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Louache, Fawzia (1957-....).

Overview
Works: 24 works in 36 publications in 2 languages and 47 library holdings
Roles: Thesis advisor, Opponent, Other, Author, 956, 958
Publication Timeline
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Most widely held works by Fawzia Louache
Régulation de l'expression et la fonction de CXCR4 dans les progéniteurs hématopoïétiques humains normaux by Yanyan Zhang( Book )

in French and held by 4 WorldCat member libraries worldwide

Etude des protéines RGS au cours de la différenciation mégacaryocytaire : Implication dans la voie de signalisation de CXCR4 by Magali Berthebaud( Book )

in French and held by 4 WorldCat member libraries worldwide

Fonction et régulation de l'activité de la chimiokine SDF-1 et de son récepteur CXCR4 dans la mégacaryopoïèse by Christel Rivière( )

2 editions published in 2000 in French and held by 4 WorldCat member libraries worldwide

Mature megakaryocytes migration out of the bone marrow represents the ultimate step for platelet production and their release into the blood circulation. Regulation of this mechanism remains to be determined. Chemokines and their receptors play a major role in regulating cell migration towards specifie site, but also in cell retention. We studied the role of the SDF-I chemokine and its receptor CXCR4 during megakaryopoiesis. CXCR4 is expressed in megakaryocytes and platelets with an increasing expression during this differentiation process. Nevertheless, in opposite to CXCR4 expression, response to SDF-1 is down regulated during megakaryocyte maturation. CXCR4 signal transduction is mediated through heterotrimeric G protein [alpha][beta][gamma]. Using RT- PCR with degenerate oligonucleotides, we showed expression of severa! ROS proteins family members, negative regulators of G protein coupled receptor signaling, in megakaryocytes and platelets. RGS2 and RGS16 transcript levels, but not ROSI, RGS3 and ROSS, increase during megakaryocyte differentiation. Only these two ROS are transcriptionnaly upregulated in response to high concentrations ofSDF-1, revealing a specifie role in downregulating CXCR4 function. ROSI, RGS2, RGS3, and RGS16 overexpression in a megakaryocytic cellline MO7e and in megakaroyctes obtained in vitro lead to an inhibition ofSDF-1 response as weil as in migration and MAP kinases activation assays. This whole work implies CXCR4/SDF-I proteins in regulation of early stages of megakaryocyte migration. Our results suggest that upregulation of RGS2 and ROS16 expression during MK maturation plays a crucial role in CXCR4 loss of function and megakaryocyte release into the blood circulation
ETUDE DE LA REGULATION DE L'EXPRESSION DES RECEPTEURS DE LA TRANSFERRINE by Fawzia Louache( Book )

3 editions published in 1986 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

REGULATION DES RECEPTEURS PAR L'HEME, LE FER ET LA PROTOPORPHYRINE IX. CE MEME MECANISME EST OPERANT PENDANT LA CROISSANCE DES CELLULES EN CULTURE, LORS DE L'ACTIVATION DE LA PROLIFERATION ET DURANT LE PROCESSUS DE MATURATION CELLULAIRE
Rôle de l'oxyde nitrique dans la régulation des cellules souches hématopoétiques by Dima Jouni( Book )

2 editions published in 2011 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Nitric oxide (NO) is a small gaseous molecule produced by most cells. Since the 1980s, NO has emerged as an important messenger within and between cells. NO is involved in the survival, proliferation and cell migration. In the hematopoietic System, NO is described as a regulator of hematopoietic stem cells HSC. However, the mechanisms involved in its regulation of HSC remain unknown. In this work, we showed that NO production by stromal cells is important for the maintenance of human progenitors in vitro. Inhibition of NO production by stromal cells decreases the expression of AML1 and CXCR4 (the receptor of SDF-1) in CD34 + cells. It also decreases the adhesion of CD34 + cells to the stroma and the number of progenitor cells in cultures in a semi-solid medium. The effect of NO on the number of progenitors and the expression of AML1 is contact-dependent. Indeed, the separation between hematopoietic and stromal cells blurs the effect of inhibition of NO production. These results suggest that NO through the regulation of CXCR4 and adhesion indirectly regulates AML1. In vivo, inhibition of NO production enhances HSC proliferation by the same mechanisms involved in vitro; reduction of CXCR4 and AML1 expression. The proliferation of HSC is associated with decreased expression of cyclin dependent kinases p57, p21 and pi 9. Consistent with the decreased expression of CXCR4, inhibition of NO production induced mobilization of progenitors into the blood and spleen. All these results show an important role of NO in the regulation of HSCs and progenitors
Etude de la régulation de la fonction du récepteur à chimiokine CXCR4 et rôle de CXCR7/SDF-1 dans l'hématopoïèse by Hakim Bouamar( Book )

2 editions published in 2010 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Le couple CXCR4/SDF-1 joue un rôle crucial dans la domiciliation des cellules souches hématopoïètiques (CSH). L'étude de la régulation de la fonction de CXCR4 est cruciale pour mieux décrypter les mécanismes de migration, mobilisation et rétention des CSH, Un des modes de régulation implique l'accumulation de neutrophile élastase (NE) et cathépsineG (CG) associée au clivage de l'extrémité N-terminale de CXCR4, Nous montrons que la forme murine de CXCR4 est clivé très rapidement après traitement avec la NE et la CG, Les formes mutées de CXCR4 potentiellement résistants aux deux enzymes que nous avons générées sont toujours sensibles au clivage mais l'étude fonctionnelle de cas mutants a révélé que certains acides aminés sont essentiels à la signalisation de CXCR4. La fonction de CXCR4 est également régulée par la concentration extracellulaire de SDF-1. Nous montrons que le récepteur CXCR7 est capable de lier SDF-1, qui! n'est pas exprimé dans les cellules hématopoïètiques alors que son expression est forte dans les cellules de lignées stromales et primaires et qu'en surexpression, il ne confère ni la capacité migratoire ni l'activation des voies PÎ3K et MAPK en réponse à SDF-1. Cependant CXCR7 peut inhiber de manière paracrine la réponse à SDF-1 de cellules exprimant CXCR4. Finalement, nous avons démontré que des cellules stromales MS-5 surexprimant CXCR7 pouvaient inhiber la prolifération et la capacité de soutient de l'hématopoïèse des cellules hématopoïètiques immatures humaines et murines en piégeant SDF-1 du milieu extracellulaire suggérant fortement que CXCR7 est un récepteur « decoy » qui régule de manière négative la fonction de CXCR4
Etude de l'effet antitumoral de l'activation de la NO-synthase inductible dans un modèle de cancer du sein : analyse des mécanismes moléculaires by Myriam Lamrani( Book )

2 editions published in 2013 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

The anti -tumor effect of a lipid A, OM -174 (lipid portion of LPS) was studied in a model of breast cancer in mice. In vivo, OM- 174 increases the survival of mice whereas in vitro it is not toxic to cancer cells. OM -174 binds to TLR4 immune cells inducing the production of cytokines such as IFN[gamma]. In vitro, the combination of IFN[gamma] to lipid A is cytotoxic. The objective of this thesis is to analyze those molecular mechanisms. We have shown both in vitro and in vivo that the cytotoxicity of the lipid A / IFN[gamma] is dependent of TLR4 and of the receptor for IFN[gamma], and the NOS II expression. We also showed that the radical species, NO and superoxide anion forming peroxynitrite play a crucial role in this cytotoxicity. The origin of these radical species is being NOS II enzyme in a process of decoupling. We also looked for other associated mechanisms that may explain the cytotoxicity of lipid A / IFN[gamma]. We then showed that NO is able to react with the cysteine residues of certain proteins, a process called S- nitrosylation. A proteomic analysis allowed us to identify at least a dozen proteins that are S- nitrosylated in breast cancer cells in response to lipid A / IFN[gamma]. We studied the impact of this change on the basis of one of these proteins, the E2 conjugating enzyme UBC13 ubiquitin, a protein involved in cell proliferation and survival. We confirmed the UBC13 nitrosylation on cysteine 87 and identified as a target of NO. The expression of a mutant of UBC13 (replacement of cysteine 87 with alanine) forms inhibits the auto-ubiquitination of the enzyme and its ability to ubiquitinylated one of its targets IkB[alpha]. We have shown that S- nitrosylation of UBC13 induced its translocation to the nucleus and greater sensitivity to the cytotoxic effect of lipid A / IFN[gamma] in cells. In summary, our results reveal an important and unexpected role of NOS II and NO in the antitumor effect of lipid A OM- 174 in a model of breast cancer in mice opening the way for the development of new cancer treatments
Etude de la fonction et de la régulation du récepteur CXCR4 dans l'hématopoïèse by Adlen Foudi( Book )

2 editions published in 2006 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

La chemokine SDF-1 et son récepteur CXCR4 jouent un rôle crucial dans la prolifération, la survie et la domiciliation des cellules hématopoïétiques. La diminution de l'expression ou de la fonction de CXCR4 induit la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques (CSH). En pathologie humaine, CXCR4 est impliqué dans la migration des cellules malignes, dans les syndromes WHIM et de Wiscott-Aldrich (WAS). Dans un modèle de reconstitution hématopoïétique de souris chimériques préalablement irradiées, nous montrons que les cellules de foie fœtal CXCR4-/- présentent un déficit de radioprotection associé à des anomalies de homing des cellules matures essentiellement. Le homing des progéniteurs CXCR4-/- et CXCR4+/+ est similaire, mais un nombre élevé de progéniteurs CXCR4-/- circule dans le sang, démontrant que CXCR4 joue un rôle clé dans la rétention médullaire des progéniteurs. Par ailleurs, nous montrons l'existence d'un pool intracellulaire important de CXCR4 dans les cellules primitives humaines CD34+, en particulier dans les cellules CD34+ circulantes. Ce pool est associé à des marqueurs du compartiment endosomal, démontrant l'existence d'une endocytose constitutive importante de CXCR4. Ces résultats suggèrent que la distribution cellulaire de CXCR4 joue un rôle important dans sa fonction et qu'une internalisation de CXCR4 pourrait contribuer à la circulation des CSH. Des anomalies de migration en réponse à SDF-1 ont été décrites dans le WAS. Nous montrons dans le modèle de souris invalidées pour le gène wasp (WASP-KO), une thrombopénie associée à un nombre anormalement élevé de proplaquettes dans la moelle de ces souris. De plus, les mégacaryocytes WASP-KO en cours de maturation ont une importante diminution de leur capacité de migration sous SDF-1 in vitro. Ces résultats suggèrent que WASP est impliquée dans la voie de signalisation de SDF-1. Cette signalisation permettrait la migration des mégacaryocytes et la libération des plaquettes sanguines
Régulation transcriptionnelle de l'hématopoïèse par l'activité tyrosine kinase de BCR-ABL : exemples des gènes Cxr4 et Fli-1 by Dorothée Buet( Book )

2 editions published in 2006 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

The expression of p210BCR-ABL, a fusion protein responsible for the development of chronic myelogenous leukemia, leads to a malignant phenotype with reduced growth factor requirement, résistance to apoptosis and altered adhesion properties, caused by its high constitutive tyrosine kinase activity activating multiple biochemical pathways. The aim of this thesis was to study the effect of p210BCR-ABL on transcription during hematopoiesis, particularly during two special aspects of the pathology: loss of adhesion to bone marrow stroma and and the anormal erythroid differentiation. First, we have studied the interactions between p210BCR-ABL and the CXCR4 receptor function, to better understand the loss of adhesion of hematopoietic progenitors to bone marrow stroma. We showed that two mechanisms could regulate CXCR4 function, depending on p210BCR-ABL expression level, one associated with diminution of Cxcr4 transcription. p210BCR-ABL can also modify the erythroid differentiation. Knowing that a close developmental relationship exists between the erythroid and the megakaryocytic (MK) differentiation, the second part of my work consisted in the study of p210BCR-ABL effects on these two lineages programming. We showed a major expansion of the erythroid lineage occurring at the expense of the MK differentiation in presence of p210BCR-ABL, associated with a diminution of the MK transcription factor FLI-1 transcription. Then we wanted to better understand the role of the regulation of FLI-1 expression during the commitment of the bipotent E/MK progenitor, in normal conditions. We showed, by RNA interference, that the FLI-1 expression level regulates the commitment in primary human CD34+cells
<> by Thibault Voeltzel( )

1 edition published in 2018 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Etude des mécanismes impliqués dans l'hématopoièse extra-médullaire dans les myélofibroses primaires et secondaires by Hadjer Abdelouahab( Book )

2 editions published in 2014 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Les myélofibroses (MF) primaires et secondaires sont des néoplasmes myéloprolifératifs (NMP) rares et complexes. Elles se caractérisent par une fibrose médullaire et une mobilisation constitutive des cellules souches et des progéniteurs hématopoïétiques (CSPH) associée à une hématopoïèse extra-médullaire (HEM) dans le foie et la rate. Les MF se caractérisent également par un statut mutationnel complexe. JAK2V617F et MPLW515 sont les principales mutations sur les molécules de signalisation. Elles entraînent une activation constitutive des voies de signalisation. Au cours de ce travail, nous avons étudié le rôle du couple CXCL12/CXCR4 dans la mobilisation constitutive des CSPH et dans la progression de l'HEM dans les MF. Nos résultats montrent que les cellules CD34+ de patients MF se caractérisent par une forte réponse chimiotactique à CXCL12. Cette forte migration ne corrèle pas avec une forte expression de CXCR4, mais semble corréler avec une activation des voies de signalisation. Nos résultats montrent également que les voies de signalisation de l'axe CXCL12/CXCR4 et des cytokines sont synergiques dans le chimiotactisme cellulaire. Nous avons également démontré que le traitement des patients MF avec des inhibiteurs de JAK2 mobilisait les cellules CD34+ dans le sang périphérique. Enfin, l'inhibition de CXCR4 réduit la migration des cellules CD34+ MF en réponse à CXCL12 et induit une diminution de l'HEM dans deux modèles murins de MF. L'ensemble de ces résultats suggère que la mobilisation constitutive des CSPH et l'HEM dans les MF sont dépendantes de la signalisation de CXCL12/CXCR4
Targeting primary acute myeloid leukemia with a new CXCR4 antagonist IgG1 antibody (PF-06747143) by Yanyan Zhang( )

1 edition published in 2017 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Evaluation des modifications transcriptionnelles, phénotypiques et fonctionnelles des cellules souches mésenchymateuses dans les leucémies aiguës myéloblastiques de novo by Laura Desbourdes( )

1 edition published in 2015 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

La contribution des Cellules Souches/Stromales Mésenchymateuses (CSM) dans le développement des Leucémies Aiguës Myéloblastiques (LAM) n'est pas encore clairement établie. L'objectif de ce travail a été de rechercher de potentielles modifications phénotypiques et fonctionnelles au sein des CSM médullaires de patients atteints de LAM de novo au diagnostic. Nous montrons que ces cellules présentent un défaut prolifératif accompagné d'une augmentation de l'apoptose et d'un déficit d'expression de certains facteurs de la niche (Ang-1, SCF, TPO et VCAM-1). De façon intéressante, ce défaut prolifératif est indépendamment associé à une évolution péjorative de la maladie. Néanmoins, ces anomalies des CSM de LAM ne semblent pas affecter leur capacité de soutien de l'hématopoïèse physiologique ou leucémique in vitro. En effet, comme les CSM normales, elles protègent les cellules leucémiques de l'apoptose, induisent leur quiescence (principalement par contact direct) et ainsi diminuent la proportion des cassures double-brin d'ADN. Ces données suggèrent que les modifications des CSM de LAM, probablement une des conséquences délétères de la prolifération tumorale, n'auraient pas un rôle spécifique dans le développement du processus leucémique
Developmental architecture of human lymphopoiesis by Kutaiba Alhaj Hussen( )

1 edition published in 2016 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

The standard model of hematopoiesis proposes that hematopoietic differentiation is a stepwise bifurcation process. The first separation downstream of hematopoietic stem cells will segregate mutipotent progenitors into common lymphoid and myeloid progenitors. In human many evidences support the idea that human hematopoietic organization doesn't follow the classical model, but the question was not concluded and need for further investigation. Due to limited access to primary bone marrow samples and lack of appropriate in vivo model human studies face many difficulties. In this work, we used a xenogeneic model of human fetal hematopoiesis in immune-deficient mice to dissect the early stages of lymphoid development. This model relies on the injection of UCB CD34+ cells into NSG mice. Flow cytometry analysis and gene expression profiling of humanized mice BM populations revealed that this model faithfully reproduces human fetal hematopoiesis. Combining in vitro differentiation assays to molecular studies and genetic approaches, we show that fetal human lymphopoiesis displays a dual organization, split into an ancestral CD127+ CLP-like population devoid o myeloid potential that differentiate preferentially into follicular B cells and ILC3s, and into a previously undescribed CD127- population mainly dedicated to the generation of T, marginal zone B, NK, and ILC1s We also provide evidence that Early Lymphoid Progenitors emerge independently from multipotent developmental intermediates referred to as lympho-mono'dendritic progenitors. These results confirm that human hematopoiesis doesn't follow the standard model of hematopoietic differentiation established in the mouse
Caractérisation des NADPH oxydases et effet de leur inhibition dans les leucémies aigues myéloïdes by Hassan Dakik( )

1 edition published in 2017 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Dans le monde, 350 000 leucémies sont diagnostiquées chaque année. La rechute reste un problème majeur des leucémies aiguës myéloïdes (LAM) et le métabolisme oxydatif pourrait jouer un rôle essentiel dans la réponse au traitement. Un faible niveau des espèces réactives de l'oxygène (ROS) est associé à des propriétés des cellules souches leucémiques et la quiescence alors qu'un niveau plus élevé caractérise les leucoblastes proliférants. L'homéostasie des ROS repose sur un équilibre entre les systèmes oxydants et antioxydants. Les antioxydants sont bien documentés dans les LAM alors que les connaissances sur l'activité oxydante sont encore limitées. Dans ce travail nous avons choisi d'étudier les sept complexes NADPH oxydases (NOX) dans 25 lignées issues de LAM humaines et des LAM primaires. L'analyse des ARNm et des protéines montre des profils d'expression variables entre les lignées avec une expression plus forte des sous-unités du complexe NOX2 dans les lignées correspondant à des stades de différenciation myéloïde plus avancés. L'activité enzymatique des NOX est cependant équivalente entre les lignées. Deux inhibiteurs, DPI et VAS3947, ont été utilisés pour connaître la contribution des NOX à la production des ROS cellulaires. Alors qu'ils ont inhibé l'activité, ils ont aussi généré un stress oxydatif majeur conduisant à une diminution de la prolifération cellulaire et une forte apoptose, le DPI en augmentant les ROS mitochondriaux et VAS3047 les ROS cytoplasmiques. Afin de connaitre les sous-unités impliquées et de mieux comprendre les mécanismes, les sous-unités NOX2 et p22phox ont été inhibée par ARN interférence. Celle-ci n'ont pas affecté la prolifération mais ont montré des effets compensatoires. Nos data montrent qu'inhiber les NOX pourrait s'avérer une stratégie thérapeutique en augmentant le stress oxydatif dans les cellules leucémiques
Multiple Functions of Cables1 in Hematopoiesis by Liang He( )

1 edition published in 2018 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

Cables1 has been described to be involved in cell cycle regulation and survival. Using QPCR and western blot, we demonstrate for the first time that Cables1 in highly expressed in hematopoietic stem cells, in niche cells and megakaryocytes. Using the Cables1-/- mouse model, we demonstrate that Cables1 is a key regulator of homeostatic HSC maintenance and under hematopoietic stress. Young mice lacking Cables1 showed hyper proliferation within the hematopoietic progenitor and stem cell (HSPC) compartment. Loss ofCables1 conferred increased competitive repopulating capacity to the HSPCs. Lentiviral mediated overexpression and shRNA mediated depletion of Cables1 protein resulted in p21 up and down regulation, respectively, indicating that the effect of Cables1 on HSPC proliferation is partially mediated through regulating p21. By 1,5 to 2 years of age, Cables1 deficient mice displayed anomalies in whiteblood cell counts accompanied by a significant a reduction in the HSC compartment coupled with increased mobilization of HPC. In addition, Cables1-/- mice displayed increased sensitivity to myelotoxic agent and irradiation. These defects are related to abnormal microenvironment. We also investigated Cables1 function during megakaryopoiesis. Down regulation of Cables1 in CD41+CD42- megakaryocytic progenitors resulted in proliferative defect and decreased percentage of mature MKs, which were accompanied by p21(cyclin dependent kinase inhibitor) and Bax (an apoptosis related gene) up-regulation. Moreover, defect of proplatelet forming capacity was observed after Cables1 knockdown, which can also be explained by elevated apoptosis induced by Bax protein. In conclusion, Cables1 regulate both HSPCs and the process of megakaryopoiesis. It represents a opportunities to optimize chemotherapy schemes
Impact d'un gain de fonction de CXCR4 sur la différenciation des cellules souches et des progéniteurs hématopoïétiques by Christelle Freitas( )

1 edition published in 2016 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Le Syndrome WHIM (SW) est un déficit immuno-hématologique rare qui se caractérise notamment par une profonde leucopénie circulante. Le SW résulte principalement de mutations hétérozygotes autosomiques dans CXCR4 qui tronquent partiellement le domaine C-terminal de la protéine et entraînent un défaut de désensibilisation de CXCR4 en réponse à CXCL12. L'impact in vivo d'un gain de fonction de CXCR4 sur le développement et la différenciation lymphocytaires restant à définir, nous avons généré un modèle murin hétérozygote pour la mutation ponctuelle identifiée chez certains patients. L'objectif de ma thèse a été de déterminer si un défaut de différenciation des cellules souches et des progéniteurs hématopoïétiques (CSPH) était à l'origine de ces anomalies de lymphopoïèse. Nous avons observé que le nombre et la clonogénicité des CSH sont préservés dans la moelle osseuse des souris mutantes. Toutefois, les CSH porteuses de la mutation gain de fonction de Cxcr4 ont une quiescence accrue alors que leur multipotence et leur auto-renouvellement sont réduits. Ces dérégulations du compartiment des CSH entraînent, in vivo et in vitro, une altération de la production et de la spécification lymphoïde des progéniteurs multipotents (MPP). En périphérie, nous avons mis en évidence une diminution des CSPH dans le sang des souris mutantes, anomalie également retrouvée à partir de prélèvements sanguins de quatre patients atteints du SW et porteurs d'une mutation hétérozygote dans CXCR4. Ces résultats indiquent une anomalie de circulation des CSPH, hypothèse confortée par le développement d'une hématopoïèse extra-médullaire intra-splénique chez les souris mutantes. Ces données suggèrent que la désensibilisation de Cxcr4 régule la quiescence, la multipotence et l'auto-renouvellement des CSH et serait requise pour la spécification lymphoïde des MPP. Ainsi, l'absence de ce processus pourrait être à l'origine de la lymphopénie observée dans notre modèle murin et, par extrapolation, chez les patients
Molecular characterization and functional analysis of poor-prognosis B-cell leukemias by Nadia Bougacha( )

1 edition published in 2019 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

The overall aim of this thesis consisted of expanding the current understanding of the genetic basis and physiopathology of aggressive B-cell leukemias, namely in chronic lymphocytic leukemia (CLL) subtypes and in B-cell prolymphocytic leukemia (B-PLL). CLL, the most common form of adult leukemia in the West, is characterized by an accumulation of monoclonal B cells (CD20+, CD5+ and CD23+) in the peripheral blood, bone marrow, and secondary lymphoid organs. CLL is a highly heterogeneous disease, with a large panel of genetic alterations leading to variable clinical outcomes. Gain of the short arm of chromosome 2 (2p gain) is a frequent chromosomal abnormality in CLL and in other malignancies. Our group has reported that 2p gain was associated with drug refractoriness and poor prognosis factors such as unmutated IGHV and 11q deletion. Using cytogenetic and molecular analyses, we have notably identified a minimal region of gain which encompasses among others XPO1 and REL. In my main thesis project, functional analysis of the role of REL, using three complementary strategies of pharmacological inhibition, gene knockout and transcriptional activation, led to its identification as a key player driving cell survival in CLL. Moreover, I developed several CLL cellular models that allow the overexpression of any gene, alone or in combination, in order to further investigate the roles of REL and XPO1 in CLL and identify potential oncogenic cooperation driving phenotypic features of 2p gain CLL. Finally, we have analyzed the hierarchy and the clonal evolution of the chromosomal abnormalities in 2p gain CLL. CLL with 17p deletion, del(17p), is associated with a lack of response to standard treatment and thus the worst clinical outcome. Our findings showed that del(17p) and 8q24 gain have a synergistic impact on outcome, therefore patients with this “double-hit” CLL have a particularly poor prognosis. B-PLL is an aggressive leukemia, usually resistant to standard chemo-immuno therapy, defined by the presence of prolymphocytes in peripheral blood exceeding 55% of lymphoid cells. We described the cytogenetic and molecular features of a large cohort of 34 B-PLL cases, as well as their in vitro response to novel targeted drugs. Altogether, this work enabled a better understanding of CLL and B-PLL, as well as paving the way for the development of novel therapeutic strategies
Impact d'un gain de fonction de Cxcr4 sur le développement et la compartimentalisation périphérique des lymphocytes by Vincent Biajoux( )

1 edition published in 2013 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

The WHIM Syndrome (WS) is a rare combined immuno-hematological disorder caused by inherited heterozygous autosomal dominant mutations in CXCR4, which result in most cases in the distal truncation of the receptor's Carboxyl-terminal tail (C-Tail). Mutants of CXCR4 associated with WS display impaired desensitization and internalization of the receptor upon CXCL12 exposure, leading to enhanced migratory response. Because CXCR4 is expressed on leukocytes, we hypothesized that circulating pan-leukopenia could arise from altered CXCR4-mediated signalling that would skew tissue distribution and differentiation of leukocytes. This assumption was obviously difficult to address in patients. By generating a knock-in mouse strain (Cxcr4+/1013) that harbors a WS-linked gain-of-Cxcr4-function mutation, we establish that the C-tail domain in Cxcr4-mediated signalling is a pivotal regulator of lymphocyte development, peripheral trafficking and humoral immunity. The essential findings of our work, obtained by combining biochemical, bone marrow (BM)-mixed chimeras, in vivo labelling, adoptive co-transfers and functional approaches, are: 1) the C-tail truncating Cxcr41013 mutation caused differential signalling capacities depending on its heterozygous versus homozygous status and inhibited double-negative (DN) 2-to-DN3 and pro-B-to-pre-B developmental transitions during lymphopoiesis. In contrast, it had no effect on NK lymphopoiesis and granulopoiesis; 2) the resulting circulating B and T lymphopenia was due to hematopoietic cell-intrinsic defects and followed a mutated allele dose-dependent pattern; 3) impaired Cxcr41013 desensitization prevented the release of immature BM NK and B cells and mature lymph node (LN) B and T lymphocytes into the blood. Conversely, it forced homing and retention of mature recirculating B and T cells in the BM parenchyma; and 4) despite the absence of primary B-cell follicles in LNs, mutant mice produced efficient humoral responses upon immunization as illustrated by increased antigen-specific germinal center B cells and isotype-switched plasma cells. Collectively, our findings demonstrate that fine-tuning of Cxcr4 signal strength is required for optimal trafficking, egress and fitness of lymphocytes
 
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