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Universitat de Barcelona Departament de Bioquímica i Biologia Molecular (Farmàcia)

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Most widely held works by Universitat de Barcelona
Nuevas aplicaciones de la L-Serina Hidroximetiltransferasa y la Benzaldehído Liasa en síntesis orgánica by Karel Hernández Sánchez( Book )

3 editions published between 2014 and 2015 in Spanish and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Las enzimas son importantes aliados en la síntesis de complejas moléculas orgánicas. Estos biocatalizadores ofrecen una elevada quimio, regio y estereoselectividad. Debido a esto se minimiza la formación de subproductos por reacciones competitivas no deseadas y se obtienen, por lo general, productos con una elevada pureza estereoquímica. Una especial atención, por sus aplicaciones en Química Orgánica, han recibido las enzimas que median la formación de enlaces C-C. Estas liasas catalizan la síntesis de moléculas complejas muchas de las cuales poseen variadas actividades biológicas. En el trabajo titulado: Nuevas Aplicaciones de la L-Serina Hidroximetiltransferasa y la Benzaldehído Liasa en Síntesis Orgánica se estudia las potencialidades de estos biocatalizadores en la síntesis de alfa, alfa-diarquía-alfa-aminoácidos, C-arilmonosacáridos y moléculas cíclicas derivadas del 7,8,14,15-tetrahidro-6H-dibenzo[f, j][1,5]dioxacicloundeceno a través de reacciones de carboligación. Para ello este estudio se ha dividido en 3 apartados: APARTADO 3.1. Se muestra el diseño de nuevas variantes de la L-serina hidroximetiltransferasa de Streptococcus thermophilus (SHMTSth) que catalizan la síntesis de beta-hidroxi- alfa, alfa -dialquil-alfa-aminoácidos. Utilizando la ingeniería de proteínas y un diseño semirracional se incrementó la selectividad de la SHMTSth nativa hacia otros sustratos diferentes de la Gly. Por medio de esta metodología se encontraron tres variantes de la enzima, Y55T, Y55C y Y55S que catalizaron la adición aldólica de D-Ala y D-Ser a diferentes aldehídos. La SHMTSth Y55T resultó ser el biocatalizador más activo y permitió sintetizar beta-hidroxi- alfa, alfa -dialquil-alfa-aminoácidos con una elevada estereoselectividad (> 95 %). APARTADO 3.2. En este apartado se describe como se acoplan las potencialidades sintéticas de una enzima tiamin dependiente con dos aldolasas a través de dos etapas químicas sencillas en la síntesis de C-arilmonosacáridos. La primera reacción enzimática consistió en la adición benzoínica cruzada de varios aldehídos aromáticos a dimetoxiacetaldehído, catalizado por benzaldehído liasa de Pseudomonas fluorescens biovar I (BAL). Esta reacción alcanzó conversiones superiores al 95 % y se realizó en un sistema tampón:MTBE (1:1 v/v) donde el producto se separó en la fase orgánica y se utilizó directamente en la siguiente etapa de síntesis. Posteriormente se redujeron las (R)-1-aril-2-hidroxi-3,3-dimetoxipropan-1-onas, utilizando NaBH4, con una elevada diastereoselectividad hacia la formación del diol anti (= 90 %). A continuación se hidrolizó el grupo acetal en medio ácido (H2SO4 2 M) y los (2S,3S) 3-aril-2,3-dihidroxipropanal obtenidos fueron utilizados en reacciones de adición aldólicas con diferentes sustratos dadores: dihidroxiacetona (DHA), hidroxiacetona (HA) y glicolaldehído (GO), catalizadas por D-fructosa-6-fosfato aldolasa (FSA) y sus variantes A129S y A129T respectivamente. Esto permitió sintetizar derivados de L-sorbosa (DHA), 1-desoxi-L-sorbosa (HA) y L-xilosa (GO). También se realizó la reacción de adición aldólica de DHA a los dihidroxialdehídos en tampón borato catalizado por L-ramnulosa-1-fosfato aldolasa (RhuA). Por medio de esta reacción se obtuvieron análogos de L-fructosa y L-tagatosa. APARTADO 3.3 En esta sección se describe la adición benzoínica intramolecular catalizada por BAL. Con la síntesis de varios dialdehídos aromáticos se encontraron los requerimientos estructurales del sustrato para que la enzima catalizara la reacción de carboligación intramolecular. De los posibles sustratos ensayados, el 2,2'-(propano-1,3-diilbis(oxi))dibenzaldehído permitió obtener el ciclo (R)-15-hidroxi-7,8-dihidro-6H-dibenzo[f, j][1,5]dioxacicloundecen-14(15H)-ona como único productos en la reacción enzimática con conversiones superiores al 75 %. A partir de aquí se sintetizaron otros dialdehídos con los que sintetizaron análogos de 7,8,14,15-tetrahidro-6H-dibenzo[f, j][1,5]dioxacicloundeceno. De este estudio se determinó que la BAL cataliza reacciones de adición benzoínica intramolecular de aldehídos aromáticos unidos por una cadena espaciadora, propano-1,3-oxi, en posición 2,2́. La enzima también toleró sustituciones en posición 3,3́y 5,5́ del anillo aromático así como dialdehídos derivados de la piridina
Aproximació als mecanismes moleculars implicats en la regulació de la síndrome de fugida de l'ombra en Arabidopsis by Marçal Gallemí Rovira( Book )

3 editions published between 2013 and 2014 in Catalan and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

La llum és un element essencial per les plantes, ja que d'ella en treuen l'energia necessària per créixer. És normal doncs que hagin adquirit mecanismes per percebre diferents paràmetres d'aquesta, relacionats tant amb la seva quantitat com amb la qualitat. Dels diferents receptors de llum o fotoreceptors, els fitocroms són els més estudiats. Probablement la resposta controlada pels fitocroms més important per a les plantes a la naturalesa és la síndrome de fugida de l'ombra (SAS, de l'anglès shade avoidance syndrome). Aquesta síndrome agrupa una sèrie de respostes que han adoptat les plantes amb flors per evitar l'ombra de la vegetació propera. Tals respostes, com l'allargament de l'hipocòtil, la disminució de l'expansió foliar o la floració primerenca, impliquen a la fi una disminució de la biomassa en general. L'estudi de la SAS, per tant, es perfila com de gran interès biotecnològic, i ha estat objecte de la manipulació genètica per tal de millorar el rendiment dels cultius. En la present tesi s'ha treballat amb dos factors prèviament identificats al laboratori i involucrats en les respostes de la SAS. 1. Estudi de la relació estructura-funció del factor regulador de la SAS ATHB4. D'una banda s'ha estudiat el factor de transcripció ATHB4, una proteïna de la família HD-Zip (de l'anglès homeodomain-leucine zipper) classe II. La sobre-expressió d'ATHB4 produeix plàntules més petites i fosques, amb hipocòtil lleugerament allargat i cotiledons estrets, i respostes molt menors a tractaments d'ombra. Mitjançant la sobre-expressió de diferents regions d'ATHB4 s'ha vist que proteïnes sense la regió Ct mantenen la mateixa activitat biològica que la sobre-expressió de la proteïna sencera, suggerint que la regió Ct no té rellevància en les respostes a ombra aplicada al laboratori. D'altra banda, línies sobre-expressant diverses parts d'ATHB4 sense la regió Nt, o amb mutacions en residus conservats d'aquesta, perden gran part del fenotip visible en la línia sobre-expressora d'ATHB4 sencera, suggerint que aquesta regió Nt és essencial per l'activitat d'ATHB4 en les respostes a ombra. A més, formes truncades d'ATHB4 que podrien tenir la capacitat d'unió al DNA afectada mantenen les mateixes respostes a ombra que la proteïna sencera, suggerint que ATHB4 podria actuar en ombra de manera independent a la unió al DNA. Conjuntament, els resultats fisiològics i moleculars de les diferents construccions analitzades en la present tesi, suggereixen que la regió Nt d'ATHB4 podria interaccionar amb altres proteïnes per tal de regular les respostes de la SAS. 2. Paper de les nucleoporines (NUPs) en la regulació de la SAS. En un escrutini genètic es va obtenir el mutant recessiu dracula2 (dra2) amb una resposta a ombra simulada atenuada. Aquesta mutació afecta un gen que codifica una possible NUP. L'al·lel obtingut de l'escrutini es va anomenar dra2-1. En la present tesi s'ha realitzat una caracterització general d'aquest mutant, i d'altres al·lels mutants del mateix gen per inserció de T-DNA, mitjançant quantificacions dels nivells de pigments (clorofil·les i carotenoides), respostes a hormones (BRs, GAs i auxines) i respostes a ombra, tant fisiològiques com moleculars. S'ha vist que aquest mutant presenta alteracions en diverses respostes, inclosa l'exportació d'mRNAs del nucli cap al citoplasma. A més, altres NUPs també afecten les respostes de la SAS a nivell fisiològic, però dra2-1 és l'únic amb efectes moleculars. En conjunt, en la present tesi presentem les NUPs com a elements importants per les correctes respostes de la SAS, tenint DRA2 algun paper específic en la senyalització per llum
Chemoenzymatic synthesis of carbohydrates and derivatives with engineered D-fructose-6-phosphate aldolase by Anna Szekrényi( Book )

3 editions published in 2014 in English and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Biocatalysis is the chemical transformation of organic substrates by enzymes. This is the driving force of some of the oldest transformations known to humans. Nowadays, methods involving biocatalysts are gaining importance in organic synthesis owing to their high efficiency and selectivity, and driven by the need to develop processes that are economical and environmentally sustainable. Recombinant DNA technology has paved the road for mass production of enzymes and recently their major limitation, i.e., narrow substrate spectrum is also being addressed by the development of enzyme engineering. Rational design and directed evolution has been used to tackle a number of limitations associated with the use of wild-type aldolases as catalysts in synthetic organic chemistry. Aldolases, which catalyze carbon-carbon bond formations (one of the most challenging transformations in synthetic organic chemistry) with high stereospecificity have substantial utility as biocatalysts in the synthesis of chiral complex bioactive compounds such as carbohydrates, amino acids and their derivatives. D-fructose 6-phosphate aldolase (FSA) from E. coli is a unique member of this class of enzymes for accepting non-phosphorylated analogues of dihydroxyacetone phosphate (DHAP), and constitutes an exception to the strict donor specificity of aldolases. This dihydroxyacetone-dependent aldolase accepts a wide range of donor analogues of dihydroxyacetone (DHA), becoming an extremely promising catalyst for direct stereoselective aldol reactions. In this thesis an unprecedented expansion in the nucleophile and electrophile substrate scope of FSA is presented with the assistance of enzyme engineering. Strategies for the structure guided redesign by site-directed and site-saturation mutagenesis was used to modify the enzyme to improve its tolerance for a wide range of donor and acceptor substrates. We report the structure-guided rational protein engineering of FSA to accept a unique variety of 1-hydroxy-2-alkanones and related ether components as novel donor substrates. The double-active-site variant FSA L107A/L163A was found to convert outstanding variety of donor structures with good reaction rates, retaining high diastereoselectivy for the D-threo configuration. This newly designed FSA variant opens new avenues towards the synthesis of novel product families that were before inaccessible by biological catalysis. In a similar fashion, structure-guided engineering of the enzyme's active site was applied to design a set of FSA variants highly active for aldol additions of glycolaldehyde (GO). The A129 residue was chosen as target position to improve the activity and selectivity towards GO, resulting a variant with highly increased affinity for catalyzing reactions with GO. This mutation in combination with others in the active site led to FSA variants with improved acceptor tolerance. Thus, a toolbox of new FSA variants was built up, expanding the synthetic possibilities of this biocatalyst towards the preparation of aldose-like carbohydrate compounds. The ideal strategy for biocatalytic synthesis of aldose sugars would be the consecutive aldol additions of GO with high enantio- and diastereoselectivity. Thus, to exploit this newly found activity of the FSA mutants in catalyzing self-aldol reaction of GO, we have developed a procedure for the preparation of a number of aldose carbohydrates (D-idose and derivatives) and derivatives from formaldehyde, glycolaldehyde and other simple aldehydes by biocatalytic tandem reactions by two consecutive additions of GO. Furthermore, the stereochemical course of the reaction was also altered to allow the one-pot synthesis of L-glucose from the stereoselective trimerization of glycolaldehyde using a combination of FSA variants. Examples of catalytic cascade reactions are scarce in literature, hence as a proof of concept we intended to combine organo- and biocatalytic aldol additions for the synthesis of deoxysugars. Proline catalyzed self-aldol reaction of propionaldehyde was coupled with FSA catalyzed addition of hydroxyacetone and dihydroxyacetone, proving once again the versatility of this aldolase, in the catalysis of aldol-additions with high stereoselectivity
Reversión del fenotipo obeso en ratones tratados con 17V9 que expresan la carnitina palmitoiltransferasa 1A humana en hígado by Minéia Weber Blattes( )

2 editions published between 2016 and 2017 in Spanish and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

La obesidad es una enfermedad crónica de origen multifactorial y se caracteriza por una acumulación excesiva de grasa en todo el organismo. La obesidad y los transtornos metabólicos asociados, como son la resistencia a la insulina, la diabetes mellitus tipo 2, la enfermedad cardiovascular, el cáncer y otras patologías, se han convertido en un grave problema de salud pública del siglo XXI. En los últimos años se está realizando un gran esfuerzo para entender los mecanismos fisiopatológicos de la obesidad y también en la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas efectivas. El hígado juega un papel clave en la homeostasis energética del organismo regulando el metabolismo lipídico y de la glucosa. En condiciones de exceso crónico de energía se produce una considerable acumulación de lípidos, alterando el metabolismo lipídico hepático que conlleva al desarrollo de la enfermedad del hígado graso, al aumento de la gluconeogénesis hepática, a la resistencia a la insulina y posteriormente a alteraciones más graves como la esteatohepatitis, la cirrosis y el carcinoma hepatocelular. Dado que un hígado graso es consecuencia de un desequilibrio entre la entrada y la salida de lípidos, nuestra hipótesis es que una intervención que estimule la oxidación hepática de los ácidos grasos (AG) dará lugar a una disminución de la esteatosis hepática y una mejora del fenotipo obeso. Estudios previos realizados por nuestro grupo y Monsenego et al. han mostrado que un aumento de la expresión de la carnitina palmitoiltransferasa 1A, enzima limitante de la entrada de los AG en la mitocondria para ser oxidados, en hígado previene la obesidad inducida por dieta grasa en ratones. Ante esos resultados prometedores y con el fin de ir dirigidos hacia una posible terapia génica de la obesidad, en este estudio hemos expresado en hígado de ratones obesos una forma humana mutada de CPT1A permanentemente activa (hCPT1AM) mediante la utilización de virus adenoasociados (17V) del serotipo 9. Estos vectores víricos permiten un alto grado y durante largo plazo (1 año) la expresión del gen de interés. La expresión de la hCPT1AM en hígado de ratones obesos ha dado lugar a un aumento del flujo de los AG hacia la mitocondria y una mayor oxidación de dichos AG que ha conducido a: una activación de la lipólisis y la autofagia hepáticas, una mejora del metabolismo del colesterol, una disminución de la esteatosis hepática, una mejora de la sensibilidad hepática a la insulina y una disminución de la hiperglicemia, la hiperinsulinemia y el peso. Por tanto, la sobreexpresión de la hCPT1AM es capaz de revertir la obesidad y muchos de sus problemas asociados y puede ser una buena estrategia para el futuro tratamiento de la enfermedad
Estudio de las proteínas de la partícula regulatoria del proteosoma y del ensamblaje de la lid y análisis estructural del dominio OBD de RepB y su unión al ADN by Juliana Amodio Debenjak( )

2 editions published in 2014 in Spanish and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

La presente tesis consta de dos proyectos, que detallo a continuación: -Estudio de las proteínas de la partícula regulatoria del proteosoma y del ensamblaje de la lid El sistema ubiquitina-proteosoma es la mayor ruta proteolítica citosólica en eucariotas, controla casi todos los procesos celulares básicos degradando las proteínas unidas a una cadena de ubiquitinas. El sistema se compone de una cascada de ligasas de ubiquitina que conjugan la ubiquitina a las proteínas diana y el proteosoma responsable de la degradación de dichas proteínas. El proteosoma 26S presente en eucariotas se puede dividir en dos complejos: la partícula central (20S) y la partícula regulatoria (19S), a su vez la partícula regulatoria puedo dividirse en dos subcomplejos: la base y la lid. En este proyecto se realizó el clonaje, expresión heteróloga y purificación de todas las proteínas Rpn de la lid y tres de la base (Rpn1, 2 y 10) de Saccharomyces cerevisiae en Escherichia coli. Las proteínas se expresaron individualmente y en conjunto (mediante la co-expresión y/o co-lisis). Estos experimentos resultaron en una amplia variedad de subcomplejos, desde complejos de dos proteínas hasta cinco y el reemplazo de algunas subunidades por versiones truncadas proporcionó información sobre áreas discretas de interacción entre proteínas, permitiendo crear un modelo de interacciones intermoleculares dentro del complejo de la lid. Además tres de los complejos obtenidos (Rpn5/8/9, Rpn5/8/9/11 y Rpn5/6/8/9/11) se analizaron mediante microscopia electrónica (EM) proporcionando una visión de los eventos biogénicos de la lid, ya que representan la adición consecutiva de subunidades.-Análisis estructural del dominio OBD de RepB y su unión al ADN El plásmido de amplio espectro pMV158 se replica mediante el mecanismo de círculo rodante. Su proteína de iniciación de la replicación es RepB, la cual reconoce y corta el ADN en un sitio específico. En un trabajo previo realizado en nuestro laboratorio se resolvió la estructura tridimensional de esta proteína full length, demostrando su naturaleza hexamérica. Cada monómero de RepB se compone de dos dominios: el OBD (origin-binding domain) responsable del reconocimiento del sitio de corte y el OD (oligomerization domain) que se unen entre si formando el hexámero. En este trabajo se cristalizó y resolvió mediante reemplazo molecular la estructura del OBD de RepB unido a su ADN diana, un oligonucleótido de 23bp que aloja parte de la secuencia del sitio de unión al ADN. La estructura nos permitió analizar la interacción específica proteína/ADN, la cual se establece en el surco mayor, pudiendo identificar los aminoácidos que interaccionan con áreas discretas en el ADN, siendo estos resultados comparables con aquellos descritos con anterioridad en la literatura mediante otras técnicas como mutaciones puntuales o estudios de fingerprinting. A su vez generamos un modelo que explica el modo de acción de RepB a la hora de reconocer el sitio de corte en su condición hexamérica
Estudio del efecto de los ácidos grasos poliinsaturados, polifenoles e iminociclitoles sobre marcadores relacionados con el síndrome metabólico by Eunice María Molinar Toribio( Book )

2 editions published in 2015 in Spanish and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

La prevalencia del denominado Síndrome Metabólico (SM) está aumentando rápidamente en todo el mundo a tal punto que se está convirtiendo en un problema de salud global. Se conoce como SM a un conjunto de factores de riesgo para la salud, que incluyen la obesidad (obesidad central), resistencia a la insulina (RI), dislipidemia, hígado graso no alcohólico y la hipertensión. Estas alteraciones se han relacionado con un alto riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 (DM2) y enfermedades cardiovasculares (ECV). Todo esto ha estimulado el estudio de sus causas y la búsqueda de estrategias preventivas. Los roedores se han utilizado como modelos de enfermedades humanas, para mejorar la comprensión de las causas, la progresión de los síntomas y para poner a prueba nuevas intervenciones terapéuticas o preventivas. En el caso de estudios relacionados con el SM tres modelos son los de mayor uso, modelos genéticos, dietéticos y farmacológicos. En esta memoria nos hemos centrado en los dos primeros, el genético y el dietético. El modelo genético empleado, consistió en ratas obesas espontáneamente hipertensas (SHROB) ratas Koletsky. Las ratas SHROB presentan una mutación (fak/fak) sin sentido del gen para el receptor de la leptina, que es una hormona producida principalmente en el tejido adiposo cuya función principal es de señalización al sistema nervioso central (SNC) para conservar el balance energético y el peso corporal estable. En las ratas SHROB esta señalización está truncada porque el receptor es inactivo, el animal no regula la ingesta y la acumula en forma de lípidos. El modelo dietético empleado consistió en ratas hembras Wistar Kyoto (WKY) sanas y ratas machos Sprague-Dawley (SD) sanos a los que les suministró una dieta alta en grasa y alta en sacarosa (HFHS) que mimetiza hábitos dietéticos humanos que se reconocen como inadecuados (alto consumo de grasas y azúcar refinado). Desde hace décadas ciertos compuestos naturales como los ácidos grasos poliinsaturados (AGPIs) polifenoles, y más recientemente iminociclitoles, han sido propuestos como agentes preventivos de algunos de los factores del SM. La tesis se proponía evaluar el efecto de diferentes mezclas de AGPIs, el posible efecto colaborativo o sinérgico entre AGPIs y polifenoles y explorar un iminociclitol presente en la dieta (D-fagomina) como nuevo agente preventivo. En el modelo genéticamente modificado (ratas SHROB) la suplementación con mezclas de AGPIs EPA/DHA a distintas proporciones contrarrestó las alteraciones del perfil lipídico; disminuyó los niveles de triglicéridos (TG) plasmáticos, colesterol total, lípidos totales; aumentó la cantidad de AGPIs n-3 en plasma y en la membrana de los eritrocitos; y disminuyó la cantidad de AGs n-6 en los eritrocitos. Mezclas de EPA/DHA en las proporciones 1:1 y 2:1 disminuyeron significativamente la inflamación (nivel de PCR) y aumentó significativamente la cantidad de ácidos grasos monoinsaturados (AGMIs) y AGPIs en plasma. Las suplementaciones redujeron el nivel de isoprostanos en orina (principalmente la mezcla EPA/DHA, 1:2), y aumentaron las actividades de las enzimas antioxidantes como la SOD en los eritrocitos, hígado, grasa abdominal, riñón, corazón y cerebro (especialmente EPA/DHA, 1:1); SOD, CAT, GR, GPx en los riñones (EPA/DHA, 2:1). La concentración de LDL-ox aumentó en todos los casos. Estos resultados son compatibles con la estimulación de las defensas antioxidantes por las mezclas de EPA/DHA que inducen la reducción del estrés oxidativo (EO) junto con una disminución de los factores de riesgo de ECV (LDL-c y la inflamación). En conjunto, nuestros resultados indican que EPA es especialmente relevante para la disminución de la hiperlipidemia y la inflamación así como en la activación de los sistemas antioxidantes endógenos mientras que DHA es más eficaz en la reducción de los isoprostanos. En el modelo de SM inducido por dieta HFHS se observaron cambios en el peso corporal, perfil lipídico, insulina y EO. La suplementación conjunta de EPA/DHA (1:1) y extracto polifenólico de semillas de uva (GSE) produjo un efecto colaborativo protector frente al SM: reducción del incremento de peso corporal, la acumulación de grasa abdominal, TG, colesterol total e insulina. Además, la administración conjunta de EPA/DHA (1:1) y GSE aumentó significativamente la excreción de metabolitos conjugados de EC y EGC, y de sus metabolitos microbianos. Los resultados sugieren que EPA y DHA aumentaron la cantidad de polifenoles disponibles porque contribuyen a la reducción del EO. La tesis examina por primera vez, la posible acción preventiva del iminociclitol D- fagomina sobre la adiposidad, la dislipidemia; la homeostasis de la glucosa, la RI, el EO y la inflamación en el modelo de SM inducido por dieta (HFHS). Por la poca información con que se disponía fue necesario realizar estudios in vitro para explorar sus mecanismos de acción y postprandiales in vivo para establecer la dosis efectiva. D-Fagomina redujo la concentración de glucosa plasmática tras la ingesta de sacarosa y almidón de forma dosis dependiente. Además, se describe una nueva actividad de este iminociclitol: la inhibición selectiva de la adhesión bacteriana a la mucosa intestinal, lo cual abre la puerta a nuevas aplicaciones de la molécula y a la explicación de su actividad in vivo. El modelo de SM inducido por dieta HFHS y suplementado con D-fagomina redujo la ganancia de peso corporal, mejoró el perfil lipídico, atenuó los efectos de la dieta HFHS sobre el EO y los niveles de glucosa grelina, leptina, glucagón e insulina. En esta tesis se han evaluado distintos modelos animales de SM y se han examinado los efectos de AGPIs, polifenoles y el iminociclitol D-fagomina. Los resultados muestran que diferentes suplementos nutricionales pueden ejercer efectos diferentes sobre factores del SM y que sus acciones pueden ser complementarias, como se ha visto con los AGPIs y los polifenoles de semilla de uva. La tesis abre además el camino para la utilización de D-fagomina como un agente complementario a otros suplementos disponibles para el consumidor. En el futuro, nuevos estudios sobre efectos colaborativos como los descritos aquí podrían ofrecer nuevas opciones nutricionales para la prevención de trastornos metabólicos relacionados con la dieta
Nous papers d̀I[kappa] B[alfa] i 14-3-3 en la regulació de les vies d̀NF[kappa]B i Notch by Cristina Aguilera Xiol( Book )

2 editions published in 2006 in Catalan and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Regulació del promotor de Sp3 by Alícia Tapias Soler( Book )

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Caracterización funcional del factor de transcripción ZmZIM91 de maíz by Isabel Cristina Vélez Bermúdez( Book )

2 editions published in 2013 in Spanish and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

La subunidad reguladora [beta]1 de la proteína quinasa de CK2 de maíz fue usada como anzuelo para realizar un cribado mediante doble híbrido de una librería de cDNA, construida a partir de mRNA de hoja de maíz joven sometida a tres horas de deshidratación. Entre las proteínas que interaccionaron con CK2, fue identificado un factor de transcripción putativo llamado ZmZIM91 (Tipo GATA/Zinc Finger). La proteína ZmZIM91 no había sido anteriormente caracterizada en maíz y la información conocida de sus homólogos en Arabidopsis era muy escasa y no proporcionaban datos acerca de las funciones específicas de este grupo de proteínas. Estudios filogenéticos permitieron demostrar que ZmZIM91 pertenecía a la familia TIFY, más concretamente a la subfamilia ZML, a esta gran familia también pertenecen las proteínas JAZ, las cuales han sido muy estudiadas tanto en Arabidopsis como en otras especies. Con el fin de realizar una caracterización molecular de ZmZIM91, en primer lugar, se estableció que esta proteína era sustrato de la proteína quinasa CK2 de maíz, la cual regula a este factor de transcripción a través de fosforilación tanto bajo tratamientos de sequía como de Metil Jasmonato (MeJA). Por otra parte, fueron llevados a cabo experimentos de pull-down, doble híbrido y complementación Bimolecular, los cuales arrojaron resultados como la interacción de ZmZIM91 con la subunidad reguladora [beta]1 de la proteína quinasa CK2, la dimerización de dicho factor y la interacción con las proteína JAZ, sin embargo se estableció que a diferencia de los JAZ, ZmZIM91 no puede interaccionar con COI1. Por otra parte, se realizaron experimentos de western de hojas de maíz silvestres usando el anticuerpo contra la proteína endógena ZmZIM91 y de sobreexpresión en protoplastos de maíz con aplicación de la hormona MeJA, al igual que MeJA y MG132, donde se observó que ZmZIM91 era degradada en presencia de MeJA a una hora y que su degradación era a través de la vía del proteasoma 26S. Mediante un ensayo de Protein-Array, se logró establecer que ZmZIM91 se podía unir a ADN directamente a través de los motivos GATA y GATC. Ensayos de Inmunoprecipitación de la Cromatina y secuenciación masiva paralela (ChIP-Seq) en planta, permitieron determinar genes diana del factor de transcripción ZmZIM91, siendo dos de ellos el maize caffeic acid O-methyltransferase (COMT) implicado en la biosíntesis de lignina y el gen de la DFR (A1) involucrado en la biosíntesis de los flavonoides, estos resultados fueron confirmados a través de ChIP-QPCR, donde fueron detectados como altamente enriquecidos, además mediante un experimento de expresión transciente en protoplastos de maíz, se pudo determinar que el factor de transcripción ZmZIM91 es un represor de COMT y A1, sugiriendo que ZmZIM91 tiene un papel extendido en la ruta de los fenilpropanoides y que además es un regulador negativo de dicha ruta. Experimentos de inmunoprecipitación de la Cromatina (ChIP) con aplicación de tratamiento con MeJA a una hora, confirmaron que en presencia de esta hormona, ZmZIM91 pierde capacidad de unión a los promotores de COMT y A1. Por otra parte, a través de ensayos de complementación Bimolecular se estableció la interacción del factor de transcripción ZmZIM91 con los factores ZmMYB31 y ZmMYB42 implicados en la regulación negativa de genes de la ruta de los fenilpropanoides, con los cuales podría estar actuando como un módulo regulador sobre promotores de genes como ZmCOMT y ZmA1
Caracterización funcional de un nuevo factor bHLH de Zea mays by Agnese Rabissi( Book )

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La sequía es el factor más limitante para el crecimiento de las plantas y el acido abscísico (ABA) es la principal fito-hormona involucrada en la respuesta al estrés hídrico. El núcleo de señalización está formado por: los receptores de ABA PYR/PYL/RCAR, las proteínas fosfatasas de tipo C grupo A (PP2Cs) y las proteínas quinasas de tipo SnRK2 /OST1. Trabajos realizados en nuestro laboratorio permitieron caracterizar una proteína quinasa SnRK2 en maíz, la ZmOST1, que complementa el mutante de pérdida de función de Arabidopsis (ost1-2) en la respuesta a sequía. Realizando un cribado de doble híbrido en levadura, en el que se utilizó ZmOST1 como anzuelo frente a una librería de cDNAs de hoja joven de maíz deshidratada, se identificó un factor de transcripción (TF) de tipo bHLH entre los posibles interactores de la quinasa. En este trabajo se detallan los resultados obtenidos en la caracterización molecular y funcional de este TF denominado ZmKS (kinase substrate) y las diferencias funcionales de sus dos isoformas que se han denominado ZmKS1 y ZmKS2. El estudio del patrón de transcripción muestra que ZmKS se expresa en hoja y raíz de maíz así como en embrión y radícula en plantas transgénicas de Arabidopsis portadoras del promotor ZmKS fusionado a GUS. El patrón de expresión de las dos isoformas indica que los niveles de transcritos de ZmKS2 son más elevados que los detectados para ZmKS1 y que responden de forma similar a distintos tratamientos de estrés: para ambos, con ABA la cantidad de RNA aumenta en hoja y también en raíz con NaCl. Hemos averiguado que ZmKS es una proteína nuclear capaz de homo- y hetero-dimerizár y que interacciona preferentemente con una secuencia de DNA E-box like de 7 bp, como corresponde a un factor de transcripción del tipo bHLH. ZmKS1 y ZmKS2 presentan residuos fosforilables por la quinasa OST1 que son específicos de cada isoforma y ambas son directamente fosforiladas por ZmOST1 in vivo e in vitro. Las dos isoformas interaccionan en planta con ZmOST1 a través del dominio osmótico y/o ABA de la kinasa, esta interacción es nuclear para ZmKS1 mientras para ZmKS2 se localiza en núcleo y citoplasma. Análisis funcionales han revelado que la sobre-expresión de ZmKS en Arabidopsis determina un retraso en la germinación que es dependiente de fosforilación y del tratamiento con ABA. Las plantas transgénicas de ambas isoformas presentan una mayor apertura estomática y una respuesta mayor a la fusicoccina. Sin embargo la regulación estomática en estas plantas no depende de fosforilación. Los ensayos de tolerancia a la desecación tanto en plantas transgénicas de maíz como de Arabidopsis sobre-expresando ZmKS2 presentan una tasa mayor de pérdida de agua: este efecto diferencial de las dos isoformas en las plantas transgénicas sugiere un importante papel regulador del gen ZmKS en la tolerancia a la desecación. ZmKS se autoregularía tanto por splicing diferencial alterando las cantidades relativas de cada isoforma ZmKS1y ZmKS2 como mediante la fosforilación/defosforilación de las mismas
Search for new antiviral compounds using fragment screening methodology by Zuzanna Kaczmarska( Book )

2 editions published between 2014 and 2015 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Picornaviridae are among the most diverse and oldest known viral families that include many important pathogens of humans and animals. They are small, icosahedral (+)ssRNA viruses, causing a variety of diseases, such as encephalitis, and poliomyelitis. Vaccines are available for poliovirus, hepatitis A virus and foot-and mouth disease virus, but no effective prophylaxis is implemented for other picornaviruses. Thus far, anti-viral research has focused on the capsid, whereas inhibitors targeting non-structural proteins (i.e. proteases, helicases, polymerases) have remained largely unaddressed. The project was focused on structural and biochemical characterization of the enterovirus-B93 (EVB93) 3C protease alone and in complex with several covalent inhibitors. The second objective was to identify the first non-covalent potent inhibitors of the EV-B93 3C protease and their further biochemical, antiviral, and structural evaluation. This work studied the in-vitro proteolytic activity of the EV-B93 3C protease, alone and in the presence of two known covalent inhibitors - rupintrivir and compound 1, as well as three low molecular weight covalent inhibitors - NZO, NZN and DB5_60. The crystal structures of the EV-B93 3C protease alone and in complex with rupintrivir, compound 1, and NZN molecule were solved at high resolution (1.57, 1.50, 1.32, and 1.73 Å, respectively). The structures revealed that the protein adapts a chymotrypsinlike fold similarly to other picornavirus 3C proteases and possesses His-40, Glu-71 and Cys-147 as a catalytic triad. The STD NMR-based fragment screening was performed to select non-covalent binders of the EV-B93 3C protease. Validation and profiling of the most promising non-covalent hits were done using thermal shift assay (TSA), surface plasmon resonance (SPR), and proteolytic activity assay. 44 analogs of the most potent molecule were evaluated in the in-vitro proteolytic activity assay. The most active compound displayed IC50 value of 5 flM. Further chemical optimization was performed resulting in more efficient inhibitor with similar IC50 value. Selected analogs were tested in the in-vitro proteolytic assay against analogous 3C proteases from the following viruses: human rhinovirus-A49, enterovirusD68, aichivirus A, porcine sapelovirus, and equine rhinitis B virus. All compounds exhibited good inhibitory activity against three of the tested proteases. Furthermore, in a cell-based proteolytic assay and an antiviral assay the compounds did not exhibit either proteolytic or antiviral activity, which may be explained by several factors such as lack of cell permeability, low solubility and/or high toxicity. Extensive co-crystallization and soaking trials were performed to obtain crystal structures of noncovalent complexes of the EV-B93 3C protease with the most potent compounds. Regrettably, no additional electron density was identified in the proteolytic active site. Bioinformatics docking simulations suggested potential binding mode of the optimized compound. These pointed to the presumed pockets occupied by the compound that interact with the two conserved residues from the catalytic triad. Since the most potent compound is a relatively large and rigid molecule, it is unable to bind to the protease without its previous rearrangement, which is unfavorable in the crystalline state of the protein. This observation may explain the inability of the non-covalent molecules to co-crystallize with EV-B93 3C protease. The results obtained in this study may aid the design of potent, noncovalent antivirals targeting enteroviral 3C proteases
Producció d'un inhibidor del VIH-1 en plantes de tabac i d'arròs by Marc Castellet Llerena( )

2 editions published between 2006 and 2008 in Catalan and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Metabolic signaling under nutrient deprivation by Ana Luisa de Sousa Coelho( Book )

2 editions published in 2012 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Desenvolupament de tècniques moleculars avançades per la monitorització de l'impacte per microcontaminants by Sergi Pelayo Martinez( Book )

2 editions published between 2012 and 2013 in Catalan and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Un dels efectes del desenvolupament industrial i més concretament de la sofisticació de la indústria química ha estat l'aparició de contaminants capaços de produir els seus efectes tòxics mitjançant la seva interacció amb dianes moleculars molt específiques, com són els receptors nuclears. Aquest mecanisme de toxicitat fa que alguns contaminants tinguin efectes metabòlics rellevants a concentracions molt baixes, de l'orde de micrograms o fins i tot nanograms per litre. Són els anomenats microcontaminants, i el seu control representa un doble repte. Per un lloc, requereixen el desenvolupament de tècniques analítiques d'alta sensibilitat i precisió, capaces de detectar concentracions de ppbs o ppts de molècules orgàniques. Aquesta tesi ha desenvolupat alguns d'aquests assaigs per detectar efectes de microcontaminants sobre sistemes propis de vertebrats i que constitueixen una amenaça latent tant pels ecosistemes com per les poblacions humanes. Per tal efecte s'han utilitzat biomarcadors gènics en diversos animals sentinelles, tant procedents de llocs sospitosos de patir contaminació com en animals estabulats, el que ha permès l'avaluació mediambiental de determinats ecosistemes i el disseny de nous biomarcadors per a la detecció de microcontaminants, com és el cas dels disruptors tiroïdals. Més concretament, s'ha establert un bioassaig no letal basat en l'anàlisi d' escames de peix zebra per a la monitorització de l'activitat dioxina en aigües superficials, s'han realitzat estudis dels efectes de diversos fàrmacs sobre el correcte desenvolupament del sistema tiroïdal a Danio rerio, s'ha estudiat el Transcriptoma durant el desenvolupament embrionari de Danio rerio i els efectes de diversos disruptors tiroïdals sobre el sistema visual i hematopoètic de Danio rerio
Alanina aminotransferasa en Sparus aurata: control de la expresión génica mediante RNAi y de la actividad enzimática por aminooxiacetato by Juan Diego González García( Book )

2 editions published between 2012 and 2013 in Spanish and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Los peces carnívoros presentan baja capacidad para utilizar carbohidratos provenientes de la dieta y controlar los niveles de glucosa en sangre. En comparación con los mamíferos, estos animales tras la ingesta de glucosa o de dietas con alto contenido en carbohidratos, muestran una hiperglucemia mas prolongada. La alanina aminotransferasa (ALT) constituye un nexo de interacción entre el metabolismo de aminoácidos y el de carbohidratos al catalizar la reacción de la transaminación reversible entre L-alanina y 2-oxoglutarato para formar piruvato y L-glutamato. Estudios previos de nuestro grupo indicaron la presencia de tres isoformas ALT en dorada (Sparus aurata): las isoenzimas citosólicas cALT1 y cALT2 y una isoforma mitocondrial, mALT. En hígado de dorada, la expresión de cALT2 incrementa en situación de gluconeogénesis mientras que cALT1 predomina durante el período postprandial para la utilización de los nutrientes de la dieta. El objetivo general del presente estudio es comprender a nivel molecular los efectos metabólicos derivados de la inhibición de ALT en peces para ayudar a establecer nuevas aplicaciones biotecnológicas orientadas a mejorar la utilización de los nutrientes de la dieta. Así, en acuicultura, identificar los efectos metabólicos asociados a la modulación de la actividad ALT constituye un punto de interés para conocer si es posible efectuar una sustitución parcial de las proteínas de la dieta por carbohidratos u otros nutrientes, a fin de reducir el coste de la producción en acuicultura y disminuir la eutrofización de las aguas del entorno. Nuestros estudios muestran que la inyección intraperitoneal de doradas con nanopartículas del complejo pCpG-siRNA-quitosán resultó adecuada para promover la expresión de un siRNA para bloquear la expresión de cALT1 en hígado de Sparus aurata. La inyección intraperitoneal de nanopartículas de pCpGsi1sh1-quitosán promovió la silenciación de cALT1 a nivel de mRNA y actividad enzimática en hígado de dorada. Por otra parte, hemos analizado la inhibición postranscripcional de la actividad ALT in vivo e in vitro con el compuesto aminooxiacetato (AOA) y analizado los cambios promovidos en metabolitos y enzimas clave en el metabolismo intermediario de carbohidratos y proteínas en hígado de Sparus aurata, tras la ingesta del AOA con dietas de diferente composición. In vitro, el AOA ejerce una inhibición dependiente de dosis sobre la actividad ALT hepática citosólica y mitocondrial. In vivo, el AOA se comportó como inhibidor de la actividad ALT citosólica hepática, pero no de la mitocondrial. Una exposición a largo plazo a AOA promovió un aumento de la actividad piruvato quinasa en el hígado de dorada, independientemente de la composición de la dieta suministrada a los peces. Los estudios de 1H-RMN mostraron que la inclusión de AOA en la dieta promueve una disminución en los niveles hepáticos de alanina, glutamato y glucógeno. Adicionalmente, los análisis de 2H-RMN indicaron una tasa de renovación más alta de alanina en el hígado de los peces alimentados con una dieta con un contenido alto en carbohidratos y bajo en proteínas y que el AOA disminuye el enriquecimiento de alanina en 2H independientemente de la composición de la dieta. Los estudios derivados de esta tesis indican que la inhibición dependiente de AOA de la actividad de la ALT citosólica podría contribuir a aumentar el uso de nutrientes por carbohidratos de la dieta de Sparus aurata
Correction of point mutations at the endogenous locus of the mammalian dihydrofolate reductase gene using polypurine reverse hoogsteen hairpins by Anna Solé Ferré( Book )

2 editions published between 2015 and 2016 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Aquest treball es centra en l'estudi de pinces de polipurines "polypurine reverse Hoogsteen (PPRH)", i la seva capacitat com eina en la correcció de gens. La reparació d'una mutació puntual en el seu locus endogen ha sigut el principal tema de molts investigadors en les últimes dècades, utilitzant diverses estratègies com per exemple la teràpia de substitució de gens (GAT) i diferents oligonucleòtids de reparació. La fibrosi quística, anèmia de cèl.lules falciformes i la malaltia de Tay-Sachs son alguns exemples de la gran quantitat de trastorns causats per una mutació puntual. En aquest treball, presentem una metodologia de reparació alternativa que utilitza molècules PPRH, desenvolupades en el nostre laboratori inicialment com a eina de silenciament gènic, amb la hipòtesi que també es podrien aplicar com a eina de correcció de gens. Els PPRH son unes molècules d'ADN de doble cadena, formades per dos dominis de homopurines antiparal·eles, connectades per un bucle de 5 timidines, que formen enllaços de Hoogsteen reversos i intramoleculars. Els PPRHs s'han descrit per unir-se eficaçment a la doble cadena d'ADN formant una estructura de tríplex, i han sigut dissenyats tant contra la cadena motlle com contra la cadena codificant de l'ADN. Tenint en compte la capacitat dels PPRHs per formar una estructura de tríplex amb la cadena de pirimidines de l'ADN, en l'estudi presentat aquí volíem explorar la capacitat dels PPRHs per corregir mutacions puntuals. En primer lloc, es van estudiar les condicions in vitro en les que els PPRHs s'unien a la doble cadena de l'ADN i la mantenien oberta, mitjançant assajos d'unió. Tot seguit, hem dissenyat diferents PPRHs reparadors, tot afegint, al nucli del PPRH, una cua reparadora, complementaria a la regió mutada de l'ADN excepte pel nucleòtid que ha de ser corregit. Aquests PPRHs reparadors s'han utilitzat en cèl.lules de mamífer per reparar una mutació puntual en un plàsmid de la dihydrofolate reductasa (dhfr). Per últim, els resultats positius ens van portar a estudiar la capacitat dels PPRHs reparadors per reparar diferents línies cel.lulars que contenien diferents tipus de mutacions puntuals en el gen endogen de la dhfr. A més, també hem desenvolupat un PPRH millorat, anomenat LDR-PPRH, per "Long-Distance-Repair-PPRH", per reparar mutacions puntuals molt distants respecte la seqüència diana del nucli del PPRH. Tenint en compte la possible alta proporció de guanines en una seqüència de PPRH, es va dur a terme una caracterització in vitro d'aquestes molècules per estudiar l'efecte de les guanines en la formació d'estructures secundàries, com per exemple els G-quàdruplex. També es va estudiar la conformació de triple hèlix formada pels PPRH reparadors amb les seves seqüències diana de pirimidines, fins i tot quan el PPRH reparador es plega en una estructura de G-quàdruplex enlloc de en forma de pinça. Com a segona part de la tesi, hem desenvolupat una nova aplicació de la tècnica d'assaig de canvi de mobilitat electroforètica (EMSA), per demostrar la unció entre els miRNAs i les seves seqüències diana. Durant més de dues dècades, la investigació en el nostre laboratori s'ha centrat en l'estudi farmacogenòmic de la resistència al metotrexat (MTX) en la quimioteràpia contra el càncer, per la inhibició del gen de la dhfr. A més de l'amplificació gènica, el nostre grup ha demostrat que molts gens estan involucrats en el mecanisme, així com també hi estan involucrats els micro-RNAs. El miR-224 i els seus gens diana, SLC4A4, CDS2 i HSPC159 van ser identificats per jugar un paper important en la resistència al MTX en cèl.lules de càncer de colon. Per aquesta raó, el miR-224 va ser l'escollit per mostrar d'una manera directa i específica, la seva habilitat per unir-se al gen diana SLC4A4, establint així la tècnica d'EMSA com un mètode senzill i útil per validar la interacció entre un miRNA i la seva diana específica de mRNA
Estudi de les funcions nuclears d'IKK[alpha] en el càncer colorectal by Vanessa Fernández Majada( Book )

2 editions published in 2009 in Catalan and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Participación del gen AtCPK1 en la defensa de arabidopsis thaliana frente a patógenos by Beatriz Orosa Puente( )

2 editions published in 2010 in Spanish and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Control transcripcional i al·lostèric del gen carnitina palmitoïl-transferasa 1B(CPT1B) by Joana Relat Pardo( Book )

2 editions published between 2006 and 2007 in Catalan and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

In vitro metabolism and drug-drug interaction potential of irosustat, a steroidal sulfatase inhibitor by Verònica Ventura Ventanachs( Book )

2 editions published in 2013 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Irosustat és un inhibidor irreversible de la sulfatasa esteroidal, de primera generació, actualment en desenvolupament per al tractament del càncer dependent d'hormones. Els objectius d'aquest treball van ser estudiar el metabolisme in vitro d'irosustat, incloent el seu perfil metabòlic en microsomes hepàtics i hepatòcits, les diferències entre espècies, així com la identificació dels principals metabòlits. I també predir les possibles interaccions fàrmac-fàrmac entre irosustat i possibles medicaments administrats de forma concomitant, a través de la investigació in vitro dels enzims que participen en el metabolisme de irosustat i el seu potencial d'inhibició / inducció dels principals enzims metabolitzants de fàrmacs. La interacció dels inhibidors de l'aromatasa en el metabolisme in vitro del irosustat també es va estudiar. Irosustat és extensament metabolitzat in vitro, mostrant perfils metabòlics similars entre rates, gossos, micos i humans (ambdós sexes). En microsomes de fetge, el gos va ser l'espècie que metabolitza irosustat de forma més similar al metabolisme en humans. 667-coumarin es va formar per degradació, però també per hidròlisi enzimàtica no dependent de NADPH, probablement catalitzada per la sulfatasa esteroidal microsomal. Es van trobar grans diferències entre els perfils metabòlics de microsomes hepàtics i de hepatòcits, significant que tant enzims de fase I com de fase II contribueixen al metabolisme del irosustat. Els principals metabòlits formats pels microsomes de fetge van ser monohidroxilats del irosustat i de la 667-coumarin, mentres que en hepatòcits van ser conjugats glucurònids i sulfats de 667-coumarin i d'alguns dels seus metabòlits monohidroxilats. Els principals enzims del citocrom P450 involucrats en la transformació del irosustat van ser CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4/5, i CYP2E1. D'altra banda, diversos enzims de fase II (UDP-glucuronosiltransferasas i sulfotransferasas) eren capaços de conjugar molts dels metabòlits de irosustat i 667-coumarin, però, les isoformes clínicament rellevants no es van poden dilucidar. Irosustat inhibeix les activitats dels CYP1A2 i CYP2C19 en microsomes de fetge humà a través de la formació de 667-coumarin. Es recomanen estudis clínics addicionals d'interacció entre irosustat i substrats del CYP1A2. Pel CYP2C19, aquesta inhibició va augmentar amb l'avaluació en hepatòcits humans, tot i que no va ser causada per la repressió de l'expressió del gen CYP2C19. Per tant, es recomanen experiments mecanistics addicionals o estudis de seguiment amb avaluació clínica. Irosustat no inhibeix CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, UGT1A1, UGT1A4 ni UGT2B7. Tampoc indueix CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4/5, a concentracions clínicament rellevants. Els resultats dels microsomes hepàtics humans van indicar que no s'espera canvis en la farmacocinètica del irosustat com a resultat de la inhibició del seu metabolisme en els casos d'administració concomitant d'inhibidors de l'aromatase: letrozole, anastrozole, o exemestane
 
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Universitat de Barcelona. Facultat de Farmàcia. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular

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