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Lipides, Nutrition, Cancer (LNC) (Dijon)

Overview
Works: 112 works in 176 publications in 2 languages and 177 library holdings
Roles: Other, Degree grantor, 981
Publication Timeline
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Most widely held works by Nutrition, Cancer (LNC) (Dijon) Lipides
Implications du stress oxydant et du fer dans la cardiotoxicité des anthracyclines et du trastuzumab by Charles Guenancia( )

2 editions published in 2015 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Cancer treatment has advanced considerably in recent years, allowing a reduction in mortality. Longer life expectancy of patients has helped to highlight the delayed onset of cardiovascular toxicity induced by these chemotherapies. The pathophysiological mechanisms responsible for these cardiac dysfunctions are complex, entangled and remain partially unknown. A better understanding of the phenomena involved in these cardiotoxicities is needed to prevent their occurrence. Therefore, we have developed two different experimental approaches to understand the pathophysiological mechanisms involved in the cardiac toxicity of anthracyclines and trastuzumab.A first experimental study aimed to clarify the role of iron in heart failure induced by anthracyclines. We have demonstrated that a tissular iron overload in mice prior to doxorubicin injection does not increase the cardiotoxicity of chemotherapy. On the contrary, the involvement of anti-radical defenses following the iron load could reduce cardiac oxidative damage generated by doxorubicin. In view of these data, the role of iron chelators in cardioprotection against anthracyclines has to be questioned.Our second experimental work was to elucidate the role of overweight in the development of anthracycline and trastuzumab cardiotoxicity. Using a mouse model of moderate overweight and of increased risk of cardiometabolic induced postnatal programming, we have highlighted the role of overweight on the development of anthracycline cardiotoxicity; whereas trastuzumab cardiotoxicity did not appear to be increased by overweight. Our work also clarified the conditions in which there are cumulative cardiac alterations when doxorubicin and trastuzumab are associated
Apport de l'immunohistochimie à la compréhension des mécanismes de régression tumorale au cours des traitements immunologiques des cancers : à propos de deux modèles by Laurent Arnould( Book )

2 editions published in 2010 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Les cancers colorectaux et les cancers du sein sont deux des affections malignes les plus fréquentes dans les pays industrialisés. Lorsqu'elles sont diagnostiquées à un stade précoce, ces tumeurs sont traitées efficacement par la chirurgie associée ou non à la radiothérapie. Pour des tumeurs localisées ayant certains facteurs de pronostic péjoratifs, pour les tumeurs localement avancées, ou pour les tumeurs métastasiques, une chimiothérapie est instaurée. Cependant, la chimiothérapie à elle seule ne permet pas de guérir les patients aux stades avancés de ces 2 types de cancers. C'est pourquoi d'autres alternatives comme l'immunothérapie ou des traitement plus ciblés sont en cours d'étude ou viennent récemment d'être validés.Notre travail a porté sur deux modèles d'immunothérapie dans deux formes de cancers . 1/Dans un modèle expérimental chez le rat, un traitement par un analogue de lipide A permet de guérir tous les animaux porteurs de carcinomatose péritonéale macroscopique d'origine colique. 2/ Chez la femme porteuse de carcinome mammaire localement avancé et surexprimant l'oncoprotéine HER2, un traitement préopératoire comportant du trastuzumab permet d'obtenir la disparition complète des tumeurs et des métastases axillaires chez la moitié des patientes. A partir de prélèvements tissulaires issus de ces 2 modèles, nous avons pu montrer que des analyses histologiques et surtout immunohistochimiques pouvaient permettre d'appréhender les mécanismes de régression tumorale.Dans les régressions des carcinomatoses chez le rat, le rôle du monoxyde d'azote, de l'apoptose des cellules tumorales et de l'infiltration des tumeurs par les cellules dendritiques puis des macrophages a été proposé. Dans la régression des tumeurs du sein, le rôle des cellules NK, via un mécanisme d'ADCC a été suggéré. Ces travaux ont permis de montrer que, malgré ses limites, et en particuliers l'impossibilité de démonstration mécanistique, l'immunohistochimie peut permettre de proposer des hypothèses intéressantes, qui doivent être secondairement confirmées par des expérimentations complémentaires
Étude de la régulation transcriptionnelle des lymphocytes Th9 by Etienne Humblin( )

2 editions published in 2017 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Les lymphocytes T CD4+ auxiliaires ou T helper en anglais sont capables de soutenir une grande diversité de fonctions grâce à leur capacité à se différencier en différents sous-types effecteurs en fonction de l'antigène rencontré et de l'environnement cytokinique dans lequel ils se trouvent. Les connaissances actuelles sur la différenciation des cellules T helper mettent en avant l'existence de réseaux transcriptionnels particulièrement complexes et spécifiques à chaque sous-ensemble T helper. En 2008, les cellules T CD4 sécrétrices d'IL-9 (Th9) sont identifiées comme un nouveau sous-type de cellules T helper. Différenciées en présence d'IL-4 et TGF-[beta], les cellules Th9 sécrètent de l'IL-9 et de l'IL-21, et contribuent au développement de maladies auto-immunes et allergiques. Les lymphocytes Th9 présentent également des propriétés anti-tumorales particulièrement intéressantes.Le réseau transcriptionnel des cellules Th9 résulte d'un équilibre entre les voies de signalisation induites par les différentes cytokines nécessaires à sa polarisation. L'IL-4 permet l'activation de STAT6 et l'expression de GATA3 et IRF4, tandis que le TGF-[beta] conduit à l'activation de la voie des Smad et l'expression du facteur PU.1. Le module transcriptionnel IRF4/BATF ainsi que le facteur PU.1 sont des messagers indispensables au développement des cellules Th9 et à la sécrétion d'IL-9.IRF8 est un facteur de transcription critique pour le développement des cellules myéloïdes et des lymphocytes B. Récemment, il est apparu qu'IRF8 était impliqué dans la polarisation de sous-ensembles T helper. En effet, IRF8 limite la sécrétion d'IL-17 par les cellules Th17, de même qu'il réprime l'expression de l'Il4 et l'Il17 dans les cellules Treg. Structurellement proche d'IRF4, IRF8 interagit avec des cofacteurs tels que PU.1 ou BATF afin de réguler l'activité transcriptionnelle.Ce travail présenté ici révèle que le facteur IRF8 participe à la polarisation des cellules Th9 in vitro et in vivo. Le TGF-[beta] nécessaire à la différenciation des cellules Th9 régule directement l'expression d'Irf8 grâce à l'activation de Smad3. Comme dans d'autres types cellulaires, la fonction transcriptionnelle d'IRF8 est dépendante de ces partenaires d'interaction. Nous montrons qu'en présence des facteurs PU.1, IRF4 et BATF, IRF8 participe à un complexe multiprotéique nécessaire à l'induction des cytokines caractéristiques des cellules Th9, notamment l'Il9 et l'Il21. Nous démontrons également qu'en présence de la protéine ETV6, IRF8 est capable de former un complexe initiant la répression de l'activité transcriptionnelle de l'Il4. Nous soulignons ainsi le rôle bivalent joué par IRF8 dans le développement des cellules Th9 dépendamment de ses partenaires. Pour finir, l'expression d'Irf8 est nécessaire aux cellules Th9 pour exercer leurs fonctions anti-tumorales
Etude de l'importance de la kinase LCK, des radeaux lipidiques et de la sécrétion autocrine de l'interleukine 7 dans les leucémies aiguës lymphoblastiques T, via des modèles de souris humanisées by Anne Buffiere( )

2 editions published in 2019 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

My PhD work concerns T-cells acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) and includes two projects. The first one, Saracatinib impairs maintenance of human T-ALL by targeting the LCK tyrosine kinase in cells displaying high level of lipid rafts, allow us to identify a new signaling pathway important for the proliferation of T-ALL cells. We showed that LCK is localized into lipid rafts and is involved in the growth of T-ALL cells. The LCK inhibitor Saracatinib affects T-ALL cells in vitro and in vivo by targeting the most aggressive cells displaying high level of lipid rafts. These results highlight a new therapeutic strategy to treat T-ALL and were published in Leukemia in January 2018. The second project, T cell acute lymphoblastic leukemia produces autocrine interleukin 7, demonstrated for the first time that T-ALL cells are able to produce IL-7 cytokine. We performed an analysis of epigenetic mechanisms involved in the regulation of this autocrine secretion. Our results showed that when the IL-7 gene promoter is low methylated, Interferon Regulatory Factor 1 (IRF-1) and (IRF-2) transcription factors bind IRF-E sequence and upregulate IL-7 gene transcription. Thanks to IL 7 gene inactivation in one of our T ALL models, we demonstrated that autocrine secretion promotes leukemia development on xenografted mice through increasing engraftment cells capacity and leukemia initiating cells number. Thus, epigenetic regulation of IL-7 autocrine secretion may be involved in the leukemogenesis of T-ALL
Étude du rôle de HSF1 dans l'érythropoïèse by Steven De Almeida( )

2 editions published in 2021 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

The heat shock factor-1 (HSF1) was initially identified as the factor responsible for the transcriptional induction of Heat Shock Proteins (HSP),in response to stress. These proteins act as molecular chaperons and contribute to the folding of newly synthesized proteins as well asdenatured proteins or aggregates, which they can also carry for proteasomal degradation. In the past years, our laboratory shown theinvolvement of HSP70 and HSP27 in the regulation of late erythropoiesis. While the role of HSF1 has been widely investigated in cancerologyand neurology, its involvement has recently been shown in other pathologies related to inflammation and cell proliferation process. As HSPare involved in late erythropoiesis, and according to preliminary results obtained by our research team on an embryonic erythropoiesis modelbased on zebrafish, we wondered if HSF1 could be involved in early erythropoiesis regulation, and whether this regulation would or wouldn'tbe HSP-independent.In vitro, we shown that during the early erythroid differentiation of hematopoietic stem cells (HSC), HSF1 quickly translocate to the nucleusunder an active phosphorylated form. Moreover, we shown a positive correlation between HSF1 activation and the erythropoietin (EPO)pathways using multiple cell lines. By transducing primary HSC with lentiviruses carrying an shRNA control or targeting HSF1, we also shownthat the decrease in HSF1 expression led to a decrease in BFU-E formation without any impact on CFU-GM formation, while a differentiationdelay has been observed between BFU-E and CFU-E stages. This delay is associated with an accumulation of cells in G0/G1 phase and adecrease of cells in S phase, showing a delay in cell cycle. Rescue experiments aiming to co-transduce HSC with both the shRNA and aconstitutively active mutant of HSF1 allowed us rescue the differentiation delay phenotype. On its side, the active mutant alone increasedthe erythroid differentiation.In vivo (mice and zebrafish), we shown that an HSF1 depletion induce a decrease in circulating red blood cells count as well as hemoglobin.In mice, we shown that the formation of erythroid colonies (BFU-E) is decreased in the absence of HSF1 KO.An HSF1 ChIP-seq made on erythroid differentiating HSC allowed us to identify more than 150 potential targets of HSF1 in normalerythropoiesis, these differs from the heat shock response. Among these, 40 genes known to be involved in erythropoiesis were furtheranalyzed by qPCR and 12 of these shown an altered regulation of their transcription under HSF1 downregulation conditions.Our results demonstrate the importance of HSF1 in early erythropoiesis, notably during the development of erythroid progenitors. This workprovides a better understanding of the erythropoiesis process and opens up prospects for studies of the role of HSF1 in pathologies oferythropoiesis
Rôle du monoxyde d'azote dans le développement tumoral chez le poisson zèbre. Rôle de HSF1 dans le développement chez le poisson zèbre en absence de choc thermique by Nadhir Yousfi( Book )

2 editions published in 2014 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

The use of animal models has led to the discovery of important mechanisms of biology development in general, and tumor development in particular, to establish and develop new treatments. The Zebrafish (Danio rerio) is increasingly used nowadays as part of this research because of its many advantages such as the transparency of the larvae, and the high homology with human. Several approaches have been developed in this fish, as the gene-knockdown in order to identify the role of a protein in the development, or the tumor transplantation of mammalian cells to study anti-tumor treatments response.It is in one of these two contexts that we studied the role of nitric oxide in tumor development in zebrafish. We used a fluorescent probe and were able to detect in vivo the production of nitric oxide associated with xenograft tumor cells. The use of an NO scanvenger, the cPTIO resulted in a loss of tumor cells and a decrease in the expression of an angiogenic factor VEGF, showing a potential in the use of cPTIO as antitumor molecule.We used also the transitory invalidation of hsf1 gene, in order to explore a potential new role in the development and red blood cells differentiation in zebrafish as an experimental model, in non heat-shocked conditions. We found that HSF1 was important for the differentiation of erythrocytes, and its inactivation also reflected defects in development
Technique de perfusion pulmonaire isolée de chimiothérapie chez le porc by Pierre-Benoît Pagès( )

2 editions published in 2014 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Introduction: The isolated lung perfusion (ILP) is an experimental technique which main objective is to deliver high dose of cytotoxic agent to the lung tissue without systemic exposure. The thesis took place in three stages: first stage, setting in vitro the chemotherapy the most efficient against colorectal cancer (CCR) cells in 30 min. Second stage, develop the ILP technique in a pig model. Third stage, lead a dose escalation study with chemotherapy by ILP.Methods: First stage, efficacy of various cytotoxic molecules against a panel of human CCR cell lines was tested in vitro after a 30-minute exposure. Second stage, pigs were treated with chemotherapy delivered by ILP during 30 minutes and kept alive during a month. Third stage, chemotherapy doses were increase in order to obtain acute toxicity or death of animals.Results: Gemcitabine (GEM) was the most efficient drug against CCR cells in 30 minutes. ILP with GEM permit to maintain high concentration in the lung parenchyma and pigs survival during one month. No systemic leaks were detected. Dose increase of GEM conduct to determine the maximal tolerated dose of GEM by ILP to 320 mg. Conclusions: ILP with GEM is a safety and reproducible technique allowing high GEM concentrations in the lung tissue
Identification de nouveaux genes responsables d'anomalies du développement par séquençage haut débit d'exome by Mathilde Becmeur-Lefebvre( )

2 editions published in 2019 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Multiple congenital anomalies (MCA) are often genetic conditions, with a risk of recurrence. The etiologic diagnosis of these conditions in fetuses is mandatory to allow genetic counseling for the future pregnancies. Regarding current diagnostic tests (fetal autopsy, cytogenetic test and targeted molecular tets), the diagnostic rate in MCA fetuses is about 30%, allowing genetic counselling in only one third of families. Exome sequencing (ES) has allowed to identify the molecular basis of many new syndromes.We aimed to assess the contribution of ES solo-based strategy to identify new developmental genes in fetuses presenting with MCA without etiological diagnosis after standard investigations with an original multistep strategy.We performed solo ES in 95 MCA fetuses from 10 prenatal diagnostic centers in France. First, we focused on OMIM related disease genes, with a first step using bioinformatic scores and public databases independently of phenotype, a second step using genotype-phenotype correlation and a third step of research analysis extended to the whole exome. Variant confirmation and parental segregation were done by Sanger sequencing. ES allowed the identification of a causative variants in 23 fetuses (24%), variants of unknown significance (VUS) in 7 fetuses (7%) and variants in new candidate genes in 6 fetuses (6%). Among causative variants, most were from autosomal recessive inheritance (50%), 42% were sporadic and 4% were from autosomal dominant inheritance. The additionnal strategy identified 17/23 causative variants, including 2 new causative variants not identified by the classical approach because of atypical or extreme fetal phenotype, and 2 new VUS. No new candidate gene was identified by this strategy.To conclude, solo ES with classical and additionnal strategy presents a low efficiency to identify new genes implicated in embryonary development but allows the extension of the clinical spectrum of well-known pediatric pathologies to the prenatal period. Trio ES or genome sequencing would be now insteresting strategies to be explored
Sensibilisation aux drogues chimiothérapeutiques des tumeurs P53 négatives par activation de la phosphatase Wip1 by Victor Clausse( )

2 editions published in 2017 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

P53 est mutée dans plus de la moitié des cancers humains et son inactivation est souvent associée à une résistance à la thérapie anti-cancer. Notre équipe a montré que dans le cas de tumeurs où p53 est inactive, la surexpression de la phosphatase Wip1 permettait la restauration de l'efficacité de la chimiothérapie, et une protection des tissus sains face aux effets secondaires du traitement. Afin d'améliorer cette stratégie, deux objectifs principaux ont été étudiés : trouver une protéine qui peut interagir avec la voie de signalisation de Wip1 et potentialiser son action dans cette stratégie thérapeutique, et trouver des molécules chimiques pouvant activer Wip1. Nous avons réalisé un criblage d'interférence à ARN de l'intégralité du kinome humain afin d'identifier plusieurs kinases, dont l'inhibition potentialise l'action anti-tumorale de Wip1. Cela a ainsi mis en évidence l'action de Wee1 et Hipk2, dont des inhibiteurs existent, sur la voie de signalisation de Wip1. Inhiber Wee1 avec une faible dose de MK-1775, un inhibiteur spécifique de cette kinase, a permis de réduire la concentration efficace de cisplatine, en entraînant une apoptose caspase-3-dépendante. De plus, combiner MK-1775 avec la surexpression de Wip1 n'a pas d'impact sur l'effet protecteur de cette phosphatase envers les tissus sains. Nous avons ensuite montré que le Vorinostat, un inhibiteur des histone-déacétylases, permettait une augmentation de la transcription de Wip1 dans des cellules de cancer du sein mutées pour p53. Ce travail de thèse a permis de mettre en évidence un moyen de potentialiser la stratégie de traitement des tumeurs p53-négatives basée sur la phosphatase Wip1
Programmation postnatale du risque cardio-métabolique : effets d'une restriction calorique modérée à l'âge adulte by Na Li( Book )

2 editions published in 2016 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Postnatal overfeeding (PNOF) in rodents induces early programming of cardio-metabolic risk. Our aim was to determine if a moderate diet restriction could restore cardio-metabolic alterations induced by PNOF. Immediately after birth, litters of C57BL/6 mice were either maintained at 9 (normal litter, NL), or reduced to 3 (small litter, SL) to induce PNOF. At weaning, all mice received a standard diet ad libitum (AL). At 6 month of age, half of the NL and SL mice were assigned to a moderate 20% calorie restriction (CR: NLCR, SLCR) for one month, while the other mice continued to eat AL (AL: NLAL, SLAL). Glucose and insulin tolerance tests, cardiac function (echocardiography), body composition (Echo-MRI), cardiac sensitivity to ischemia-reperfusion injury, mitochondrial function, reactive oxygen species (ROS) generation (EPR spectroscopy) and insulin signaling were assessed before and/or after one month of CR. Adult SL mice presented overweight, fat accumulation, hyperleptinemia, glucose intolerance, insulin resistance and decreased left ventricular ejection fraction (LVEF). After one month of moderate CR, body weight of SLCR was normalized to this of NLAL however their fat mass and leptinemia were not decreased. Glucose metabolism was improved and LVEF was increased In SLCR. After 30 min of global ischemia, hearts isolated from SLCR mice showed better recovery and smaller infarct size than this of others groups. CR increased the cardiac mitochondrial respiratory rate in SLCR mice whereas cardiac ROS production was significantly decreased in SLCR mice. Insulin signaling in heart was affected neither by PNOF nor by CR. Intriguingly, no difference was observed in NLCR mice for most of the parameters investigated. Our results confirmed the programming of early overfeeding on metabolic and cardiac function. A short-term moderate CR in not only normalized body weight in SL mice but also ameliorate the metabolic programming and reverse the cardiac dysfunction induced by PNOF
Optimisation des techniques de chimiothérapie intracavitaire by Olivier Facy( )

2 editions published in 2013 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Introduction. L'efficacité de la chimiothérapie intracavitaire dépend de la pénétration du produit au sein du péritoine (CHIP) ou de la plèvre. L'hyperthermie et l'hyperpression peuvent augmenter cette pénétration. Ce travail étudie leur effet intrapéritonéal, puis établit la méthode optimale pour les délivrer. L'étude de la faisabilité et de la tolérance d'une hyperpression intrapleurale est essentielle pour transposer ces bénéfices à la cavité thoracique. Méthodes. Quatre groupes de porcs ont reçu une CHIP ouverte avec de l'oxaliplatine à une concentration constante (150 mg/l) pendant 30 minutes en normothermie ou hyperthermie (42-43°C) ; et en pression atmosphérique ou hyperpression (25 cmH2O). Deux groupes ont reçu une procédure fermée en hyperthermie et hyperpression ou forte hyperpression (40 cmH2O). L'absorption systémique et tissulaire d'oxaliplatine a été étudiée. La tolérance d'une perfusion pleurale a été étudiée chez 21 porcs avec ou sans résection associée, avec ou sans chimiothérapie (cisplatine + gemcitabine), à divers niveaux de pression de 15 à 25 cmH2O. Résultats. L'hyperthermie augmente les concentrations de platine dans les surfaces viscérales (p=0.0014), alors que l'hyperpression l'augmente dans les surfaces viscérales et pariétales (respectivement p= 0.0058 et p= 0.0044). L'association des deux facteurs permet d'obtenir les concentrations les plus importantes dans le péritoine viscéral (p= 0.00001) et pariétal (p= 0.0003). Les concentrations obtenues lors des procédures fermées sont inférieures à celles obtenues en ouvert, même lorsque la pression atteint 40 cmH2O. Une chimiothérapie intrapleurale à 20 cmH2O sans résection associée est le niveau maximal toléré durant 60 minutes. Conclusion. Au cours d'une CHIP, l'hyperthermie augmente la pénétration d'oxaliplatine dans le péritoine viscéral, alors que l'hyperpression est efficace dans le péritoine viscéral et pariétal. Leur association est synergique et la procédure ouverte semble la meilleure pour la délivrer. Une chimiothérapie intrapleurale est faisable à 20 cmH2O dans ce modèle
L'approche basée sur le génotype déterminé par séquençage haut-débit en première intention et le partage international des données pour identifier de nouveaux gènes et nouveaux syndromes responsables d'anomalies du développement by Sébastien Moutton( )

2 editions published in 2019 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Les anomalies du développement (AD) regroupent les syndromes malformatifs et les pathologies neurodéveloppementales comme la déficience intellectuelle (DI) et les troubles du spectre autistique. Ces manifestations peuvent être isolées ou non, et touchent environ 3% de la population. Il s'agit d'une cause importante de morbi-mortalité, d'hospitalisation notamment pédiatrique, de handicap, et donc d'un problème de santé publique. Une cause génétique est fortement suspectée dans environ 80% des cas. Depuis 2004, plusieurs plans nationaux maladies rares ont été déployés et reconduits, dont le dernier (3ème PNMR 2018-2022) se décline en 10 axes visant entre autres à améliorer le rendement diagnostique, réduire l'errance et l'impasse diagnostiques, favoriser l'accès à l'innovation, et impulser un nouvel élan à la recherche.Le taux diagnostique chez les patients atteints de maladies rares est tributaire de l'amélioration des connaissances cliniques et des innovations technologiques, qui évoluent en connexion permanente. Le rassemblement de cohortes de patients ayant un phénotype similaire a permis de rechercher une cause moléculaire commune pendant que l'identification de variations génétiques similaires a permis de décrire le spectre phénotypique de syndromes qui n'avaient pas été identifiés cliniquement jusque-là ou de démembrer certaines pathologies très hétérogènes génétiquement. Dans les AD/DI, le rendement diagnostique selon les techniques va de 5-15% grâce aux analyses chromosomiques (principalement sur puce à ADN) à 40% grâce au séquençage d'exome, qui couvre la majorité des régions codantes des gènes. Malgré ces avancées, l'origine de la pathologie reste inexpliquée chez de nombreux patients, en partie du fait de mécanismes mutationnels non détectables par les tests utilisés, mais aussi du fait des limites dans l'interprétation des données de séquençage alors que les variants génétiques pathogènes sont bien détectés.Cette thèse s'inscrit dans l'effort d'identification de nouveaux types de mutations et nouveaux gènes impliqués dans les AD lorsqu'une cause génétique est fortement suspectée mais que les analyses habituelles en procédure diagnostique n'ont pas permis de l'identifier. Ce travail a consisté à réanalyser des données d'exome dans une cohorte DI - syndrome marfanoïde, et dans une cohorte de patients atteints de DI peu ou pas syndromique. De plus, à partir d'une cohorte de patients restés négatifs malgré une réanalyse des données d'exome solo en recherche, une analyse en trio a été menée. Lorsqu'un gène candidat a été identifié, la base de données locale d'exomes était interrogée et le gène partagé sur une plateforme internationale pour tenter d'augmenter le nombre de patients concernés, confirmer son implication et en décrire un spectre phénotypique ; des analyses fonctionnelles prouvant l'effet délétère d'un type de variant génétique ont été menées pour apporter des arguments supplémentaires lorsque cela a été nécessaire.Cette stratégie a permis d'identifier plusieurs gènes candidats dont l'implication a pu être confirmée pour une grande proportion et conduire à des publications, soit à partir de travaux menés intégralement au sein de l'équipe (variant tronquants de DLG4 identifiés chez 3 patients ayant un syndrome DI marfanoïde), soit à partir de collaborations internationales (nouveau mécanisme mutationnel et nouveau mode d'hérédité associé au gène KCNQ3 confirmé par analyses fonctionnelles (DI, épilepsie, et consanguinité parentale) ; réinteprétation en trio dans une série de 70 patients ayant permis d'identifier un gène fortement candidat chez 26% d'entre eux dont KCNMA1, FBXO11, HNRNPR, et un variant de signification indéterminé chez 14% d'entre eux dont 3 patients présentant potentiellement plusieurs maladies génétiques.Ces résultats confirment l'intérêt de la réanalyse d'exome et du partage des données pour la découverte de nouveaux gènes et nouveaux mécanismes mutationnels
Lipopolysaccharides et glucagon-like peptide 1 : des mécanismes moléculaires à la physiopathologie by Lorène Lebrun( )

2 editions published in 2016 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Obesity and type 2 diabetes are metabolic diseases which have reached epidemic proportions worldwide. These metabolic disorders are related to a low grade inflammation whose molecular origin is still unknown. Previous studies have highlighted the involvement of the gut microbiota and especially components of the cell wall of Gram(-) bacteria: lipopolysaccharides (LPS). We have recently shown that LPS enhance glucagon-like peptide 1 (GLP-1) plasma levels, a hormone which is known to stimulate insulin secretion. Moreover there would be a link between the nutritional qualities of food and LPS plasma levels. Thus diet, LPS and GLP-1 may be closely related. The present work focuses on i) the molecular mechanisms linking LPS to GLP-1 and ii) the pathophysiological consequences of an experimental endotoxemia under obesogenic diet conditions. In vitro, ex vivo and in vivo experiments highlight LPS as potent secretagogues of GLP-1. They are able to induce GLP-1 secretion from enteroendocrine cells through a direct TLR4-dependent mechanism. Luminal LPS trigger GLP-1 secretion only under pathological conditions leading to intestinal mucosal damages. Therefore GLP-1 could be a promising early biomarker for diagnosing gut barrier injuries. Experimentally-induced endotoxemia in wild-type mice does not worsen the usually observed metabolic consequences of an obesogenic diet but rather seems to improve some of them. In addition, under high-fat diet, genetically-engineered mice with a defective LPS detoxification process gain more weight than control mice. The purpose of this thesis is also to disentangle the molecular explanation behind this difference
Rôle du PLPS au cours du sepsis : description des atux circulants de LPS par spectrométrie de masse au sein d'une cohorte de patients de réanimation, et perspectives d'épuration extracorporelle par LDL aphérèse by Auguste Dargent( )

2 editions published in 2019 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Lipopolysaccharide's (LPS) metabolism is complex, and it is still not used as a consistent biomarker or therapeutic target during sepsis. We used a novel LPS quantification method, able to detect lipoprotein-associated LPS in plasma, using 3-hydroxy myristate (3HM), a specific compound. We measured the 3HM levels in a cohort of patients admitted to intensive care and healthy volunteers. Septic patients had higher levels of 3HM, as did non-survivors of sepsis. Substantial levels of 3HM were also found in healthy subjects, suggesting that LPS is tightly integrated with human metabolism. Then, we demonstrated that the adsorption of LDL (low density lipoproteins) lipoproteins by LDL apheresis reduces the circulating levels of LPS, in vitro in the plasma of septic subjects, but also in vivo in hypercholesterolemic patients. Overall, these results provide important information for the understanding of endotoxemia, and open therapeutic perspectives for extracorporeal treatment during sepsis
Relaxation vasculaire et HDL : rôle de la glycation et de l'oxydation des HDL sur la capacité de ces HDL à contrecarrer les effets inhibiteurs des LDL oxydées sur la vasorelaxation endothélium-dépendante by Marie-Claude Brindisi( Book )

2 editions published in 2012 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Contrary to HDL from normolipidaemic and normoglycaemic subjects, HDL from diabetic patients have lost their capacity to reverse the inhibition of vasorelaxation induced by oxidized LDL. Mechanisms involved are unknown. The glycation and oxidation of HDL are two major phenomena in diabetes mellitus. The aim of this work was to study in vitro the role of glycation (with or without spontaneous oxidation) and oxidation of HDL, on their capacity to counteract the inhibitory effect of oxidized LDL on endothelium-dependent vasorelaxation. Each state showed the same result, modified HDL lost their vasorelaxing power in stress conditions (with oxidized LDL). Nevertheless, modified HDL alone (without oxidized LDL) did not alter vasorelaxation induced by acetylcholine, after noradrenaline-induced vasoconstriction. Thus, modifications of HDL induce a loss of the ability to protect vessels from oxidative stress rather than have a direct deleterious effect on the vessel. One of the major mechanisms involved in this phenomenon is probably the loss of SR-BI binding of these modified HDL, that could lead to the inability of HDL to protect caveolae from deleterious effects induced by oxidized LDL and could not preserve NO production. However, though glycation, like oxidation of HDL, leads to these deleterious effects, it would seem that during physiopathological conditions, with the spontaneous oxidation of glycated HDL, oxidation does not aggravate the loss of the capacity of diabetic HDL to counteract the inhibitory effect of oxidized LDL on endothelium-dependent vasorelaxation
Etude des mécanismes d'action d'une immunothérapie par un lipide A, seul ou associé à l'oxaliplatine, dans des modèles de cancers coliques by Cédric Seignez( Book )

2 editions published in 2013 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Le cancer colorectal est un problème de santé publique majeur pour lequel la recherche de nouveaux traitements est indispensable. Notre équipe a démontré l'efficacité d'une immunothérapie par un lipide A dans un modèle de cancer du colon chez le rat. Lorsque les rats sont porteurs de petites carcinomatoses, le lipide A induit la guérison de 95% des rats. L'étude des mécanismes d'action de cette immunothérapie nous a permis de montrer que l'effet antitumoral du lipide A est dépendante de la cytotoxicité induite par le granzyme B produit par les neutrophiles intratumoraux. En effet, nous avons montré que, dans le microenvironnement tumoral, les neutrophiles produisent du granzyme B et présentent un phénotype de type N2 protumorigène. Lorsque les rats sont traités par lipide A, il y a modification du phénotype des neutrophiles en type N1 antitumoral et libération du granzyme B qui induit l'apoptose des cellules tumorales. Lorsque les rats développent des tumeurs beaucoup plus volumineuses, l'efficacité du lipide A est diminuée et seul 40% des animaux sont guéris. L'injection préalable d'oxaliplatine permet alors de maintenir l'efficacité de l'immunothérapie par le lipide A. Nous avons montré que l'oxaliplatine induit la sénescence des cellules tumorales, générant ainsi un microenvironnement propice au recrutement au sein des tumeurs des neutrophiles, lesquels sont activables par l'immunothérapie subséquente. L'association de l'induction de la sénescence et de l'activation des cellules immunitaires par immunothérapie est une approche efficace et originale sur laquelle les recherches doivent se poursuivre
Le modèle cellulaire THP-1 : adaptation à l'étude de modulateurs de l'activité inflammatoire précoce implicant l'inflammasome by Loranne Maugé( Book )

2 editions published in 2013 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

L'inflammation joue un rôle clé dans de nombreuses pathologies, telles que les maladies inflammatoires chroniques, les désordres métaboliques et le cancer. L'un de ses médiateurs le plus puissant est l'interleukine-1[beta] (IL-1[beta]), qui est une cytokine pro-inflammatoire participant à tous les stades de l'inflammation et de l'immunité. Son activation est régulée par un complexe multi-protéique nommé inflammasome, dont la caspase-1 active en découlant est responsable du clivage et de la maturation de l'IL-1[beta]. Huit types d'inflammasomes activant et clivant la pro-caspase-1 ont été identifiés et contiennent tous la protéine ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD). Les inflammasomes partagent un signal intracellulaire commun et le mécanisme menant à leur assemblage et leur activation n'est pas totalement élucidé. L'utilisation de la lignée cellulaire humaine monocytaire, THP-1, différenciée en macrophages grâce à un ester de phorbol, le TPA, a permis la mise en place d'un modèle d'étude de modulateurs de l'inflammasome en conditions stériles. Ce modèle a permis l'étude des mécanismes impliqués suite à des signaux issus de l'inflammation chronique, tels que l'ATP et les espèces réactives de l'oxygène (ROS). Ce travail montre qu'il existe une synergie entre ATP et ROS, qui agissent grâce à une boucle d'activation impliquant probablement plusieurs inflammasomes, dont NLRP3. Des donneurs de NO connus (trinitrine et isosorbide dinitrate) ou nouveau (dérivé de purine) ont montré une activité anti-inflammatoire. D'autres composés ont été identifiés comme de potentiels inhibiteurs d'inflammasome (extraits de dattes et dérivé de purine portant un acide lipoïque)
Développement de méthodes de référence pour les biomarqueurs du bilan lipidique : application au contrôle qualité en biologie clinique by Maud Heuillet( Book )

2 editions published in 2013 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Reliable measurements in medical biology are essential for early screening and appropriate follow-up of patients. Ensuring metrological traceability of clinical measurements to higher order reference methods or certified reference materials enables to obtain comparable results over time and between different laboratories that could use different methods to quantify the same biomarker.In this study, reference methods were developed and validated for lipid profile biomarkers (total cholesterol, triglycerides, HDL-C, and LDL-C). Their value added in proficiency testing schemes was demonstrated against consensus mean. They were also used to characterize a certified reference material (CRM) that may be used both as quality control and/or calibrator of field methods. The CRM was shown to be commutable for most field methods and lipid profile biomarkers, which proved it was suitable to assess trueness. Results of our multicenter study showed that field methods tend to underestimate triglycerides (particularly at low concentrations) and overestimate total cholesterol and LDL-C (especially around the clinical threshold), resulting in false positives and significant patient misclassifications. An approach of non-commutanility correction was also presented to allow trueness assessment with non-commutable samples. In conclusion, this work highlights the importance of using reference methods and also commutable CRM to rigorously assess accuracy of field methods used in clinical laboratories
Obésité et grossesse : étude de l'influence d'un marqueur de l'obésité sur les mécanismes cellulaires et tissulaires de l'accouchement dans un modèle d'explants myométriaux humains by Maeva Wendremaire( Book )

2 editions published in 2012 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Maternal obesity is associated with a wide spectrum of delivery disorders, such as delayed or post-term delivery, that might be explained partly by the increase in plasma leptin levels in obese women, as leptin inhibits in vitro myometrial contractility. Delivery involves uterine apoptosis and remodelling of the extracellular matrix, via the activation of matrix metalloproteinases (MMP). This study was aimed to assess the role of leptin on human myometrium, by studying the interaction of leptin with lipopolysaccharide (LPS)-induced apoptosis and degradation of myometrial collagen.Myometrial biopsies were obtained from women undergoing caesarean delivery before labour onset. The effects of leptin on myometrial apoptosis and remodelling were assessed by incubating the strips for 48h with LPS (10 µg/ml) alone or with leptin (from 10-10 to 10-8 M).Leptin prevented LPS-induced apoptosis, in a concentration-dependent manner, by down-regulating cleaved caspase-3, BAX and up-regulating BCL2 expression. This effect was specifically mediated through leptin receptors stimulation followed by ERK1/2 signalling pathway activation. Leptin prevented, in a concentration-dependent manner, an LPS-induced decrease in myometrial collagen content, and this effect was associated with a decrease in MMP2 and MMP9 activity and overexpression. These effects of leptin were abolished by pre-treatment with a selective leptin receptor antagonist. These results suggest new potential pathways involved in delivery disorders of obese women and propose a role for leptin-induced inhibition of myometrial apoptosis and extracellular matrix remodelling in the development of such disorders
Mechanisms of gustatory perception of dietary lipids : cross-talk with bitter taste and endocannabinoid receptors by Léa Brissard( )

2 editions published in 2018 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Obesity is one of the major public health problems at the beginning of the 21st century. Its prevalence is increasing steadily, especially among children. This observation is not insignificant because obesity is generally associated with various serious pathologies (type 2 diabetes, hypertension and cancer, etc.). Thus, investigations into the mechanisms involved in the taste perception of dietary lipids could shed light on their roles in the incidence of obesity.Several studies have demonstrated the role of endocannabinoids and bitter foods in obesity. Thus, we studied the cross-talk of cannabinoid receptors and bitter taste with lipid taste. This thesis has two components: cannabinoid receptors (CB1R), bitter taste and their interactions with lipid receptors.In the first part, we studied the regulatory role of CB1R. In the present study, behavioral tests on CB1R-/- mice and wild-type (WT) mice showed that the invalidation of the Cb1r gene was associated with a low preference for solutions containing rapeseed oil or a long chain fatty acid (LCFA) such as linoleic acid (LA). Administration of rimonabant, a CB1R inverse agonist, in mice also resulted in a low preference for dietary fatty acids. No differences in the expression of CD36 and GPR120 proteins were observed in the taste buds cells of the WT and CB1R-/- mice. Calcium signaling via CD36 in the taste bud cells of CB1R-/- mice decreased significantly compared with those observed in the taste cells of WT mice. The taste bud cells of CB1R-/- mice also show a significant decrease in Pro-glucagon and Glp-1r mRNA and a low basal level of GLP-1. We report that CB1R is involved in the perception of fat taste via calcium signaling and secretion of GLP-1.In the second part, we first characterized the phenotype of human fungiform cells (HTC-8). Indeed, the project of my thesis includes the characterization on the molecular scale of bitter and lipid receptors and their cross-talk in these cells (collaboration BRAIN, Germany). We have demonstrated that HTC-8 cells express PLC[beta]2 and [alpha]-gustducin at the mRNA and protein level. They also express TAS2R16 and TAS2R38 and these same cells co-express CD36 and GPR120. Then, we studied signaling via these receptors using linoleic acid, a CD36 and GPR120 agonist, sinigrin, TAS2R16 agonist and TAS2R38, salicin, TAS2R16 receptor agonist, and phenylthiocarbamide, TAS2R38 receptor agonist. In addition, calcium signal studies have shown that downstream fatty signaling shares a common path with downstream bitter taste signaling, highlighting a cross-talk between these two taste modalities.Although we have shown the cross-talk between bitter and lipid taste modalities, we still have to study these phenomena at the level of the organism. These results, already, show that the bitter taste and the cannabinoid-1 receptor are related to the taste sensitivity of fat and must be taken into account for the management of obesity
 
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CRI

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Institut national de la santé et de la recherche médicale (France). Centre de Recherche INSERM - Lipides, Nutrition, Cancer

Institut national de la santé et de la recherche médicale (France). Unité mixte de recherche (1231)

Institut national de la santé et de la recherche médicale (France). Unité mixte de recherche (866)

Lipides, Nutrition, Cancer

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