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Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil / 2010-2015)

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Works: 121 works in 121 publications in 2 languages and 218 library holdings
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Most widely held works by Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil / 2010-2015)
Etude de la cardioprotection contre l'infarctus du myocarde au cours de l'obésité expérimentale by Jalaleddinne Omar Bouhidel( )

1 edition published in 2010 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Myocardial infarction (MI) remains the leading cause of morbidity and mortality in the developing countries despite significant therapeutic advances over these last years. Obesity is a major risk factor for coronary heart disease according to the American Heart Association and concern 14.5% of the French population (ObEpi-Roche/INSERM survey, 2009). Using the leptin-deficient ob/ob mice, an animal model of obesity, the aim of the present thesis was to investigate the efficacy of cardioprotective strategies such as ischemic postconditioning (PCD) or chronic physical exercise against MI. In the first part of this thesis, we have found that the cardioprotective effects of PCD vanish with obesity. The investigation of the cardioprotective pathways has revealed that protein phosphatases such as PTEN, MKP3 and PP2C are involved in the inability of PCD to protect the heart. The second part of this thesis has demonstrated for the first time a cardioprotective effect of chronic physical exercise against MI in an experimental model of obesity. This effect was associated with increased antioxidant enzymes, improved mitochondrial function, activation of the cardioprotective RISK and SAFE pathways and finally a decrease in the related protein phosphatases levels. The scientific proofs given by this work underlines the "Programme National Nutrition Santé" developed by the French government to encourage all people and especially obese people to observe physical and sport activities
Cancer, métastases et cellules souches by Josselin Caradec( )

1 edition published in 2010 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Les chimiokines sont des protéines appartenant à la famille des cytokines. A l'origine, ces molécules ont été étudiées pour leur implication dans la régulation du trafic leucocytaire. Depuis une dizaine d'années, de nombreuses études ont cependant démontré que les chimiokines sont aussi impliquées dans les différentes étapes de la cancérogénèse : inhibition de l'immunité anti-tumorale, rôle de facteur de croissance des cellules tumorales, régulation de l'angiogénèse et particulièrement induction de la migration des métastases. En effet, les chimiokines sont capables de guider les cellules métastatiques de la tumeur primaire vers leur lieu d'implantation. Ce guidage passe par la liaison de la chimiokine à son récepteur, ce qui conduit à l'activation de différentes cascades signalétiques intracellulaires qui aboutiront in fine à la migration et le guidage des cellules le long du gradient de chimiokine, et ce jusqu'au lieu d'implantation où une tumeur secondaire pourra alors se former.C'est la compréhension du rôle des chimiokines dans la migration des métastases qui a conduit à l'étude de l'expression de leurs récepteurs dans le cancer. Après avoir étudié dans un premier temps les outils nécessaires à l'obtention de résultats fiables notamment en PCR quantitative, le profil d'expression de différents récepteurs aux chimiokines a été analysé chez des patients atteints d'un cancer colorectal. Les résultats montrent que seules les expressions des récepteurs CCR10 et CXCR4 diminuent chez les patients ayant développé des métastases. De plus cette baisse est corrélée à un mauvais pronostique. Cependant, des études in vitro démontrent que les lignées coliques métastatiques surexpriment ces récepteurs, et que la migration de celles-ci est sensible à un gradient de CCL27, le ligand du récepteur CCR10.Ces résultats a priori paradoxaux prennent tout leur sens lorsqu'on rapproche le concept métastatique du concept de cellule souche. Dans les deux cas, ces types cellulaires aux capacités phénotypiques communes (migration, survie, prolifération) peuvent donner une population cellulaire hétérogène. La mise au point d'une méthode permettant de faire passer les cellules tumorales (prolifératives) en cellules métastatiques (migratoires) et vice versa nous a conduit à un concept syncrétique dans lequel les notions de cellules tumorales, de métastases et de cellules souches se confondent. Dans celui-ci, les cellules tumorales, qu'elles soient ou non issues de cellules souches saines, sont capables de changer réversiblement de phénotype pour former des métastases (équivalent de la transition épithélio-mésenchymateuse). La notion de réversibilité est ici essentielle car elle permet d'expliquer comment une cellule métastatique, une fois implantée, peut s'activer et redonner une population cellulaire tumorale proliférative. Cela implique aussi que les métastases, capables de rester plusieurs mois en dormance, partagent les mêmes mécanismes que les cellules souches.Enfin, l'étude en parallèle de nouvelles voies de régulation de l'angiogénèse - qui fournit aux métastases le moyen de quitter la tumeur primaire - faisant intervenir le récepteur à la thrombine PAR1 d'une part et la chimiokine CXCL4, plus communément appelée PF4 d'autre part, pourrait aboutir à l'élaboration de nouvelles molécules à visée thérapeutique
Obésité et infarctus du myocarde : effets de l'exercice musculaire régulier et d'un donneur de CO by Lolita Portal( )

1 edition published in 2013 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Myocardial infarction (MI) remains the leading cause of morbidity and mortality in the developing countries despite significant therapeutic advances over the last years. Obesity is a major risk factor for coronary heart disease and concern 15% of the French population (ObEpi-Roche/INSERM survey, 2012). The aim of our studie was to investigate the efficacy of cardioprotective strategies such as regular treadmill exercice or CO donor administration (CORM-3) against MI during obesity. In ob/ob mice, regular exercise induces a robust cardioprotection by increasing kinase phosphorylation of RISK pathway, decreasing levels of corresponding phosphatases and improving the resistance of mitochondrial permeability transition pore opening. The present study shows differential capabilities of cardioprotective strategies at reducing myocardial infarct size with obesity. In addition, it underlines the role of HCO3- dependent mechanisms in the control of intracellular pH at reperfusion. They could represent a key step for mediating cardioprotection
Les fonctions non-apoptotiques et pro-fibrosantes de la protéine pro-apoptotique BAX dans la fibrose pulmonaire idiopathique by Stéphanie Brayer( )

1 edition published in 2013 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Nous nous intéressons aux mécanismes moléculaires impliqués dans la physiopathologie de la fibrose pulmonaire idiopathique. La fibrose pulmonaire estcaractérisée par l'accumulation de protéines de la matrice extracellulaire et de fibroblastes dans les espaces aériens distaux. La désorganisation et la destructionalvéolaires qui résultent de la fibrose aboutissent à une altération des propriétés mécaniques du poumon et à une incapacité à réaliser les échanges gazeux responsables d'une insuffisance respiratoire parfois mortelle. Le pronostic de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est particulièrement mauvais puisque la médiane de survie est de 3 à 5 ans. Il n'existe actuellement aucune thérapeutique efficace dans la fibrose pulmonaire. Ainsi, il est crucial d'explorer de nouvelles hypothèses physiopathologiques dans cette maladie afin d'ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques. L'apoptose joue un rôle clé dans le développement de nombreux organes et dans l'homéostasie tissulaire chez l'adulte. Les protéines de la famille BCL-2 sont des éléments essentiels de la machinerie apoptotique. Ces protéines agissent comme des régulateurs anti- ou pro-apoptotiques. Parmi les membres de la famille BCL-2, le facteur pro-apoptotique BAX contrôle la voie mitochondriale de l'apoptose. Des perturbations de l'apoptose ont été mises en cause dans des maladies pulmonaires comme la fibrose pulmonaire idiopathique. Des études récentes suggèrent fortement que les protéines de la famille BCL-2 sont également impliquées dans d'autres fonctions cellulaires que le contrôle de l'apoptose. De plus, la protéine BAX est aussi localisée dans le noyau de nombreux types cellulaires. Même si le rôle de la fraction cytoplasmique de BAX au cours de l'apoptose est assez bien caractérisé, les fonctions nucléaires de BAX ne sont pas connues. Ce travail de thèse a pour but de mieux comprendre le rôle de la forme nucléaire de BAX dans différents processus cellulaires fondamentaux impliqués dans la fibrogenèse. Notre étude montre que la protéine BAX est présente dans le noyau à proximité de l'euchromatine dans différentes lignées d'origine pulmonaire in vitro. Ensuite, nous montrons que la forme nucléaire de BAX est impliquée dans la progression du cycle cellulaire et dans le contrôle de l'état de différenciation myofibroblastique en condition basale. Enfin, nous avons détecté la forme nucléaire de BAX dans l'épithélium hyperplasique et les foyers de fibrose dans le poumon de FPI
Développement de prototypes de vaccins basés sur le ciblage d'antigènes vers les cellules dendritiques humaines by Anne-Laure Flamar( )

1 edition published in 2012 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Les cellules dendritiques (CD) jouent un rôle majeur dans l'initiation, la régulation et le maintien des réponses immunes contre les pathogènes. Le ciblage d'antigènes (Ag) liés à des anticorps monoclonaux (AcM) dirigés contre des récepteurs spécifiques de CD est une approche vaccinale prometteuse induisant une réponse immunitaire chez l'animal. Cependant, certaines protéines de fusion AcM-Ag ne peuvent pas être produites. J'ai donc développé des AcM fusionnés à un domaine dockérine et des Ag fusionnés à un domaine cohésine, permettant ainsi l'assemblage non-covalent de complexes AcM-Ag. Ainsi, des complexes non-covalents anti-CD40-Ag ou anti-Langerine-Ag du virus influenza ont induit l'expansion in vitro de lymphocytes T CD4+ et CD8+ spécifiques, et la production d'anticorps chez la souris. De même, le ciblage de ces Ag via DCIR, récepteur exprimé sur différentes populations de CD humaines, ont induit l'expansion de lymphocytes T CD8+ mémoires in vitro. Enfin, j'ai montré que l'addition de peptides glycosylés flexibles facilite la production d'AcM anti-CD40 fusionnés à 5 peptides du VIH. Ces peptides conservés et immunogènes sont dérivés des protéines Gag, Nef et Pol. Ce prototype vaccinal, testé in vitro, sur des cellules de patients séropositifs, induit l'expansion d'un vaste répertoire de lymphocytes T CD4+ et CD8+ spécifiques et multifonctionnels. Ces cellules T CD8+ cytotoxiques sont capables de supprimer la réplication du VIH in vitro. En conclusion, ce travail a permis de développer plusieurs prototypes de vaccins ciblant les CD et a démontré leur potentiel à induire des réponses immunes efficaces, justifiant leur application à visée préventive et thérapeutique
Les glycosaminoglycannes : implication dans la régénération tissulaire après ischémie et utilisation de mimétiques comme agents potentialisateurs des progéniteurs endothéliaux humains pour la régénération vasculaire by Fabien Chevalier( )

1 edition published in 2013 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Glycosaminoglycans: involvement in tissue regeneration after ischemia and use of mimetic molecules as potentiating agents of human endothelial progenitor cells for vascular regenerationScientific background: Vascular diseases are the leading causes of death in the world. Among them, critical limb ischemia often leads to amputation of the limb and potential mortality. Current therapies including life style management, pharmacological control of risk factors and surgical revascularization do not completely reverse the pathology. Late-outgrowth endothelial colony-forming cells (ECFC) display high proliferative potential, form vessels in vivo and are incorporated into pre-existing vascular networks. Thus, these cells are considered as a promising therapeutic tools for vascular repair. However, the use of ECFC in cell therapy is limited by their rarity in blood. In addition, clinical trials using cell therapy have demonstrated promising results, but there are still a significant problem with poor cell retention and survival. This underlines the relevance to better knowing the microenvironment on which therapeutic cells are transplanted. Microenvironment is in part composed by sulfated glycosaminoglycans (GAG), such as Heparan Sulfate (HS) or Chondroitin Sulfate (CS). GAG interact with proteins to strengthen the structure and stability of the extracellular matrix. GAG have also functional roles since they regulate numerous biological processes through their abilities to interact with heparin-binding growth factors (HBGF).Objectives: The aim of this thesis was (1) to improve production of ECFC and optimize their endothelial properties in vitro using a GAG mimetic molecule, (2) to characterize structurally and functionally endogenous GAG, especially HS and CS species, in ischemic muscle.Results: (1) We demonstrate that the addition of a GAG mimetic molecule, namely the [OTR4131] compound, during the isolation process of ECFC from cord blood induces a 4 fold increase the number of colonies. Moreover, addition of [OTR4131] to cell culture media improves adhesion, proliferation, migration and self-renewal of ECFC. (2) Ischemia induces modifications of expression of GAG biosynthetic enzymes in muscle, leading to changes in HS and CS structures in distinct ways. These changes are correlated with functional modifications of GAG to bind HBGF and to modulate cell activity. Moreover, CS constitute a persistent hallmark of injury after ischemia.Conclusion & Perspectives: (1) The [OTR4131] GAG mimetic should enable optimization of the expansion capacity and the endothelial properties of ECFC for further therapeutic applications. (2) Intense GAG remodeling follows ischemia and disrupts growth factors activities. The control of CS is a promising new therapeutic approach for the treatment of skeletal muscle injury.Keywords: angiogenesis, endothelial progenitor cell, glycosaminoglycans, heparin binding growth factor, ischemia, muscle regeneration, vascular repair
Immunopathologie des podocytopathies acquises : rôle de c-mip dans les perturbations immunitaires et podocytaires by Kelhia N'Gome Sendeyo( )

1 edition published in 2013 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Le Syndrome Néphrotique à Lésions Glomérulaires Minimes (SNLGM) et la glomérulonéphrite extra membraneuse (GEM) sont deux podocytopathies primitives d'origine immunitaire associant des altérations immunes et des atteintes podocytaires à l'origine d'un syndrome néphrotique. Cependant, bien que l'origine dysimmunitaire soit confortée par de nombreux arguments cliniques, les mécanismes impliqués restent obscurs. Initialement identifié dans les lymphocytes T (LT) de patients en phase de poussée de SNLGM, le gène c-mip est également exprimé dans les podocytes de patients atteints de SNLGM et de GEM, alors qu'il est physiologiquement réprimé. Ainsi, les objectifs de ce travail étaient : 1) appréhender le rôle de c-mip dans le LT d'une part à travers l'étude d'un modèle murin transgénique (Tg), et 2) comprendre la fonction de c-mip au niveau du podocyte grâce au modèle expérimental de GEM humaine induit chez le rat.Le modèle murin Tg Lck-cmip surexprime spécifiquement c-mip dans les LT matures périphériques. Cette surexpression est à l'origine d'un phénotype lymphocytaire altéré marqué par une accumulation de LT naïf, et une inhibition de la synthèse de cytokines de type TH1 et TH2, après une activation T spécifique ex vivo. Cette régulation négative est associée à une accumulation des formes inactives des kinases de la famille des Src et un blocage du recrutement des lipids rafts nécessaire à la formation de la synapse immunologique. Ces résultats suggèrent donc que c-mip est un régulateur négatif de l'activation T impliqué dans la signalisation proximale lymphocytaire et pourrait être impliqué dans l'hyporéactivité lymphocytaire observée chez les patients atteints de SNLGM actif.L'étude de la néphrite de Heymann passive, un modèle expérimental de GEM humaine, montre que l'induction podocytaire de c-mip coïncide avec l'apparition de la protéinurie. Cette surexpression est associée d'une part, à une diminution des taux de synaptopodine qui engendre une diminution de l'activité RhoA, à l'origine d'une désorganisation du cytosquelette podocytaire, et d'autre part à une induction de DAPK (death-associated protein kinase) et ILK (Integrin Linked Kinase) impliquées dans des phénomènes pro-apoptotiques. La cyclosporine A en inhibant l'expression de c-mip restaure les taux de DAPK et ILK ainsi que l'activité RhoA. Ainsi dans le podocyte, c-mip semble impliquer dans les troubles de la signalisation podocytaire aboutissant à une protéinurie néphrotique.C-mip semble donc jouer un rôle crucial dans les perturbations podocytaires et lymphocytaires observées chez les patients atteints de podocytopathies primitives et représente à ce titre une cible thérapeutique.Mots clefs :C-mip, Syndrome Néphrotique à Lésions Glomérulaires Minimes, Glomerulonéphrite Extra Membraneuse, signalisation proximale, lymphocyte T, podocyte, cytosquelette
Sérotonine et pathologie cardiovasculaire : implication dans les valvulopathies cardiaques, la maladie coronaire et le remodelage vasculaire by Armand Mekontso Dessap( )

1 edition published in 2008 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Serotonin (5-HT) may play a key role in the cardiovascular system, with vasoactive, proliferative and trophic properties. We aimed at studying its implication in cardiac valve disease, coronary artery disease, and vascular remodelling of coronary grafts. 5-HT overproduction and reduced inactivation are possible mechanisms responsible for cardiac valvular disease in patients with carcinoid tumors and those treated with appetite suppressants, respectively. We found that deficiency of the 5-HT transporter (5-HTT, which is responsible for 5-HT uptake) gene leads to cardiac fibrosis and valvulopathy in mice. Although 5-HT1B receptors mediated the 5-HT-induced collagen secretion by human cardiac myofibroblasts, the contribution of this receptor type to valvulopathy was ruled out because double-KO mice deficient in both 5-HTT and 5-HT1B receptors showed the same cardiac alterations as 5-HTT-KO mice. 5-HTT may also mediate the effects of the high blood serotonin levels seen in patients with premature coronary artery disease (CAD), along with 5-HT2A receptor. We prospectively evaluated associations linking functional polymorphisms of 5-HTT (L/S) and 5-HT2A (C/T) to the risk and severity of premature versus late-onset CAD in a total of 830 individuals. The L allele was an independent risk factor for premature CAD (but not late-onset CAD). 5-HT2A genotypes were not associated with CAD and neither 5-HTT nor 5-HT2A genotypes were associated with clinical restenosis. Late graft occlusions after coronary artery bypass grafting have been ascribed to vascular remodelling with neointimal hyperplasia of smooth muscle cells (SMC), which is mediated by various growth factors including 5-HT. We found that the ex vivo vascular-wall remodelling in organ cultures, as well as SMC proliferation and migration in response to fetal calf serum were significantly higher for saphenous vein rings than for radial artery and internal thoracic artery rings. These differences might shed light on reported dissimilar angiographic patency rates of these coronary grafts
Analyse des altérations oncogéniques associées aux lymphomes NK/T de type nasal by Yen-Lin Huang( )

1 edition published in 2009 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Dans les pays occidentaux, les lymphomes T périphériques et NK représentent environ 10% des lymphomes non-Hodgkiniens. Le lymphome NK/T de type nasal est l'une des entités de présentation extra-ganglionnaire les plus fréquentes, en Asie, et en Amérique Centrale et du Sud. Il survient classiquement dans la sphère nasopharyngée avec une prédilection pour les adultes jeunes. Morphologiquement, la tumeur est souvent angiocentrique avec une invasion de la paroi des vaisseaux par les cellules tumorales d'aspect variable. Ces lymphomes ont le plus souvent une origine NK avec un phénotype CD3+ (cytoplasmique), CD5-, CD56+, CD4-/CD8-, expression des molécules cytotoxiques et absence de réarrangement des gènes des récepteurs T. Le virus d'Epstein-Barr est présent dans la quasi-totalité des cellules tumorales dans sa forme clonage épisomale, avec une latence de type II, suggérant son rôle dans l'oncogenèse. A côté des mutations fréquentes des gènes FAS et TP53 (p53) et des méthylations de TP73 et CDKN2A (p16), des délétions du bras long du chromosome 6q sont fréquemment observées. Très récemment, des méthylations et des mutations des gènes suppresseurs de tumeur PRDM1, ATG5, et AIM1 localisés en 6q21 ont été retrouvées dans les lignées de lymphome NK/T de type nasal. Nous avons réalisé une analyse combinée du profil d'expression génique et du profil génomique par hybridation comparative sur puces, d'échantillons tumoraux de lymphome NK/T de type nasal (n=9) et de lignées, comparés à celle de lymphocytes NK normaux et de lymphomes T périphériques, sans autre spécificité (PTCL, NOS). Nous avons identifié la signature moléculaire particulière du lymphome NK/T de type nasal caractérisée par un haut niveau des trascrits de marqueurs de cellules NK et de molécules cytotoxiques, notamment de granzyme H dans les lymphomes NK/T de type nasal comparé aux PTCL, NOS. Par immunohistochimie, nous avons validé l'expression "spécifique" de granzyme H par les cellules tumorales du lymphome NK/T de type nasal, qui pourrait constituer un nouveau marqueur de ces lymphomes. Comparé aux cellules NK normales, le lymphome NK/T de type nasal a une signature plus proche des cellules NK activées que des NK au repos et sur-expriment des gènes associés à la biologie vasculaire, des gènes induits par l'EBV, et PDGFRA. Nous avons confirmé l'expression protéique de PDGFRAa et de sa forme phosphorylée, et montré in vitro la sensibilité de la lignée tumorale MEC04 à l'imatinib mesytale. La dérégulation des voies de signalisation AKT, JAK-STAT et NF-kB, suggérée par les analyses bioinformatiques, a été corroborée par la mise en évidence d'une expression nucléaire des formes phosphorylées d'AKT, de STAT3 et de RelA dans les lymphomes NK/T de type nasal. De plus, plusieurs gènes dérégulés dans ces voies moléculaires sont localisés dans des régions altérées de manière récurrente par des gains ou des pertes (AKT3 (1q44), IL6R (1q21.3), CCL2 (17q12), TNFRSF21 (6p12.3)). En plus de l'activation constitutive de STAT3 confirmée par l'expression nucléaire de phospho-STAT3, l'inhibition de croissance et l'augmentation de la mort cellulaire des cellules de la lignée MEC04 résultant de l'inhibition de STAT3 conforte le rôle de STAT3 dan la lymphomagenèse du lymphome NK/T nasal. L'analyse intégrée a également mis en évidence la dérégulation du gène suppresseur de tumeur HACE1 en 6q21, confirmée par RT-PCR quantitative. Bien que les mécanismes exacts conduisant à l'activation de plusieurs voies moléculaires, de même qu'à la dérégultaion de HACE1 ne soient pas déterminés, nos résultats identifient plusieurs voies oncogéniques impliquées dans le lymphome NK/T de type nasal ainsi que de nouveaux biomarqueurs diagnostiques - comme granzyme H - et des cicles thérapeutiques d'intérêt. L'étude en cours du profil d'expression des microARNs pourrait apporter un éclairage sur les mécanismes impliqués dans certaines voies identifiées
Exploration des mécanismes moléculaires et cellulaires de l'hyperplasie bénigne de prostate by Aurélien Descazeaud( )

1 edition published in 2009 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

L'hyperplasie de la prostate (HBP) est l'une des affections les plus fréquentes de l'homme âgé. Les cliniciens utilisent le terme d'HBP pour décrire un syndrome clinique à trois composantes : l'hypertrophie prostatique bénigne, les symptômes du bas appareil urinaire, et l'obstruction sous vésicale. L'HBP peut être asymptomatique ou responsable d'une gêne urinaire, d'une rétention urinaire voire d'une insuffisance rénale obstructive. Histologiquement l'HBP est définie par une hyperplasie épithéliale et stromale de la zone de transition et de la zone périurétrale de la prostate. Le rôle des androgènes et de l'âge est connu dans le développement de l'HBP, mais les mécanismes moléculaires et cellulaires sous-sous-jacents restent largement méconnus. L'objectif de ce travail était de comprendre ces mécanismes pouvant conduire à la survenue de l'HBP, dans le but de développer éventuellement de nouvelles thérapeutiques. La première partie de ce travail a consisté à rechercher des modifications sur l'ADN extrait du tissu d'HBP en utilisant des SNP (Single Nucleotide Polymorphism) arrays. Cette étude a conclu à l'absence de larges zones de perte d'hétérozygoties, d'amplification ou de délétion sur l'ADN de l'HBP. La seconde partie de ce travail a consisté à analyser les profils d'expression génique de l'HBP sur des micropuces à ARN et à les comparer aux caractéristiques clinico-pathologiques des patients. Il a ainsi été observé un profil d'expression génique différent entre les prostates de volume inférieur à 60ml et celle supérieures à 60ml. Des voies de signalisation spécifiques telles que l'apoptose, les facteurs de croissance, les gène du cycle cellulaire et de l'inflammation, étaient significativement modifiées entre les deux groupes. Un des gènes identifiés, TGFBR2, était significativement sur-exprimé dans les grosses prostates. Une validation de ce résultat a été réalisée au niveau protéique sur tissu microarrays. Le niveau d'expression stromale de TGFBR2 était significativement supérieur dans les prostates de plus de 60ml que de moins de 60ml. En outre, le marquage épithélial de TGFBR2 était significativement associé à l'inflammation histologique de la prostate. Le rôle de l'inflammation dans l'HBP a été étudié également sur tissu microarrays par analyse cytologique de l'inflammation et marquage immunohistochimique. L'infiltrat inflammatoire tissulaire a été ainsi caractérisé avec précision. Il a été observé que les prostates ayant un score immunohistochimique d'inflammation élevé provenaient de patients ayant des prostates plus volumineuses et un score symptomatique plus élevé. Des travaux de recherche clinique ont aussi été effectués par le candidat. Ils ont apporté des éléments nouveaux concernant le rôle de l'HBP dans la prise en charge du cancer de prostate. Il a aussi été montré l'enjeu que constitue la prise en charge chirurgicale de l'HBP chez les patients toujours plus nombreux sous anti-thrombiques. Ce travail a conduit à une meilleure connaissance des mécanismes moléculaires et tissulaires de l'HBP : il a été clairement identifié que les profils d'expression génique de l'HBP variaient avec le volume prostatique, le rôle de TGFBR2 a été précisé et l'inflammation tissulaire a été caractérisée. L'HBP en pratique clinique a aussi été explorée dans ce travail notamment en ce qui concerne la prise en charge des patients sous antithrombiques. De nouvelles questions ont été soulevées appelant une poursuite des recherches : quel serait l'effet sur la croissance prostatique d'un blocage de TGFBR2 ? Quels sont les liens exacts entre TGFBR2 et l'inflammation ? Quels sont les niveaux d'expression protéique des nombreux autres gènes identifiés sur les puces à ARN ?
Effet cardioprotecteur des ligands de la protéine translocatrice mitochondriale (TSPO) au cours de l'ischémie-reperfusion myocardique expérimentale : rôle du cholestérol. by Stephanie Paradis( )

1 edition published in 2012 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

In the present work we showed that a new TSPO ligand, TRO40303, has cardioprotective properties confirming that TSPO plays a key role in the deleterious effects of myocardial ischemia-reperfusion. Similar effects have been observed with other TSPO ligands, such as 4'-chlorodiazepam, but the mechanism of action of these molecules is not known. We showed that ischemia-reperfusion in rats increased mitochondrial concentration of cholesterol, oxysterol formation and oxidative stress. 4'-Chlorodiazepam inhibited these effects and improved post-ischemic mitochondrial functions, revealing that TSPO is responsible for cholesterol transport in cardiac mitochondria and that cholesterol, in oxidized or non-oxidized forms, could participate in the deleterious effects of reperfusion. The limitation of the increase in cholesterol in mitochondria during ischemia-reperfusion is an original mechanism which could contribute to the cardioprotective effect of TSPO ligands. We then showed, in genetically modified rats with hypercholesterolemia, obesity and type II diabetes, that the concentration of mitochondrial cholesterol is very high with or without ischemia-reperfusion. We further demonstrated that 4'-chlorodiazepam has no effect on mitochondrial cholesterol after ischemia-reperfusion. These results suggest that the mechanisms of action of TSPO ligands probably differ in these conditions and that treatment must be adapted in accordance with the presence of factors of co-morbidity
Physiopathologie de l'hypertension artérielle pulmonaire : rôles de la voie de signalisation TGF-[beta]/ALK1/Endogline et de p53 by Benoît Gore( )

1 edition published in 2010 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

My project relates to the role of the TGF-b/Alk1 pathway in human and experimental pulmobnary arterial hypertension (PAH). The goal is to evaluate in vitro (I) the expression of TGF-b and its receptors ALK1/Endoglin in pulmonary arterial endothelial (P-EC) of patients reached of idiopathic PAH (iPAH), (II) the consequence of the activation of the TGF-b/ALK1 pathway on the P-EC in the synthesis of factors able to induce the proliferation of the pulmonary arterial smooth muscle cell (PA-SMC), (III) to identify by a differential proteomic analysis the nature of its factors paracrines, (iv) to evaluate in the mouse the consequence of deficiency in Endoglin (co-receptor of ALK1) on the development of PAH
Analyse et modulation des transports ioniques dans les cellules épithéliales nasales humaines : rôle dans la physiopathologie de la polypose nasosinsusienne by Virginie Pruliere Escabasse( )

1 edition published in 2008 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Le transport de Na+ par ENaC et de Cl- par CFTR, dans l'épithélium des voies aériennes (VA), contrôle la clairance mucociliaire en modulant le volume du liquide de surface (ASL). L'expression et la fonction de ces canaux peuvent être modifiées au cours des maladies inflammatoires chroniques des VA. Dans un modèle de culture primaire de cellules épithéliales nasales humaines (CENH), nous avons démontré l'existence, au cours de la polypose nasosinusienne, d'une chute de la sécrétion de Cl- par CFTR dont l'expression est diminuée par le TGFß1, cytokine de l'inflammation. Nous avons ensuite étudié l'effet de l'élastase, et de son inhibiteur l'EPIhNE4 sur la fonction d'ENaC dans des CENH de patients atteints ou non de mucoviscidose (CF) où l'hyperactivité d'ENaC provoque une déshydratation de l'ASL. Nous avons démontré l'existence d'une activité sérine protéase endogène dans les CENH (patients CF ou non CF) qui, après inhibition, permet de révéler une augmentation de la fonction d'ENaC induite par l'élastase alors inhibable par l'EPI-hNE4. Enfin, nous avons analysé l'effet du 4 phenylbutyrate (4PBA), traitement proposé chez les patients CF, sur le canal ENaC. Le 4- PBA entraîne une augmentation de la fonction d'ENaC dans les CENH de patients CF ou non en adressant des sous-unités du canal à la membrane apicale via la régulation d'une molécule chaperone Hsc70. Le 4-PBA pourrait donc être utilisé dans des pathologies respiratoires avec défaut d'expression d'ENaC mais son usage pourrait être délétère chez les patients CF. La régulation des transports ioniques au cours des maladies inflammatoires chroniques des VA représente donc une cible thérapeutique intéressante
Physiopathologie de l'hypertension pulmonaire de la BPCO by Ari Chaouat( )

1 edition published in 2008 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

L'hypertension pulmonaire (PH) compliquant la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est associée à une augmentation du risque de décès. Le remodelage vasculaire pulmonaire en est la principale cause ; ce remodelage est le résultat de la combinaison des effets de l'hypoxie alvéolaire, d'une inflammation et de la perte du lit vasculaire pulmonaire. Sur le plan anatomique, on observe un épaississement de l'intima dû à une prolifération des cellules musculaires lisses (CML). Ces anomalies sont sous la dépendance du transporteur de la sérotonine (5-HTT). La quantité d'ARN messager du 5- HTT des CML humaines en culture est significativement plus élevée chez les sujets homozygotes pour la forme longue du promoteur de 5-HTT (LL), par rapport aux sujets hétérozygotes (LS) ou homozygotes pour la forme courte (SS), notamment en condition hypoxique. La pression artérielle pulmonaire (PAP) est significativement plus élevée chez les patients homozygotes LL (moy. 34 ± (ET)13 mm Hg), par rapport aux autres patients (22 ± 4 mm Hg et 23 ± 5 mm Hg ; p<0,001). Nous avons également observé que l'interleukine 6 (IL- 6) sérique est corrélée à la PAP (r=0,39 ; p< 0,001). De plus, un polymorphisme fonctionnel du gène codant pour l'IL-6 G(-174)C est associé dans sa forme homozygote GG à une HP plus fréquente (Odds Ratio ajusté= 4.32; [Intervalle de confiance à 95%, 1.96-9.54]) et une PAP significativement plus élevée. En conclusion, la prolifération des CML artérielles pulmonaires dans la BPCO est dépendante du 5-HTT et de l'inflammation. Cette prolifération est en partie induite par l'hypoxie alvéolaire entraînant un remodelage des petites artères et artérioles pulmonaires
Métabolisme oxydatif et mitochondrial des cellules cancéreuses de prostate by Corine Matar( )

1 edition published in 2011 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Pas de résumé français
Impact d'une formulation minérale sur les composantes biologiques des sols agricoles by Gehan Sultan( )

1 edition published in 2011 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Numerous arable lands in the world have a low availability of micronutrients. This lack of micronutrients has a serious impact on crop production. To increase plant productivity more attention must be paid to micronutrients. A number of studies have focused on the effect of micronutrients on plant and bacterial metabolism. However, studies on the impact of these micronutrients, when all living organisms (plant, macrofauna and microorganism) present in a field are taken into account, are scarce..The aim of the present study was to investigate the effects of these micronutrients on the three soil components. Different parameters were chosen such as plant productivity, bacterial community, soil enzyme and fauna to determine the impact of micronutrients on these organisms.A field experimental approach consisted of micronutrient treatments during oilseed rape cultivation in the Aisne Department (France) was carried out. In comparison to control plots, the weight and number of siliques (seed pods), the chlorophyll content of leaves, the weight and density of earthworms, soil enzyme activities, bacterial communities and total microbial activity were analysed. The addition of micronutrients caused changes to all the biological parameters studied in relation to the plant growth stage. Among the enzymes tested (alkaline and acid phosphatase, beta-glucosidase, alpha-glucosidase, beta xylosidase), a significant increase in alkaline phosphatase and alpha-glucosidase was measured at the 3rd stage of oilseed rape development with the addition of micronutrients. At this stage of oilseed rape development, total microbial activity and the weight and density of earthworms were higher in plots under micronutrient treatment. On the other hand, micronutrients had a significant impact on the nitrifying bacterial community and the total bacterial community only at the 2nd stage of oilseed rape development. All these results suggest that micronutrients act as a catalyst by stimulating plants, soil fauna and microorganisms directly or indirectly. Thus micronutrients can modify biological processes in all living organisms through successive complex interactions.The second objective of this study was to compare the impact of micronutrients on bacterial communities in presence/absence of plants or earthworms. An in vitro experimental approach using microcosms has been conducted to study different parameters (bacterial community, soil enzyme activity, total microbial activity). Because characteristics of soil contents are important in determining the availability of micronutrients in soils the experiment was conducted on three type of soil: sandy; loamy and clay soil. Our results bring to light that the application of micronutrients affected the bacterial communities. However the nature and the importance of this impact varies according to the organisms presents (plant or earthworms) and the nature of the soil.The results of this study provide a scientific basis for fertilizing and utilizing soil, protecting microbial diversity, and accomplishing the sustainable development of agroecology
Mécanismes de régulation de la hème-oxygénase-1 et de la cyclooxygénase-2 par les statines dans les macrophages et les fibroblastes by May Mrad( )

1 edition published in 2013 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Les statines sont des molécules hypocholestérolémiantes, inhibiteurs compétitifs de l'hydroxyméthylglutaryl-CoA réductase, possédant des propriétés anti-inflammatoires et anti-oxydantes dépendantes et indépendantes de leur capacité à réduire le cholestérol. L'hème-oxygénase-1, une enzyme responsable du catabolisme de l'hème participe à la résolution de l'inflammation, notamment via ses propriétés anti-oxydantes. Le système enzymatique cyclooxygénase-2/prostaglandine synthase-1 microsomale catalyse la transformation de l'acide arachidonique en prostaglandine E2, médiateur biologique important dans la régulation de l'hémostase des vaisseaux, la croissance cellulaire, l'inflammation et la douleur. La cyclooxygenase-2 et l'heme-oxygenase-1 étant des cibles des statines, et jouant un rôle majeur dans l'inflammation et la fibrose, le but de ce travail a été d'élucider les mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de l'expression de ces enzymes par les statines dans les macrophages et les fibroblastes. Dans les fibroblastes, nous avons démontré que l'induction de l'hème-oxygénase-1 par deux statines différentes, la simvastatine et la fluvastatine, est dépendante de la voie du mévalonate et de la géranygéranylation des protéines. Nous avons pu également démontrer le rôle des facteurs de transcription CCAAT/enhancer-binding protein beta et gamma et upstream stimulatory factor 1 ou 2 dans cette induction, en utilisant des ARN interférants. Dans les macrophages, nous avons mis en évidence que les statines induisent l'hème-oxygénase-1 par un mécanisme dépendant du monoxyde d'azote. La petite protéine G Rho A/C semble être impliquée dans cette régulation ainsi que le facteur de transcription CCAAT/enhancer-binding protein beta. Finalement, nous avons analysé le rôle des statines dans la régulation des cyclooxygénase-2 et la prostaglandine synthase-1 microsomale dans des myofibroblastes hépatiques humains. Nous avons mis en évidence que les statines induisent l'expression de ces deux enzymes, par un mécanisme impliquant la voie de la Rho A/C. La conséquence de cette activation est une libération de la prostaglandine E2 qui inhibe la prolifération des myofibroblastes hépatiques. Au niveau transcriptionnel, l'élément de réponse nuclear factor-kappa B et cAMP response element/E box régions ainsi que GATA les régions riches en GC participent à la régulation des promoteurs de la cyclooxygénase-2 et de la prostaglandine synthase-1 microsomale, respectivement. En resumé, nos travaux confirment que les statines jouent un rôle protecteur dans les macrophages et les fibroblastes en induisant hème-oxygénase-1, la cyclooxygénase-2 et la prostaglandine synthase-1 microsomale, des enzymes qui jouent un rôle majeur dans le contrôle de l'inflammation et la fibrose
Rôle du gène Phox2b dans le contrôle ventilatoire : application au syndrome d'ondine by Nelina Ramanantsoa( )

1 edition published in 2009 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Ondine syndrome is a rare genetic disease characterized by hypoventilation during sleep, apneas and the absence of ventilatory response to CO2. The majority of patients carry a heterozygous mutation with polyalanine expansion of PHOX2B gene, which is important in the development of autonomous nervous system. We aim to study the role of Phox2b in ventilatory control and to validate a mouse model of Ondine syndrome. We used a platform that allows in vivo, non-invasive measurements of cardiorespiratory variables in newborn mice in controlled temperature and gas conditions. Heterozygous Phox2b+/- pups, which were obtained by invalidation of one allele of Phox2b, show ventilatory instability with augmented tonic activity of peripheral chemoreceptor. Their ventilatory phenotype strongly depends on ambient temperature. Reproducing in mice Phox2b mutation, which is frequently observed in patients, an insertion of 7 alanines (mutant pups Phox2b27Ala/+) produces a similar phenotype to Ondine syndrome. These newborn mice rapidly die of central apnea after birth. Phox2b27Ala/+ pups have a specific loss of neurons expressing Phox2b in retrotrapezoïd nucleus/parafacial respiratory group (RTN/pFRG) involved in central chemoreception and in rhythmogenesis, showing the important role of RTN/pFRG in CO2 chemosensitivity, and in respiratory rhythmogenesis at birth
Bioingénierie des cellules souches mésenchymateuses médullaires cultivées en 3D : application au traitement de l'anévrysme de l'aorte abdominale by Faïza Mohand Kaci( )

1 edition published in 2012 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

L'anévrisme de l'aorte abdominale (AAA) est une maladie dégénérative de la paroi vasculaire, actuellement traitée par chirurgie ou par endoprothèse. La diminution de la morbimortalité liée aux traitements et la réparation de ces vaisseaux pathologiques constituent un enjeu majeur de santé publique. L'objectif de ce travail de thèse est d'évaluer l'impact de la culture 3D sur les cellules souches mésenchymateuses (CSM), en particulier sur leur phénotype, leur multipotence, leur capacité à réparer les anévrysmes in vivo et à acquérir un phénotype adapté à la contrainte mécanique qu'elles subissent in vitro. Des conditions optimales de culture 3D dans un hydrogel d'acide hyaluronique préservant la multipotence des CSM in vitro ont ainsi été établies. Sous l'effet de contraintes mécaniques reproduisant celles subies par la paroi aortique in vivo, les CSM 2D et CSM 3D semblent garder une multipotence. Toutefois, dans ces conditions dynamiques, la viabilité des CSM 3D augmente contrairement à celle des CSM 2D. Les résultats montrent également que l'injection des CSM 2D ou 3D, en utilisant un modèle de xénogreffe chez le rat, stabilisent les AAA et améliorent la résistance mécanique de la paroi vasculaire anévrismale. L'étude réalisée chez le rat a été complétée par une approche thérapeutique cellulaire à base de CSM 3D dans le cas de faux anévrysmes chroniques de l'isthme chez le porc. Cette étape conduit à la caractérisation des CSM 3D et la mise au point du modèle expérimental chez le porc, ce qui permet d'envisager une thérapie cellulaire dans ce modèle. Plus généralement, ce travail contribue à la compréhension de la biologie des CSM et à l'amélioration des approches utilisées en thérapie cellulaire et en médecine régénérative
Bases moléculaires et cellulaires du syndrome de Waardenburg : de la génétique à la fonction de SOX10 by Asma Chaoui( )

1 edition published in 2013 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

 
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Ecole doctorale 402

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ED 402

ED402

Sciences de la Vie et de la Santé

SVS

Université Paris-Est. Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil)

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