WorldCat Identities

Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie (Villejuif, Val-de-Marne / 2010-....).

Overview
Works: 18 works in 18 publications in 2 languages and 18 library holdings
Roles: Other
Publication Timeline
.
Most widely held works by Val-de-Marne / 2010-....) Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie (Villejuif
Caractérisation clinique et biologique de l'hyperprogression tumorale lors du blocage de la voie PD-1/PD-L1 by Stéphane Champiat( )

1 edition published in 2019 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Les anticorps bloquant les points de contrôle immunitaires modifient profondément la gestion des patients atteints de cancer. À la pointe de cette nouvelle classe d'agents anticancéreux, les anticorps anti-PD-1 / PD-L1 peuvent ainsi restaurer une réponse efficace des cellules T antitumorales. En conséquence, ces agents sont maintenant approuvés dans divers types de tumeurs, tels que le mélanome, le cancer bronchique non à petites cellules, le cancer du rein, les tumeurs ORL ou le cancer de la vessie. Ces nouvelles immunothérapies entraînent également de nouveaux profils de réponse tumorale tels que des réponses tumorales retardées ou des pseudoprogressions. Au fil de l'expérience acquise avec ces traitements, il a été observé chez certains patients un état de progression rapide de la maladie, ce qui pourrait suggérer que le blocage de points de contrôle immunitaire pourrait avoir un effet délétère en accélérant la maladie chez un sous-groupe de patients. Ce travail de thèse a permis de caractériser sur le plan clinique et biologique ce phénomène d'accélération de la croissance tumorale sous immunothérapie anti-checkpoint que nous avons définit “maladie hyperprogressive” (HPD). L'analyse transcriptomique d'échantillons tumoraux de ces patients a permis d'orienter vers un rôle spécifique de l'environnement myeloide
Identification de la protéine chaperonne FKBP7 comme une nouvelle cible thérapeutique dans le cancer de la prostate résistant à la chimiothérapie by Marine Garrido( )

1 edition published in 2016 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Le cancer de la prostate est le second cancer diagnostiqué chez les hommes dans le monde. Malgré le développement de nouveaux traitements au cours de ces cinq dernières années, les chimiothérapies par taxanes, docetaxel et cabazitaxel, restent des traitements de référence dans la prise en charge des patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. Cependant, des résistances primaires et acquises émergent chez environ la moitié des patients. C'est pourquoi, il est urgent de découvrir et de comprendre les mécanismes de résistance aux taxanes afin d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. En effet, de nouvelles thérapies ciblées peuvent émerger de la compréhension des voies de signalisation impliquées dans le cancer de la prostate pour contourner la chimiorésistance et améliorer les traitements. Les protéines chaperonnes jouent un rôle clef dans la régulation de l'homéostasie cellulaire et dans le développement de résistance aux traitements. Elles constituent donc des cibles thérapeutiques potentielles pour contourner la chimiorésistance. En réalisant un criblage fonctionnel par siARN à partir de profils d'expression génique, nous avons identifié FKBP7, une chaperonne moléculaire encore jamais étudiée chez l'homme, impliquée dans la résistance au docetaxel et au cabazitaxel. FKBP7 est surexprimée dans les tumeurs de la prostate et son expression est corrélée avec la récurrence chez les patients ayant reçu du docetaxel en thérapie néoadjuvante. De plus, FKBP7 est surexprimée dans des lignées cancéreuses prostatiques résistantes aux taxanes et son expression est nécessaire à leur croissance in vitro et à la croissance tumorale dans un modèle murin de résistance au docetaxel. Par des approches de protéomique haut-débit, nous avons identifié la voie de signalisation régulée par FKBP7 qui est responsable de la survie des cellules chimiorésistantes. Enfin, nous proposons une stratégie thérapeutique pour contourner la chimiorésistance au docetaxel et au cabazitaxel en ciblant l'effecteur moléculaire en aval de FKBP7
Etablissement d'un nouveau modèle pérclinique de cancer de la prostate et identification de biomarqueurs de résistance au docetaxel by Nader Al Nakouzi( )

1 edition published in 2011 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

One of the major hindrances in the study of the biology of prostate cancer is the limited number of laboratory models. Most of these models have been obtained from prostate tumor metastases or have been artificially established in vitro.We recently developed one new cell line (IGR-CaP1) derived from patients with clinically localized prostate cancer. In contrast to previously established models from metastases tissues, IGR-CaP1 may be a suitable model to study molecular pathways implicated in the early steps of the oncogenic development of prostate cancer. Furthermore, its high tumorigenic properties and its ability to induce mixed bone lesions, make it as a potential model for both tumor progression and drug assessment in animals.Docetaxel is the standard treatment for metastatic castration-resistant prostate cancer (CRPC) since 2004. In spite of a benefit in survival, drug resistance is often observed. Therefore, it is crucial to identify predictive markers to select patients who will respond to docetaxel. In order to investigate mechanisms of docetaxel resistance, we derived docetaxel-resistant variants from the IGR-CaP1 human prostate cancer cell line. A microarray genomic analysis comparing chemo-resistant versus sensitive prostate cell lines was used to identify a signature of genes potentially implicated in docetaxel resistance. Among these genes, we focused on LZTS1 wich is underexpressed in IGR-CaP1 resistant variants. LZTS1 is a tumor suppressor that controls the cell cycle by interacting with Cdc25C. Our data suggest that depletion of LZTS1 is potentially involved in the mecanism of docetaxel resistance. Finally, an immunohistochemical analysis will be done on human biopsies from the phase III GETUG12 trial patients. Ultimately, our study could help to improve selection of patients that could benefit from docetaxel chemotherapy
Etude de la contribution des voies de signalisation dépendantes des RhoGTPases à l'invasion collective des carcinomes colorectaux by Fotine Libanje( )

1 edition published in 2017 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

La progression métastatique des cancers est responsable de 90% des décès liés à la maladie. Cette cascade est initiée par l'invasion des cellules cancéreuses du stroma péritumoral, et conduit à leur dissémination dans l'organisme.Mon travail de thèse a eu pour but d'identifier les mécanismes moléculaires et cellulaires régulant l'invasion des cancers colorectaux (CRC), qui est le 2ème cancer le plus répandu dans le monde. Grâce à une analyse réalisée sur des échantillons humains de tumeurs primaires, nous avons révélés que les cellules de CRC utilisent un mode d'invasion collective dans lequel elles gardent une architecture glandulaire spécifique des épithelia. Afin d'étudier les voies de signalisation régulant cette invasion, nous avons utilisé des modèles organotypiques récapitulant l'architecture des glandes de CRC (cystes de Caco-2 et tumoroïdes de xénogreffes derivés de patients) dans des tests d'invasion utilisant du collagen-I. Du fait de son rôle central dans la régulation de la motilité cellulaire, la voie des RhoGTPases était un bon candidat à la régulation de l'invasion collective des CRC. Dans un screen utilisant des siRNA ciblant tous les effecteurs connus des RhoGTPases, seule la déplétion des protéines kinases ROCK a déclenché l'invasion collective dans notre système expérimental. Nous avons démontré que l'inhibition de ROCK2 et non de ROCK1 était suffisante pour induire la formation de cellules leader, permettant la polarisation leader/follower requise pour l'invasion collective. Nos résultats montrent que l'inhibition de ROCK2 déclenche l'invasion collective par l'inhibition de MyosinII combinée à l'activation du facteur d'échange nucléotide guanine (GEF), FARP2, et de RAC1. Notre étude permet donc d'identifier FARP2 comme un nouvel effecteur de ROCK2 et le positionne comme un nouveau médiateur du crosstalk entre RhoA et RAC1 dans la régulation de l'invasion collective des CRC. En conclusion, nous avons décrit une nouvelle voie de signalisation dépendante de ROCK2 contrôlant l'invasion collective de glandes de CRC. De façon intéressante, notre étude révèle un rôle anti-invasive de ROCK2 contredisant son rôle pro-invasive décrit dans l'invasion de cellules individuelles. Cela suggère que ROCK2 assure des rôles distincts en fonction du mode d'invasion adopté par les cellules cancéreuses et remet en question le bénéfice thérapeutique de l'inhibition de ROCK proposé pour bloquer l'invasion des cellules cancéreuses
Analyse intégrative de données génomiques et pharmacologiques pour une meilleure prédiction de la réponse aux médicaments anti-cancer by Yu Fu( )

1 edition published in 2016 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Integrated analysis of genomic and pharmacological data to better predict the response to targeted therapiesThe use of targeted therapies in the context of cancer personalized medicine has shown great improvement of patients' treatment in different cancer types. However, while the therapeutic decision is based on a single molecular alteration (for example a mutation or a gene copy number change), tumors will show different degrees of response. In this thesis, we demonstrate that a therapeutic decision based on a unique alteration is not optimal and we propose a mathematical model integrating genomic and pharmacological data to identify new single predictive biomarkers as well as combinations of biomarkers of therapy response. The model was trained using two public large-scale cell line data sets (the Genomics of Drug Sensitivity in Cancer, GDSC and the Cancer Cell Line Encyclopedia, CCLE) and validated with cell line and clinical data. Additionally, we also developed a new method for improving the detection of somatic mutations using whole exome sequencing data and propose a new tool, cmDetect, freely available to the scientific community
Etudes génomiques haut débit pour la découverte de biomarqueurs dans le cancer du sein by Veronika Smutna( )

1 edition published in 2016 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

Le cancer du sein est l'un des cancers le plus souvent diagnostiqué chez les femmes en Europe et dans le monde. Pour certaines formes agressives de cancer du sein, la chimiothérapie est le seul traitement systémique efficace. L'identification des nouveaux biomarqueurs potentiels de progression du cancer, ainsi que leur caractérisation et validation est cruciale, et peut permettre une meilleure compréhension de la biologie du cancer du sein. Nous avons réalisé le séquençage à haut débit de l'exome sur une cohorte de 29, 23 et 27 patients atteints de cancer du sein micropapillaire, métaplasique, et lobulaire pléomorphe respectivement. Outre le taux de mutation élevé dans les gènes déjà étudiés dans la progression du cancer, les carcinomes lobulaires pléomorphiques ont présenté des mutations du gène PYGM (8 patients sur 27, 30%), impliqué dans le métabolisme du glycogène. D'autres analyses de bases de données publiques montrent que PYGM est considérablement sous-exprimé dans les cancers de manière générale par rapport aux tissus normaux et que la faible expression dans les tumeurs est corrélée avec une faible survie sans rechute. Le marquage immunohistochimique sur les tissus inclus en paraffine et fixés au formol de notre cohorte de patients, a confirmé une diminution de l'expression de PYGM dans la zone tumorale comparé aux tissus non-cancéreux adjacents. Pour étudier l'effet de la dérégulation du PYGM sur le métabolisme de la cellule cancéreuse et sa fonction potentielle dans la progression du cancer, nous avons surexprimé PYGM dans des lignées cellulaires cancéreuses. Nous avons observé que la surexpression du PYGM a diminué la quantité du glycogène et modulé certains produits finaux du métabolisme du glycogène. L'analyse métabolomique a révélé une activation métabolique due à la surexpression de PYGM; la modulation de la mort cellulaire dans les conditions de privation de glucose a été observée, mais ces deux effets étaient dépendants de la lignée cellulaire. Les analyses biochimiques et moléculaires nous ont aidés à étudier le comportement des cellules en fonction du niveau d'expression de PYGM. Ces analyses pourraient nous informer sur la pertinence du ciblage du PYGM dans le développement de nouveaux traitements basés sur les biomarqueurs métaboliques utilisés pour le traitement du cancer du sein. L'impact de plusieurs autres biomarqueurs potentiels, identifiés par des analyses de génome, a été testé au cours de ce travail et les gènes étudiés sont mentionnés à la fin de la section résultats. En conclusion, les technologies haut débit jouent un rôle important dans l'identification des nouvelles voies qui peuvent être impliquées dans le développement des cancers
Biomarqueurs cellulaires circulants dans les cancers avancés by Christophe Massard( )

1 edition published in 2013 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Non-inasive biomarkers detected in the blood could be use for risk) stratification or molecular classification in advanced cancer patients, and could be a guide for molecular targeted therapies. Circulating tumor cells reflect the metastatic cascade and the cancer progression. The detection and molecular characterization of circulating tumor cells (CTCs) are a key area of translational cancer research. However, there is no universal method to detect CTC, and the primary objective of our study was to compare CTC detection systems based on the expression of the EpCAM antigen (CellSearch assay) or on cell size (ISET assay). Our results showed concordant results in CTC detection in breast and prosatet cancer patients, but not in lung cancer patients. These results suggest that we need to develop other CTC-detection techniques CTC for enumeration and characterization in order to to contribute to guiding specific targeted.To date, no biomarker has been validated for the prediction of efficacy of antiangiogenic agents in patients with advanced cancer. CEC and CEP counts have recently emerged as a potential candidate. In our study, we hypothesised that CEC and CEP are prognostic in patients enrolled in phase I. Our results showed that High CEP levels are associated with poor prognostics and could provide a new tool for patient selection in early anticancer drug trials.In conclusion, non invasive biomarkers such as CTC or CEC, CEP detectable in the blood could be used in the clinic as prognostic factors or surrogates for traditional tumor biopsies, and be a major component of precision medicine
Cellules endothéliales circulantes et progéniteurs endothéliaux circulants : biomarqueurs de l'angiogénèse tumorale et des traitements anti-angiogéniques et anti-vasculaires by Melissa Taylor-Marchetti( )

1 edition published in 2012 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Malgré l'efficacité thérapeutique avérée des agents anti-angiogéniques et des agents anti-vasculaires (VDA), le mécanisme d'action précis des stratégies ciblant les vaisseaux sanguins tumoraux, les raisons de leur efficacité ainsi que les mécanismes de résistance à ces drogues sont encore mal compris. Il est rapidement apparu essentiel d'identifier des biomarqueurs capables de refléter l'angiogénèse tumorale ou les effets sur la vascularisation tumorale de ces traitements. Compte tenu de leur importance dans des pathologies vasculaires, les cellules endothéliales matures circulantes (CEC) et les progéniteurs endothéliaux circulants (CEP) ont d'emblée été pressenties comme des candidats intéressants pour être des biomarqueurs de réponse aux stratégies ciblant la vascularisation tumorale. Nous avons exploré l'intérêt de ces cellules en tant que biomarqueurs de l'angiogénèse dans des tumeurs pédiatriques, et leur rôle en tant que biomarqueurs de traitement par des agents anti-angiogéniques chez des sujets adultes atteints de cancer. Ces travaux ont mis en lumière l'intérêt des CEP et ont été à la source d'un travail plus « mécanistique » où nous avons étudié dans différents modèles murins le rôle des CEC et CEP dans le mécanisme d'action des agents anti-vasculaires et plus particulièrement le rôle fonctionnel des CEP dans la résistance à ces molécules. Par des stratégies d'association d'agents anti-angiogéniques aux VDA destinées à inhiber les CEP, nous montrons l'augmentation de l'activité anti-tumorale des VDA et offrons un rationnel mécanistique pour optimiser les schémas thérapeutiques actuels des traitements anti-vasculaires. Nos données apportent des arguments en faveur du rôle potentiel de ces cellules en tant que biomarqueurs de l'angiogénèse, des traitements anti-angiogéniques et de la résistance aux traitements anti-vasculaires
Synthetic lethality and functional study of DNA repair defects in ERCC1-deficient non-small-cell lung cancer by Sophie Postel-Vinay( )

1 edition published in 2013 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

Excision Repair Cross-Complementation group 1 (ERCC1) est une enzyme de réparation de l'ADN fréquemment déficiente dans le cancer bronchique non-à-petites cellules. Bien qu'une expression faible d'ERCC1 soit prédictive de réponse aux sels de platine, l'efficacité des chimiothérapies à base de platine est limitée par leur toxicité et l'apparition de résistance, justifiant la nécessité de stratégies thérapeutiques alternatives. Par ailleurs, l'absence de test compagnon diagnostic permettant d'évaluer la fonctionnalité d'ERCC1 dans la pratique clinique empêche actuellement toute thérapie personnalisée basée sur le statut ERCC1.Afin d'identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les tumeurs ERCC1-déficientes en exploitant le concept de létalité synthétique, des screens à haut-débit , utilisant des composés pharmaceutiques ou par ARN interférence, ont été réalisés dans un modèle isogénique de CBNPC déficient en ERCC1. Cette approche a permis d'identifier plusieurs inhibiteurs de poly(ADP-ribose) polymerase 1 et 2 (PARP1/2), tels l'opalarib (AZD2281), le niraparib (MK-24827) et BMN 673 comme sélectifs pour les cellules ERCC1-déficientes. Les mécanismes sous-tendant cette sensibilité sélective ont été étudiés, et les résultats suivants ont été mis en évidence : (i) les cellules ERCC1-déficientes présentent un blocage prolongé en phase G2/M après exposition à l'olaparib ; (ii) l'isoforme 202 d'ERCC1, dont le rôle a été récemment mis en évidence dans la résistance aux sels de platine, module également la sensibilité aux inhibiteurs de PARP ; (iii) la déficience en ERCC1 est épistatique avec les défauts de recombinaison homologue (RH), malgré une capacité normale des cellules ERCC1-déficientes à former des foyers RAD51 ; ceci suggère qu'ERCC1 pourrait intervenir dans la réparation d'une lésion de l'ADN induite par l'inhibiteur de PARP1/2 en amont de l'invasion du brin d'ADN lors de la RH ; (iv) l'inhibition de l'expression de PARP1 par ARN interférence permet de restaurer la résistance aux inhibiteurs de PARP1/2, dans les cellules ERCC1-déficientes uniquement. Ces résultats suggèrent que les inhibiteurs de PARP1/2 pourraient représenter une nouvelle stratégie thérapeutique chez les patients dont la tumeur est déficiente en ERCC1 et un essai clinique va être mis en place pour évaluer cette hypothèse.Afin d'explorer la présence de biomarqueurs de la fonctionnalité d'ERCC1, quatre approches ont été entreprises en parallèle dans le modèle isogénique de CBNPC déficient en ERCC1: (i) irradiation aux UV, afin d'évaluer la voie NER (Nucleotide Excision Repair); (ii) séquençage d'exome, dans le but de rechercher une signature génomique (ADN) ; (iii) analyse du transcriptome cellulaire, pour identifier des modifications d'expression d'ARN ; et (iv) SILAC (Stable Isotope Labeling by Amino acids in Cell culture) afin de comparer le protéome des cellules ERCC1-déficientes et ERCC1-proficientes. Ces approches ont permis d'identifier une potentielle signature génomique, ainsi que de biomarqueurs d'activité - guanine deaminase (GDA) et nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT). De plus amples validations et investigations mécanistiques de ces observations préliminaires sont actuellement requises
Implication du complexe d'initiation de la traduction eIF4F dans la résistance aux inhibiteurs de la voie des MAPK by Hélène Malka mahieu( )

1 edition published in 2015 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

In BRAF(V600) or NRAS(Q61)-mutant tumours, most mechanisms of resistance to drugs that target the BRAF and/or MEK kinases rely on reactivation of the RAS-RAF-MEK-ERK mitogen-activated protein kinase (MAPK) signal transduction pathway or on activation of the alternative PI(3)K-AKT-mTOR pathway (which is ERK independent). These two pathways converge to regulate the formation of the eIF4F eukaryotic translation initiation complex. By using an in situ method to detect the eIF4E-eIF4G and eIF4E-4EBP1 interactions, we recently showed that the persistent formation of the eIF4F complex, comprising the eIF4E cap-binding protein, the eIF4G scaffolding protein and the eIF4A RNA helicase, is associated with resistance to anti-BRAF and/or anti-MEK in BRAF(V600)-mutant cancer cell lines. We next focused on NRAS-mutant cancer cell lines and found that this complex is also involved in the resistance to anti-MEK compounds. Strikingly, inhibiting the eIF4F complex in BRAF or NRAS-mutated cell lines is able to overcome resistance and to synergize with drugs targeting BRAF or MEK kinases. As a result, eIF4F appears to be a promising therapeutic target in a BRAF or NRAS-mutation context
Analyse génomique en médecine de précision : Optimisations et outils de visualisation by Frederic Commo( )

1 edition published in 2015 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Un nouveau paradigme tente de s'imposer en oncologie ; identifier les anomalies moléculaires dans la tumeur d'un patient, et proposer une thérapie ciblée, en relation avec ces altérations moléculaires. Nous discutons ici des altérations moléculaires considérées pour une orientation thérapeutique, ainsi que de leurs méthodes d'identification : parmi les altérations recherchées, les anomalies de nombre de copies tiennent une place importante, et nous nous concentrons plus précisément sur leur identification par hybridation génomique comparative (aCGH). Nous montrons, d'abord à partir de lignées cellulaires caractérisées, que l'analyse du nombre de copies par aCGH n'est pas triviale et qu'en particulier le choix de la centralisation peut être déterminant ; différentes stratégies de centralisation peuvent conduire à des profils génomiques différents, certains aboutissant à des interprétations erronées. Nous montrons ensuite, à partir de cohortes de patients, qu'une conséquence majeure est de retenir ou non certaines altérations actionnables dans la prise de décision thérapeutique. Ce travail nous a conduit à développer un workflow complet dédié à l'analyse aCGH, capable de prendre en charge les sources de données les plus courantes. Ce workflow intègre les solutions discutées, assure une entière traçabilité des analyses, et apporte une aide à l'interprétation des profils grâce à des solutions interactives de visualisation. Ce workflow, dénommé rCH, a été implémenté sous forme d'un package R, et déposé sur le site Bioconductor. Les solutions de visualisation interactives sont disponibles en ligne. Le code de l'application est disponible pour une installation sur un serveur institutionnel
Analyse différentielle Tumeur Primitive / Métastase : impact sur la détermination des facteurs prédictifs de réponse et sur la compréhension des mécanismes du processus métastatique by Stéphane Vignot( )

1 edition published in 2013 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

La variabilité spatiale et temporelle des biomarqueurs entre tumeur primitive et métastase est une question clé à une époque où une meilleure individualisation des thérapeutiques est vivement attendue par les cliniciens, les chercheurs et les patients. Le projet de la thèse est de préciser les profils moléculaires différentiels entre tumeur primitive et métastases. Des échantillons conservés congélation issus de deux cohortes de patients ont été considérés : cancer bronchique non à petites cellules (15 patients) et cancer colorectal (13 patients, dont 11 patients avec contrôle de tissus sains). Ces prélèvements ont été analysés par séquençage haut débit et en expression génique afin d'étudier l'hétérogénéité tumorale lors de la progression métastatique et ainsi que les voies potentiellement impliquées dans le processus métastatique.Une forte conservation des profils génomiques est observée à la première progression métastatique pour les gènes récurrents des cancers bronchiques non à petites cellules et des cancers colorectaux. Si les études d'expression génique ne permettent pas de mettre en évidence de profil spécifique de la métastase, elles apportent des éléments utiles sur la conservation de certaines voies importantes dans les processus oncogéniques, identifient des gènes d'intérêt particulier dans l'étude de la progression métastatique et soulignent l'impact de l'effet tissu pour les analyses d'expression
Identification de SHISA3 comme gène médiateur de la transition épithélio-mésenchymateuse dans le cancer de la prostate résistant au docetaxel by Nicolas Martin( )

1 edition published in 2014 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Implication de la pseudokinase dans la réponse aux inhibiteurs de mTor by Cecile Vicier( )

1 edition published in 2017 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

MTor est une protéine centrale de la voie de signalisation PI3K/AKT/mTor et est impliquée dans la croissance, la prolifération et la survie cellulaire. Cette protéine joue un rôle majeur particulièrement dans la prolifération tumorale. Ainsi des inhibiteurs de mTor ont été développés à partir des années 1980, notamment la rapamycine, et deux sont utilisés actuellement en clinique: l'évérolimus et le temsirolimus. Ces deux inhibiteurs font partie des différentes possibilités thérapeutiques dans les cancers du sein et du rein métastatiques. Les patients traités présentent des réponses variées avec des cas de patients très bons répondeurs et des cas de patients résistants d'emblée ou après exposition au traitement. Face à cette notion de résistance, nous avons voulu caractériser les mécanismes d'adaptation de la cellule tumorale après exposition aux anti-mtor. L'analyse de l'expression génomique de huit lignées cellulaires tumorales variées après traitement par la rapamycine a montré une modulation de l'expression de certains gènes dont celle de la pseudokinase TRIB3, diminuée dans toutes les lignées. Cette donnée in vitro est aussi retrouvée chez les patients. En effet après traitement par évérolimus, nous avons pu observer une diminution de l'expression du gène TRIB3 au niveau sanguin. Nous avons donc cherché à comprendre le rôle de cette pseudokinase dans la réponse aux anti-mTor. Nos résultats mettent en évidence, d'une part, que la rapamycine régule l'expression de TRIB3 en agissant sur son promoteur via une interaction avec GCF2. D'autre part, l'hyperexpression de TRIB3 limite les effets anti-tumoraux de la rapamycine dans différentes lignées cellulaires tumorales. Pour étudier plus en détails ce mécanisme, nous avons cherché à déterminer les partenaires de TRIB3. Par des approches de protéomique haut-débit, nous avons mis en évidence un lien avec des protéines impliquées dans l'épissage. Ainsi la rapamycine semble inhiber la machinerie d'épissage via la diminution d'expression de TRIB3. Ce travail relève l'intérêt de TRIB3 dans la réponse aux anti-mTor comme un potentiel biomarqueur et illustre également le mode d'action de la rapamycine
New Mechanism of Action of Rapalogs : Transcriptional Regulation of TRIB3 and Alteration of Pre-mRNA Splicing by Bojana Stefanovska( )

1 edition published in 2019 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

The mTOR signaling pathway senses variety of environmental cues and integrates them to regulate cellular growth and metabolism. This pathway is altered in 70% of cancers. Allosteric inhibitors of mTOR like rapamycin and its derivatives (everolimus and temsirolimus) have become standard of care in patients with metastatic breast, kidney and neuroendocrine tumors. Unfortunately, their role is modest and most of patients will relapse. Thus, in clinic there are two major concerns related to the use of rapalogs: 1/ the absence of accurate biomarker to stratify patients who would benefit from rapalogs treatment; 2/ the existence of known and unknown mechanisms of resistance. Accordingly, the aim of my PhD project is to identify new target genes of rapalogs that could be used as biomarkers to predict treatment efficacy, or as therapeutic targets, to overcome resistance.We identified TRIB3 gene as a novel target of rapalogs. Upon treatment, its expression is down-regulated both in a panel of cancer cell lines and in cancer patient samples. We showed that this regulation is independent of the mTOR signaling inhibition, but relies on a transcriptional regulation via the co-repressor GCF2. High-throughput proteomic analyses identified TRIB3 as a component of the spliceosome. Additionally, we demonstrated that the down-regulation of TRIB3 is necessary for rapalogs to alter pre-mRNA splicing. In contrast, the, overexpression of TRIB3 abolishes these effects of rapalogs. In conclusion, this PhD work leads to the following important perspectives: 1/ the potential use of TRIB3 as a biomarker to predict or asses the efficacy of rapalogs treatment; 2/ new window of therapeutic possibilities by targeting this mTOR - independent mechanism of action; 3/ the potential combination of rapalogs with splicing targeting agents to overcome resistance
Resistance Mechanisms to ALK Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs) in NSCLC by Gonzalo Recondo( )

1 edition published in 2019 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

The molecular study and classification of lung adenocarcinomas has led to the development of selective targeted therapies aiming to improve disease control and survival in patients. The anaplastic lymphoma kinase (ALK) is a tyrosine kinase receptor from the insulin tyrosine kinase receptor family, with a physiologic role in neural development. Gene rearrangements involving the ALK kinase domain occur in ~3-6% of patients with lung adenocarcinoma. The fusion protein dimerizes leading to transactivation of the ALK kinase domain in a ligand-independent and constitutive manner. Lorlatinib is a third generation ALK inhibitor with high potency and selectivity for this kinase in vitro and in vivo, and elevated penetrance in the central nervous system. Lorlatinib can overcome resistance mediated by over 16 secondary kinase domain mutations occurring in 13 residues upon progression to first - and second - generation ALK TKI. In addition, treatment with lorlatinib is effective for patients who have been previously treated with a first and a second generation or a second generation ALK TKI upfront and is currently approved for this indication. The full spectrum of biological mechanisms driving lorlatinib resistance in patients remains to be elucidated. It has been recently reported that the sequential acquisition of two or more mutations in the kinase domain, also referred as compound mutations, is responsible for disease progression in about 35% of patients treated with lorlatinib, mainly by impairing its binding to the ALK kinase domain. However, the effect of these compound mutations on the sensitivity to the repertoire of ALK inhibitors can vary, and other resistance mechanisms occurring in most patients are unknown. My PhD thesis aimed at exploring resistance to lorlatinib in patients with ALK-rearranged lung cancer through spatial and temporal tumor biopsies and development of patient-derived models. Within the institutional MATCH-R study (NCT02517892), we performed high-throughput whole exome, RNA and targeted next-generation sequencing, together with plasma sequencing to identify putative genomic and bypass mechanisms of resistance. We developed patient-derived cell lines and characterized novel mechanisms of resistance and personalized treatment strategies in vitro and in vivo. We characterized three mechanisms of resistance in four patients with paired biopsies. We studied the induction of epithelial-mesenchymal transition (EMT) by SRC activation in a patient-derived cell line exposed to lorlatinib. Mesenchymal cells were sensitive to combined SRC and ALK co-inhibition, showing that even in the presence of an aggressive and challenging phenotype, combination strategies can overcome ALK resistance. We identified two novel ALK kinase domain compound mutations, F1174L/G1202R, C1156Y/G1269A, occurring in two patients treated with lorlatinib. We developed Ba/F3 cell models harboring single and compound mutations to study the differential effect of these mutations on lorlatinib resistance. Finally, we characterized a novel mechanism of resistance caused by NF2 loss of function at the time of lorlatinib progression through the development of patients derived PDX and cell lines, and in vitro validation of NF2 knock-out with CRISPR/CAS9 gene editing. Downstream activation of mTOR was found to drive lorlatinib resistance by NF2 loss of function and was overcome by providing treatment with mTOR inhibitors.This study shows that mechanisms of resistance to lorlatinib are more diverse and complex than anticipated. Our findings also emphasize how longitudinal studies of tumor dynamics allow deciphering TKI resistance and identifying reversing strategies
Etude de l'implication du complexe eIF4F dans la réponse immune antitumorale via la régulation traductionnelle de l'axe STAT1-PD-L1 dans le mélanome métastatique by Ramdane Guemiri( )

1 edition published in 2018 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

The eukaryotic translation initiation complex eIF4F is subject of an increased interest in the field of cancer. This heterotrimeric complex, comprising the RNA helicase eIF4A, the cap-binding protein eIF4E and the scaffold protein eIF4G, is known to be more abundant and active in tumor cells than non-malignant counterparts.In a previous work, we showed that this complex is implicated in the resistance to melanoma-targeted therapies (Boussemart et al, Nature 2014). Furthermore, it is implicated in the resistance to various chemotherapies. Thus, agents targeting the eIF4F complex appear as promising tools in the field of cancer therapy.On the other hand, immunotherapy, by (re)stimulating and enhancing the host immune system against tumors is giving good clinical results in oncology treatment and appears nowadays as the most promising approach to fight cancer, especially anti-PD1 treatment. Even though immunotherapy has demonstrated remarkable results in curing some established cancers, such as advanced melanoma or Hodgkin's lymphoma, many tumors relapse or fail to respond. It is thus important to still look for a new strategy enhancing the efficacy of actual treatments. Here, we propose to study the impact of inhibiting the eIF4F complex on the tumor-specific immune response
Création de biomarqueurs à visée pronostique et prédictive dans les cancers broncho-pulmonaires. by Julien Adam( )

1 edition published in 2015 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Non-small cell lung cancers (NSCLC) remain a leading cause of cancer-related death despite the advent of targeted therapies and immunotherapies. At advanced stages, patient survival remains limited and establishment of new biomarkers, either prognostic for patient stratification or predictive of response to various therapies, is an important goal for patient's treatment.Development of biomarkers is dependent on many components among which: knowledge of cancer cell biology in complex cellular processes such as DNA repair, characteristics of tools available to create biomarkers and applicability in daily medical practice.In this thesis, expression of PARP1 has been evaluated as a prognostic biomarker in NSCLC, in the broader context of DNA repair biomarkers. The biological and clinical relevance of MMS19 protein, identified in gene expression analysis , as a biomarker for cisplatin sensitivity in NSCLC has also been studied. Finally, the use of circulating tumor cells for biomarker development has been studied through the detection of ALK gene rearrangment, an oncogenic targetable alteration in NSCLC
 
moreShow More Titles
fewerShow Fewer Titles
Audience Level
0
Audience Level
1
  General Special  
Audience level: 0.00 (from 0.00 for Caractéri ... to 0.00 for Caractéri ...)

Alternative Names
Biomarqueurs prédictifs et nouvelles stratégies moléculaires en thérapeutique anticancéreuse

Identification of Molecular Predictors and New Targets for Cancer Treatment

PMNCO

U 981

U981

UMR_S 981

Unité 981

Languages
French (13)

English (5)