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Immunologie anti-tumorale et immunothérapie des cancers (Villejuif, Val-de-Marne)

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Most widely held works by Val-de-Marne) Immunologie anti-tumorale et immunothérapie des cancers (Villejuif
Lymphocytes T et cellules dendritiques : mécanismes moléculaires intervenant lors d'interactions LAG-3 (CD223)/HLA de classe II by Susanne Andreae( )

in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

La protéine LAG-3 est exprimée à la surface. des cellules T et NK activées et représente un ligand naturel des molécules CMH de classe II, apparenté à CD4. Il a été montré que LAG-3 est capable d'induire des signaux inhibiteurs dans la cellule T et pourrait ainsi jouer un rôle dans l'inactivation des réponses T. Par ailleurs, des effets de type "adjuvant vaccinal" ont été observés lors d'études in vivo: une co-administration de LAG-3 avec des antigènes induit notamment des réponses cytotoxiques spécifiques et CD4 Thl. Il a été postulé que ce phénomène est médié par les CPA, cellules exprimant des molécules CMH de classe II à leur surface. Afin d'identifier des partenaires de LAG-3 permettant la transduction du signal inhibiteur à l'intérieur de la cellule T, un criblage par double hybride dans la levure a été réalisé avec comme amorce la région intracytoplamique de LAG-3 comprenant un motif Glu-Pro (EP) répété. Une nouvelle molécule, appelée LAP pour "LAG-3 associated protein'' a été isolée et caracterisée. S'associant spécifiquement à la région EP de LAG-3 ainsi qu'à celle d'un autre récepteur (PDGF), cette protéine de 45 kDa pourrait jouer un rôle plus général dans la transduction du signal des récepteurs contenant un motif EP. De plus l'étude des effets fonctionnels de LAG-3 sur les cellules dendritiques, nous a permis de démontrer une maturation et activation de ces cellules par LAG-3. Nous avons notamment observé l'induction d'ARNm de chimiokines et de cytokines, l'augmentation du niveau d'expression des récepteurs de costimulation et du CD83, ainsi qu'une sécrétion des cytokines IL-12 et TNF-a. Cette maturation est accompagnée d'une perte des capacités d'endocytose et d'une meilleure stimulation de cellules T allogéniques. Nous avons également examiné les voies de transduction du signal impliquées dans l'activation des CD par LAG-3. Ainsi, nous avons observé une phosphorylation rapide de protéines sur les résidus tyrosines, notamment de la p72syk et la PLCy2. De plus, nous avons pu mettre en évidence un rôle important de la PI-3-kinase, la p38 MAP kinase et des kinases du type ERK dans la maturation des CD. En conclusion, ce travail constitue une première étude des mécanismes moléculaires impliqués lors d'interactions LAG-3/CMH de classe II. La molécule LAG-3 pourrait jouer un rôle important à la fois dans le contrôle de la réponse T et dans l'activation des cellules dendritiques. La caractérisation des mécanismes liés à l'induction d'une réponse immune à l'aide de LAG-3 devrait permettre d'aller vers une meilleure compréhension des interactions cellulaires T/CPA ainsi qu'une amélioration des effets adjuvants observés in vivo
Neuroblastoma and gastrointestinal stromal tumor as a target for natural killer lymphocytes : the role of ncr3/nkp30 by Michaela Semeraro( )

1 edition published in 2013 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

Depuis la formulation de la théorie de l'immuno-surveillance en 1957 par Burnet et Thomas, le monde scientifique s'est efforcé d'identifier les cellules immunitaires impliquées dans ce processus. Les lymphocytes Natural Killer (NK) constituent une composant majeure de l'immuno-surveillance innée dans plusieurs cancers hématologiques et solides. L'activité des lymphocytes NK passe principalement par une grande variété de récepteurs avec un rôle activateur ou inhibiteur. Parmi les récepteurs activateurs présents à la surface des lymphocytes NK, le récepteur NCR3/NKp30 a un rôle majeur dans la toxicité directe contre la cellule cible et dans l'activation des cellules dendritiques.Les tumeurs stromales gastrointestinales (GIST) et le Neuroblastome (NB) sont deux tumeurs sensibles à l'immuno-surveillance par les lymphocytes NK. Dans une étude récente notre équipe a démontré que l'épissage alternatif du gène NCR3/NKp30 peut être déterminant dans la fonction NK et dans la survie des patients atteints de GIST.Afin de caractériser les lymphocytes infiltrant le GIST, nous avons effectué une recherche visant à analyser l'infiltrat des lymphocytes CD3+, des lymphocytes T régulateurs (Treg) et des lymphocytes NK dans des tumeurs GIST localisés, et corréler ces résultats à la survie des patients. Nous avons mis en évidence que, avant traitement, les lymphocytes NK sont surtout localisés au niveau des fibres trabéculaires qui entourent la tumeur, alors que les lymphocytes T sont localisé à l'intérieur de la tumeur en contact avec les cellules tumorales qui expriment HLA-I.Nous avons aussi observé que les cellules NK ont un phénotype plutôt CD56bright et migrent à l'intérieur de la tumeur après traitement par Imatinib. L'analyse de survie a mis en évidence que les lymphocytes NK et T peuvent prédire la survie sans progression (PFS). Ces résultats mettent en évidence l'importance de l'infiltrat immunitaire dans la prédiction du risque de rechute dans le GIST et surlignent l'importance de viser une réponse immunitaire dans les protocoles thérapeutiques.Nous avons ensuite déterminé la proportion de lymphocytes NK dans le sang périphérique et dans la moelle dans une cohorte de Neuroblastome (NB) localisé et métastatique : une infiltration plus important par les NK CD56bright a été observé chez les patients présentant une maladie métastatique et chez les patients avec une réponse mineure au traitement d'induction. De plus, les NK présents dans les échantillons de moelle osseuse infiltrés par les neuroblastes, présentaient une expression plus basse du récepteur NKp30. L'expression du ligand de NKp30, B7-H6, a été mise en évidence sur les neuroblastes infiltrant la moelle osseuse, et sa forme soluble, sB7-H6, a été retrouvée être positivement corrélée à l'extension de maladie et inversement à la réponse au traitement d'induction. L'analyse de l'épissage alternatif du gène NCR3/NKp30 a permis de mettre en évidence l'impact des isoformes NKp30 sur la survie sans progression chez les patients atteints de NB de haut risque en maladie minimale résiduelle après chimiothérapie d'induction. En particulier, les patients présentant un taux élevé de l'isoforme pro-inflammatoire (NKp30b) par rapport à l'isoforme immunosuppressive (NKp30c), présentent une meilleure survie sans évènement. Nous avons aussi démontré le rôle des monocytes dans l'amplification de la réponse NKp30 dépendant. Les résultats de notre recherche dans le GIST et dans le NB, deux maladies différentes mais toutes les deux sensibles aux lymphocytes NK, surlignent l'importance d'intégrer de nouvelles options thérapeutiques aptes à cibler le système immunitaire
Traitement anti tumoral par ciblage de TLR3 et découplage des effets opposés des chimiokines pour améliorer l'efficacité des agonistes de TLR3 by Rosa Conforti( )

1 edition published in 2011 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Etude des mécanismes d'action de l'anticorps anti-CTLA4 et de leurs liens avec le microbiote intestinal by Marie Vétizou( )

1 edition published in 2015 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

CTLA4, cytotoxic T lymphocyte antigen-4, which is present in the intracytoplasmic vesicles of resting T cells, is upregulated at the surface of activated T cells where it maintains self-tolerance and prevents autoimmunity. The CTLA4-blocking antibody, ipilimumab, induces immune-mediated long term control of metastatic melanoma in a fraction of patients, leading to its approval by the US Food and Drug Administration (FDA) and the European Medical Agency (EMA) in 2011 for the treatment of advanced metastatic melanoma. However, blockade of CTLA4 by ipilimumab often results in immune-related adverse events (irAEs) at sites that are exposed to commensal flora, namely the gut and the skin. Uncoupling efficacy from toxicity is a challenge for the development of immune checkpoint blockers and therapeutic combinations. Although ipilimumab undoubtedly exerts its therapeutic effects via immunostimulation, relevant immune biomarkers that predict treatment efficiency remain elusive. Firstly, we unravel a role for IL-2 and IL-2 receptors in the anticancer activity of CTLA-4 blockade. Importantly, our study provides an immunologically relevant biomarker, elevated serum sCD25, which predicts resistance to CTLA-4 blockade in patients with melanoma. Secondly, we show that the antitumor effects of CTLA4 blockade depend upon intestinal Gram-negative bacteria, mostly Bacteroides species. These bacteria accumulate at the bottom of the intestinal crypts and elicit an IL-12-dependent Th1 immune response specific for distinct Bacteroides species, both in tumor bearing mice and in cancer patients. CTLA4 blockade lost its anticancer efficacy in antibiotic-treated or germ-free mice. This defect could be overcome by oral administration of Bacteroides fragilis (Bf), immunization with Bf polysaccharides, or adoptive transfer of Bf-specific T cells, all of which in the absence of colitis. Our study unravels the key role of Bacteroides in the immunostimulatory effects of CTLA4 blockade, suggesting novel strategies for safely broadening its clinical use
<> by Alexandre Ivagnes( )

1 edition published in 2017 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Contribution of Gut Microbiota on Systemic Response to Anticancer Immonumodulatory Agents by Bertrand Routy( )

1 edition published in 2017 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

Les anticorps bloquant les rétrocontrôles inhibiteurs du système immunitaire (ICB) ont révolutionné la prise en charge des patients atteints de certains cancers. Les ICB bloquent l'axe cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) ou programmed cell death protein 1/PD-L1-PD-L2 et permettent une réactivation des cellules T stimulant l'immunité anti-tumorale. Toutefois, malgré cette avancée plus de 70 % des patients finiront par progresser et ces traitements peuvent entrainer des toxicités de type auto-immunes sévères. Il est donc fondamental d'identifier des biomarqueurs prédictifs de la réponse clinique et ainsi développer une nouvelle stratégie thérapeutique efficace pour augmenter l'index thérapeutique des ICB. Plusieurs groupes ont participé à décrire le lien étroit entre le microbiote intestinal et la réponse à la chimiothérapie (cyclophosphamide), à la greffe allogénique ainsi qu'aux les thérapies immunomodulatrices (anti-CTLA4 and PD1 Abs). Mon travail de thèse vient à la suite de ces travaux princeps et a permis de montrer que la composition du microbiote intestinal est en partie responsable de l'activité anti-tumorale des ICB dans plusieurs cancers. L'analyse de 249 patients atteints d'un cancer métastatique du poumon, du rein et cancer urothelial traités par l'anti-PD-1 ou l'anti-PD-L1 les antibiotiques (ATB) diminuaient la survie sans progression (PFS) de 3.5 vs 4.1 mois (p=0.017) et la survie globale de 11.5 vs 20.6 mois (p<0.001) par rapport aux patients n'ayant pas pris d'ATB avant de débuter les ICB. Nous avons par la suite analysé par métagénomique les selles de 153 patients atteints d'un cancer du poumon et du rein traités par l'anti-PD-1. Les résultats ont montré que Akkermmansia muciniphila est plus abondante chez les patients ayant une meilleure réponse clinique et une meilleure PFS. De plus, nous avons démontré que la présence d'une réponse mémoire spécifique des cellules CD4+ ou CD8+ envers A. muciniphila est associée à une plus longue PFS. Par la suite, des transplantations de microbiote fécal (FMT) avec les selles de ces patients chez des souris axéniques ou traitées par ATB montrent que les selles des répondeurs à l'anti-PD-1 entrainent une forte réponse immunitaire anti-tumorale post anti-PD-1 comparé aux selles de non-répondeurs. De plus, un gavage oral avec A. muciniphila après la FMT avec des selles de non-répondeurs restaure une forte réponse immunitaire post anti-PD-1 via la production d'IL-12 par les cellules dendritiques entrainant l'augmentation du recrutement des cellules T CD4+CXCR3+CCR9+ du ganglion mésentérique vers le site tumoral et une augmentation du ratio CD4/Treg. L'ensemble de ces résultats suggèrent que la découverte de bactérie immunogène capable de prédire le bénéfice clinique des ICB permettra de développer une stratégie thérapeutique efficace afin d'augmenter la survie des patients atteints de cancer.Mots clés : ICB, anti-PD-1, anti-PDL-1, cancer du poumon, cancer du rein, microbiote intestinal
Rôle des Interferon producing Killer Dendritic Cell (IKDC) dans l'immunité anti-tumorale inée et acquise by Mathieu Bonmort( )

1 edition published in 2012 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Nos travaux décrivent l'identification et la caractérisation d'une cellule immunitaire : l'IKDC pour Interferon Producing killer dendritic cell. Cette population cellulaire, découverte à la faveur de la combinaison Imatinib mesilate et Interleukine 2 dans le traitement des métastases pulmonaires de mélanome B16F10 chez la souris, combine des caractéristiques de cellule dendritique (présentation antigénique) et de cellule natural killer (lyse sans apprentissage). Le phénotype des IKDC est le suivant :CD3-, CD19-, CD11c+,B220+, NK1.1+. Nous avons établi une stratégie de culture des IKDC ex vivo grâce à la trans-présentation de l'IL-15 et montré que ces cellules sont capables de présenter des antigènes aux lymphocytes T et de vacciner une souris contre une tumeur. Ce projet se poursuit par la mise en place d'un essai clinique de phase I utilisant Imatinib mesilate et l'Interleukine 2
Impact du système immunitaire dans le mélanome métastatique : étude de son rôle pronostique et prédictif. by Nicolas Jacquelot( )

1 edition published in 2016 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Le mélanome métastatique reste un enjeu majeur de santé publique. Les avancées fulgurantes de ces dernières années ont permis d'améliorer la prise en charge thérapeutique, notamment avec l'arrivée des anticorps bloquant ou agonistiques ciblant les molécules de co-inhibition ou de co-stimulation. Cependant, certains patients sont réfractaires à tout traitement. Il est donc nécessaire de mettre en évidence l'importance de certains paramètres immunologiques permettant d'améliorer le suivi des patients de stade III à haut risque de récidive. De plus, il est primordial de découvrir des marqueurs prédictifs associés à la réponse à ces différents traitements immunomodulateurs. Nous avons identifié une association entre une fréquence élevée de CD45RA+CD4+ et de CD3-CD56- au sein des métastases ganglionnaires avec la survenue d'une récidive anticipée.Une forte expression de NKG2D à la surface des lymphocytes T CD8+, une faible proportion de Tregs ou une faible expression de PD-L1 à la surface des T circulants sont associées à une meilleure survie. Aussi, la mise en place d'un test in-vitro étudiant les réactivités fonctionnelles des lymphocytes infiltrant les tumeurs a permis de dégager l'importance de l'expression de CD95/Fas sur les T CD4+ circulants et de CD137/4-1BB sur les T CD8+ circulants dans la prédiction de la réponse à l'ipilimumab (anti-CTLA-4) et à la combinaison ipilimumab + nivolumab (anti-PD-1). Par ailleurs, le pattern d'expression des récepteurs de chimiokines à la surface des lymphocytes T périphériques permet de détecter les localisations métastatiques de mélanome. Cette étude a révélé également l'importance biologique de l'axe CCR9/CCL25 dans l'immunosurveillance naturelle anti-tumorale
Etude des effets du cyclophosphamide sur l'immunité anti-tumorale : relations avec le microbiote intestinal by Sophie Viaud( )

1 edition published in 2013 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Conventional cancer chemotherapies were developed to target cancer cells either by directly eliminating them or by inhibiting the growth of dividing tumor cells. Proliferating endothelial cells at the origin of intratumoral vascularization are known to be sensitive to the cytotoxic effects of antineoplastic agents. Many studies have shown that some conventional therapies can be exploited for their anti-angiogenic capabilities (Browder et al. Cancer Research 2000). The adopted strategy, called metronomic chemotherapy, consists of administering low doses of drug that do not induce myelosuppression, on a more frequent schedule as compared to conventional therapies (Hanahan et al. JCI 2000, Gasparini et al. Lancet Oncology 2001). Cyclophosphamide (CTX) is an alkylating agent commonly used as a metronomic chemotherapy. In the 1980s, two studies demonstrated that when used at a metronomic dosing, CTX could impact the immune response particularly in reducing the suppressive function of a CD4+ T lymphocyte population in an experimental tumour model (Awwad et al. Cancer Research 1989) and in cancer patients (Berd et al. Cancer Research 1987). Since then, knowledge has evolved and now CTX used as a metronomic or low-dose therapy is administered to limit expansion and functions of regulatory T cells (Treg) (Ghiringhelli et al. EJI 2004, Lutsiak et al. Blood 2005), leading to a helper T cell polarization toward a Th1 profile (Matar et al. Eur J cancer 2000 et Cancer Immunol Immunother 2002). When used in combination, CTX turns out to be a potent drug in the antineoplastic treatments armamentarium (Hermans et al. Cancer Research 2003, Taieb et al. JI 2006). Our results demonstrate the importance of CTX effects on IL-17 and IFNg secreting CD4+ T lymphocytes
Mechanisms of Resistance to BCG Immunotherapy in Bladder Cancer by Mathieu Rouanne( )

1 edition published in 2019 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

Le cancer de la vessie est le 9ème cancer le plus fréquent avec 435 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année et 165 000 décès par an dans le monde. Au diagnostic, 70-80% des cancers de la vessie sont tumeurs superficielles n'infiltrant pas le muscle vésical (TVNIM). Depuis près de 40 ans, les instillations intra-vésicales de bacille de Calmette-Guérin (BCG) sont le traitement de référence des TVNIM ayant un risque élevé de progression (T1, carcinome in situ, Ta haut grade). Malgré un traitement bien conduit, le taux de récidive est d'environ 50%, et la progression vers une tumeur infiltrant le muscle est estimé à 20%-30% dans les 5 ans. Jusqu'à 15% des patients développent des métastases de leur carcinome urothélial. Aujourd'hui, aucun biomarqueur ne permet de prédire la réponse au BCG, ni l'évolution métastatique de la maladie. La cystectomie totale reste le traitement de référence en cas de non-réponse au BCG. Plusieurs essais cliniques évaluent des traitements immuno-modulateurs ciblant les points de contrôle immunitaires PD1, PD-L1 en 2° ligne de traitement après échec du BCG. Les instillations endo-vésicales d'adénovirus recombinant, de virus oncolytique ou d'agoniste de la voie STING sont des stratégies thérapeutiques en cours d'évaluation. L'objectif de ce travail était d'étudier les mécanismes de résistance intrinsèques des cellules tumorales exposées au BCG afin d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques
Caractérisation phénotypique et fonctionnelle de sous-populations Natural Killer (NK) chez des patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules et impact d'une vaccination avec des exosomes de cellules dendritiques (Dex) autologues by Mélinda Charrier( )

1 edition published in 2016 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Recently, immunotherapy has emerged as a new strategy in Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) patients, confirming the key role of the immune system in this disease. Despite these new treatments (targeted therapies, immunotherapy), response rates remain low with a modest impact on overall survival. Biomarkers are needed to define the target population of these treatments. One of the options explored is the immune status; indeed the immune status of cancer patients has a prognosis impact and may influence the response to standard treatments such as chemotherapy, targeted therapies and even immunotherapy. Among the immune cells, Natural Killer cells (NK) have an effector role in NSCLC. It is now established that NK cells can promote a functional and efficient adaptive immunity. Therefore, an impaired NK functions could be a mechanism associated with the escape from adaptive immunity of the tumor. In our first study, we demonstrated that exosomes from dendritic cells stimulated NK cells through NKp30, this activity is being associated with improved survival in advanced NSCLC. Our second project has revealed, for the first time, a independent prognostic role of NCR3 transcript (NKp30 gene) for naïve advanced NSCLC. Activation of NK cells via NKp30 could be an effective strategy for immunomodulation in advanced NSCLC patients. These studies confirm a major role of NK cells in advanced NSCLC
Optimisation d'une stratégie thérapeutique antitumorale conventionnelle par association à une immunothérapie : etude de phase I combinant l'Imatinib à l'Interleukine-2 by Clara Locher( )

1 edition published in 2013 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Chef de file des inhibiteurs de tyrosines kinase, l'Imatinib Mesylate (IM) a révolutionné la prise en charge de la leucémie myéloïde chronique et des tumeurs stromales gastro-intestiales. En plus de son action directe sur les cellules tumorales, une partie de l'efficacité thérapeutique de l'IM a été attribuée à son aptitude à moduler la réponse immunitaire. Cette propriété soulève la possibilité que les résultats cliniques de l'IM pourraient être améliorés en le combinant efficacement à une immunothérapie. A cet effet, nous avons montré dans un modèle préclinique que l'interleukine-2 (IL-2) - adjuvant des cellules NK - augmente l'efficacité de l'IM. Nous avons également démontré une efficacité supérieure de l'IM en association au cyclophosphamide (CTX) du fait de l'inhibition des lymphocytes T régulateurs. Nous avons donc entrepris un essai clinique de phase 1 associant l'IM, l'IL-2 et le CTX chez des patients ayant une tumeur solide métastatique ou localement avancée. Les objectifs de cet essai sont (i) de déterminer la dose maximale tolérée d'IL-2 associée à l'IM et au CTX ; (ii) d'étudier les paramètres pharmacocinétiques de l'association ; (iii) d'évaluer l'efficacité de l'association et (iv) son effet sur les effecteurs de l'immunité. Au total, 17 patients ont été inclus dans cette étude. La DMT d'IL-2 associée à la dose fixe de 400 mg d'IM correspond à 6 MUI/j. A ce niveau de dose, tous les patients ont présenté au moins un effet indésirable imputable au traitement : principalement fièvre et frissons, augmentation des enzymes hépatiques, asthénie et nausée mais sans que ne soit observée de toxicité limitante. L'étude des paramètres pharmacocinétiques révèle une augmentation significative de l'exposition systémique à l'IM en fin de cycle et qui semble être imputable à l'IL-2. La pharmacocinétique de l'IL-2 n'est par contre pas modifiée par l'administration concomitante d'IM. Sur le plan des effecteurs de l'immunité, l'association IM, IL-2 et CTX diminue le taux de lymphocytes B, lymphocytes T (LT) CD4+ et LT CD8+ mais active les cellules NK puisqu'on observe une augmentation des marqueurs CD56bright, HLA-DR et TRAIL. De manière intéressante, la sous-population de cellules NK HLA-DR+ possède des capacités de dégranulation plus importante après exposition à cette association et son expansion est associée à une meilleure survie. Cette association pourrait donc s'avérer particulièrement intéressante dans le traitement de tumeurs sensibles d'une part à l'IM et d'autre part à la lyse par les cellules NK. Les GIST étant particulièrement sensibles à l'IM, nous avons étudié l'infiltrat tumoral présent au niveau de ses tumeurs. Nous avons ainsi pu mettre en évidence le rôle pronostique de l'infiltrat en LT et NK sur la survie sans progression des GIST. En vue d'une étude de phase 2, les GIST apparaissent donc être un modèle tumoral particulièrement pertinent pour évaluer les bénéfices de l'association IM, IL-2 et CTX
 
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Immunologie des tumeurs et immunothérapie

Immunologie des tumeurs et immunothérapie contre le cancer

Immunologie des tumeurs et immunothérapie du cancer

Immunology of Tumors and Immunotherapy

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INSERM U1015 Institut Gustave Roussy

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