caractériser au moins 5 protéines produites in vivo dans la neurorétine aviaire. Les ADN complémentaires correspondants à ces différentes protéines ont été isolés. Ils sont génères par plusieurs événements d'épissage alternatif se produisant dans la région 5' non codante, dans le domaine PRD et dans la région carboxy-terminale. Ces protéines ont des localisations subcellulaires différentes : celles qui possèdent un domaine PRD complet sont nucléaires alors que celles qui ont un domaine PRD partiel ou absent, sont nucléaires et cytoplasmiques. Le transport dans le noyau est médié par au moins deux signaux de localisation nucléaires, l'un dans le domaine PRD, l'autre au début de l'homéodomaine. L'étude des propriétés de fixation à l'ADN de ces différentes protéines montre que toute altération du domaine PRD abolit sa capacité à se fixer sur la séquence e5 et sur le promoteur P0. Enfin, le domaine transactivateur est localisé dans le domaine carboxy-terminal. Il est constitue de deux régions séparées, en amino- et en carboxy-terminal de ce domaine et la présence de ces deux régions est nécessaire pour une activation optimale de la transcription
Study of the mechanism of Tunneling nanotubes formation and their role in aggregate proteins transfer between cells by Seng Zhu( )

1 edition published in 2017 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

Isolement et caractérisation moléculaire de cellules rares circulantes individuelles : développement de nouvelles approches méthodologiques en oncologie prédictive et diagnostic prénatal by Lucile Broncy( )

1 edition published in 2017 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

The aim of this doctoral research project is the development of reliable and reproducible methodological approaches enabling the genetic characterization of circulating rare cells (CRC) isolated by ISET® filtration (Rarecells®, France). The first application developed consists in detecting mutations of the VHL (Von Hippel Lindau) tumor suppressor gene in single CRC isolated from the blood of 30 patients patients with clear cell renal cell carcinoma (ccRCC), assessed according to the results obtained by cytopathological analysis. In parallel, genetic analysis of VHL mutations was conducted in the corresponding tumor tissues. Results revealed a potential complementarity of the molecular genetic approach targeted to single cells with the reference method of cytopathological analysis and suggested that combining both strategies could improve the sensitivity of circulating cancer cells' detection in patients with ccRCC. A second application consisted in the development of an innovative approach for non-invasive prenatal diagnosis of recessive genetic diseases by analysis of rare trophoblastic cells collected from the cervix. Finally, further developments allowed to optimize high-throughput sequencing analyses and to apply them to single CRC isolated by ISET®. This approach, combined with the isolation of living CRC, enabled us to obtain broader genetic data from the whole exome and should foster innovative applications to both predictive oncology and non-invasive prenatal diagnosis
The role of DNA-dependent protein kinase in tumor metastasis by Ewa Kotula( )

1 edition published in 2014 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

The DNA-dependent protein kinase (DNA-PK) is a serine/threonine protein kinase, which is a critical component of the DNA-damage repair pathways through non-homologous end-joining (NHEJ). Besides DNA repair, it is also involved in numerous cellular pathways. Emerging results show that proteins involved in DNA damage repair such as BRCA-1, MRN-11, PARP-1 and also DNA-PK could play a role in cancer metastasis. In the current study, we demonstrated the role of DNA-PK in melanoma metastasis. Firstly using Dbait 32Hc molecules as a tool for specifically activating DNA-PK in a nucleus and cytoplasm, we identified several new cytoplasmic targets of DNA-PK including vimentin. We established that DNA-PK phosphorylates vimentin on Ser459 and that this phosphorylation was mostly located at cell protrusions of melanoma migratory cells. Following this, we confirmed that vimentin-Ser459-P induced by Dbait 32Hc treatment participates to the inhibition of cell adhesion and migration. Thus, this approach led to the identification of downstream cytoplasmic targets of DNA-PK and revealed a connection between DNA damage signaling and the cytoskeleton. Secondly, we show that DNA-PK plays an important role in cell migration and melanoma cell invasion through the regulation of secretion of metastasis-associated factors. Absence or inhibition of DNA-PK leads to down-regulation of pro-metastatic secreted factors and up-regulation of anti-metastatic secreted factors such as inhibitors of matrix metalloproteinases. We confirmed in vivo, that DNA-PK is required for efficient primary tumor implantation and metastases formation. Thus, our studies demonstrate for the first time that DNA-PK acts on tumor microenvironment by controlling secretion of important factors for cell migration and invasion. In summary, our findings highlight the importance of DNA-PK as a target of anti-metastatic treatment
Role of the Glycogen Synthase Kinase 3 for the Retinal Development and Homeostasis by François Paquet-Durand( )

1 edition published in 2018 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

Le rôle de la voie Hippo dans la fonction suppresseur de tumeur associée au gène NF2 et la régulation de Yap par Merlin dans les cellules de Schwann. by Alizée Boin( )

1 edition published in 2014 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Finding novel Neural Crest regulators : Pfkfb4, a key glycolysis partner, controls Neural Crest early patterning in Xenopus laevis by Caterina Pegoraro( )

1 edition published in 2012 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

Neural Crest (NC) is a transient population of multipotent cells that arises at the border between neural and non-neural ectoderm, in a region named the neural border (NB). As the neural border elevates to form the neural tube, NC cells undergo an Epithelial-To-Mesenchymal Transition (EMT), migrate extensively into the whole body to reach their final destinations and differentiate. They give rise to multiple derivatives: neurons and glia, head cartilage, bones and connective tissue, pigment cells, sympatho-adrenal cells. All these processes are regulated by the concerted actions of several genes that form a complex Gene Regulatory Network (GRN), in which many interactions have been elucidated, but even more relationships still need to be understood. Misregulation of genes normally involved in NC formation causes birth defects called neurocristopathies. Moreover, the EMT that NC cells undergo before migration also takes place when cancer cells become metastatic: the molecular events and many of the genes involved in EMT and migration are shared between NC development and cancer. The links with metastasis, neurocristopathies and the fact that still little is known about the earliest steps of NC formation, highlight the importance and the interest in understanding the Gene Regulatory Network (GRN) leading to NC formation and EMT.In the laboratory, we are interested in the early steps of NC induction and specification. In order to identify genes preferentially involved in early NC development compared to genes involved in neural and non-neural ectoderm formation, a transcriptome screen on different microdissected embryonic tissues has been performed. The validation of the results of the screen revealed several interesting genes with a potential function in NC formation. We focused particularly on two of them, due to their original function compared to the majority of the genes involved in NC development: serca1 and pfkfb4, a calcium homeostasis regulator and a glycolysis regulator respectively. We analysed the expression patterns of serca and pfkfb family genes during Xenopus laevis development. Then, due to its specific expression in NC, we studied more in details the role of pfkfb4 in NC formation. This analysis revealed that pfkfb4 is necessary for neural and neural crest specification. However, despite its known role in glycolysis, pfkfb4 morphant phenotype in Xenopus laevis embryos is not due to an alteration of the glycolytic pathway.In conclusion, our results reveal a novel extra-glycolytic role for Pfkfb4 during Xenopus laevis embryonic development
Impact des mutations d'un modificateur chromatinien dans le développement du cervelet et le médulloblastome de groupe Sonic Hedgehog by Audrey Mercier( )

1 edition published in 2018 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Medulloblastoma (MB), a tumor arising from the developing cerebellum, is one of the most common malignant pediatric brain tumors. Gene expression profiling showed the existence of four groups of MB with distinct molecular profiles and patient outcomes. Among these groups, one of them is associated with an activation of the Sonic Hedgehog (SHH) pathway.This specific group is thought to arise from cerebellar Granule Neuron Progenitors (GNPs) during cerebellar development. The actual treatment is heavy and consists of surgery, chemotherapy as well as radiotherapy impairing social and cognitive ability of survivors. Thus, considerable effort has been made in order to find drug targets that would specifically block tumorigenic mechanisms without affecting normal development.Recent large scale analysis revealed the crucial role of epigenetic mechanisms, and especially in the SHH group of MB in which loss of function mutation of several chromatin modifiers has been identified. Thus, the main goal of my PhD is to study the involvement of potential candidate chromatin modifiers both during cerebellar development and in SHH MB.We focused our study on several chromatin modifiers that were found mutated in human SHH MB. We began to study three chromatin modifiers that were selected according to (i) their impact on survival, (ii) their expression during cerebellar development, (iii) their expression in human SHH MB and finally we selected one for further functional validation.In order to study this candidate, one important goal of my PhD has been to develop reliable tools. In that context, we developed conditional knock-out mice models and the CRISPR-Cas9 system in postnatal cerebellar development in order to study the impact of the loss of this chromatin modifier both in cerebellar development and SHH MB initiation. Then, we investigated the molecular mechanisms controlled by this chromatin modifier. In particular, we defined (i) the interactome, and (ii) specific target genes that helped us understanding how a protein implicated in chromatin modification can favor tumors. In conclusion, this work provides insights into how the loss of function of a specific chromatin modifier can differentially affect cell fate in the context of normal cerebellar development and in SHH MB, stressing the question of a more personalized patient care
Modulation de la sénescence induite par les oncogènes par les glucocorticoïdes et rôle de EGR1 by Cyril Carvalho( )

1 edition published in 2018 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Cellular senescence is a tumor suppressor mechanism. Indeed, it corresponds to an irreversible cell cycle arrest, in response for instance to the expression of an activated oncogene. In vivo, nevi, 80% of which express the B-RAF-V600E oncogene, are composed of cells that expressed an oncogene and became senescent, protecting against progression to melanoma. Nevertheless, B-RAF-V600E is found in 50% of malignant melanoma, which implies mechanisms of senescence escape. During my PhD, I studied the mechanisms of senescence induction by B-RAF-V600E, and a possible escape mechanism by glucocorticoids (GC). GC are often used in topical treatment of skin diseases for their anti-inflammatory properties, and are also used as immunosuppressant. We observed that they interfere with senescence induction in vitro. While studying the effects of GC, I identifiedone of their targets, transcription factor EGR1, and showed that GC repress EGR1 which positively controls the expression of cell cycle inhibitors CDKN2B and CDKN1A. EGR1 acts as a sensor of the level of MAPK/ERK pathway activation to induce a rapid cell-cycle arrest. I also showed that GC, but not the loss of EGR1, allow full escape to senescence induced by BRAF-V600E, implying the existence of other targets. My results demonstrate the role of EGR1 in senescence induction, and highlight the need to evaluate GC action on tumorigenesis linked to B-RAF-V600E, as well as in the higher prevalence of skin cancers in transplanted patients
 
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