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Desbois-Mouthon, Christèle (19..-....).

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Works: 12 works in 14 publications in 2 languages and 20 library holdings
Roles: Other, Opponent, Author, Thesis advisor, Contributor
Publication Timeline
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Most widely held works by Christèle Desbois-Mouthon
IMPLICATION DE L'ACTIVITE TYROSINE KINASE DU RECEPTEUR DE L'INSULINE DANS LA TRANSMISSION DU SIGNAL HORMONAL : UTILISATION DE MUTANTS DU RECEPTEUR by Christèle Desbois-Mouthon( Book )

2 editions published in 1994 in French and held by 4 WorldCat member libraries worldwide

LE TRAVAIL DE RECHERCHE REALISE AU COURS DE CETTE THESE A CONSISTE A APPROFONDIR LES CONNAISSANCES SUR LE MECANISME D'ACTION DE L'INSULINE ET, PLUS PARTICULIEREMENT, SUR L'IMPLICATION DU DOMAINE TYROSINE-KINASE DU RECEPTEUR DE L'INSULINE DANS LA TRANSMISSION DU SIGNAL HORMONAL. CE SUJET A ETE ABORDE PAR L'ANALYSE, AU NIVEAU CELLULAIRE ET MOLECULAIRE, DE L'INSULINO-RESISTANCE RESULTANT D'UN DEFAUT D'ACTIVATION DU RECEPTEUR DE L'INSULINE. LA PREMIERE PARTIE DE CE TRAVAIL A PORTE SUR L'ETUDE DU ROLE DES TYROSINES 1162 ET 1163 DU SITE MAJEUR D'AUTOPHOSPHORYLATION DU RECEPTEUR DANS LA SIGNALISATION DE PLUSIEURS EFFETS A LONG TERME DE L'INSULINE. POUR LA REALISER, DES CELLULES TRANSFECTEES SUREXPRIMANT DES RECEPTEURS DE L'INSULINE HUMAINS NORMAUX OU MUTES SUR CES DEUX RESIDUS ONT ETE UTILISEES. NOS RESULTATS ONT PERMIS DE METTRE EN EVIDENCE L'IMPLICATION DIFFERENTIELLE DES TYROSINES 1162 ET 1163 DANS LES VOIES DE SIGNALISATION A LONG TERME DU TRANSPORT DU GLUCOSE, DE LA GLYCOGENOGENESE ET DE LA SYNTHESE PROTEIQUE. EN VUE D'APPROFONDIR LES CONNAISSANCES SUR LES RELATIONS STRUCTURE-FONCTION DU RECEPTEUR DE L'INSULINE, LA SECONDE PARTIE DE CE TRAVAIL A CONSISTE A RECHERCHER SI DES MUTATIONS DU GENE DU RECEPTEUR DE L'INSULINE ETAIENT RESPONSABLES DES ANOMALIES D'ACTIVATION DE LA PROTEINE PRESENTES DANS LES FIBROBLASTES EN CULTURE DE PATIENTS ATTEINTS DE DIFFERENTS SYNDROMES D'INSULINO-RESISTANCE EXTREME. CETTE APPROCHE MOLECULAIRE A PERMIS D'EXCLURE L'IMPLICATION DE DEFAUTS DANS CE GENE CHEZ LES SUJETS ATTEINTS DE DIABETE LIPOATROPHIQUE. PAR CONTRE, L'IDENTIFICATION DE MUTATIONS CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE LEPRECHAUNISME NOUS CONDUIT ACTUELLEMENT A ETUDIER, PLUS PARTICULIEREMENT, LES INTER-RELATIONS EXISTANT ENTRE LES RECEPTEURS DE L'INSULINE MUTES ET LES RECEPTEURS D'AUTRES FACTEURS DE CROISSANCE
Caractérisation de nouvelles fonctions pour EGFR dans le carcinome hépatocellulaire : résistance au sorafenib et régulation de l'expression de l'isoforme a du récepteur de l'insuline by Hamza Chettouh( Book )

2 editions published in 2013 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est un cancer de mauvais pronostic. Il se classe au 6ème rang mondial en terme de prévalence et au 3ème rang en terme de mortalité. La majorité des patients n'est pas éligible aux traitements curatifs chirurgicaux. Jusqu'à récemment, aucun traitement systémique n'a fait preuve d'efficacité. Un effet modéré mais significatif en terme de survie a été obtenu en 2008 avec le sorafenib, un inhibiteur multicible. Cependant, peu de patients répondent au sorafenib et, lorsqu'ils répondent, l'émergence de résistance est rapidement objectivée. Les mécanismes de résistance au sorafenib sont encore mal connus. Dans la première partie de notre travail, nous avons évalué le rôle de la voie EGFR qui est fréquemment dérégulée au cours du CHC dans la résistance innée et acquise au sorafenib. Nous montrons que le gefitinib, un inhibiteur de l'activité tyrosine kinase de EGFR améliore l'effet antitumoral du sorafenib in vitro et in vivo dans les lignées de CHC naïves. Le gefitinib prévient l'activation paradoxale de EGFR et des kinases AKT et ERK par le sorafenib montrant le rôle de EGFR dans la résistance innée au médicament. L'exposition chronique des cellules de CHC au sorafenib induit une résistance et s'accompagne d'une activation de boucles autocrines de ligands de EGFR (tels que amphiréguline), une hyperactivation de EGFR/HER3 et des voies de signalisation en aval. Les cellules résistantes au sorafenib sont plus sensibles au gefitinib que les cellules parentales. Enfin, nous avons observé une augmentation significative des taux sériques d'amphiréguline chez 10 patients sur 14 traités par le sorafenib pour un CHC avancé par rapport aux taux sériques mesurés avant traitement. L'obésité, le diabète de type 2 et le syndrome métabolique sont en constante augmentation et représentent des facteurs de risque émergents pour le CHC. Plusieurs arguments suggèrent que l'hyperinsulinémie observée dans ces pathologies pourrait contribuer à la carcinogenèse hépatique. Deux isoformes du récepteur de l'insuline (IR) ont été caractérisées, IR-A et IR-B, issues de l'épissage alternatif de l'ARNm. IR-B est majoritaire dans le foie adulte tandis que IR-A est spécifique du foie fœtal. IR-A est surexprimée dans les cancers du sein et du colon mais son statut dans le CHC ainsi que les mécanismes de sa surexpression sont inconnus. Dans la seconde partie de notre étude, nous montrons que l'expression de IR-A ainsi que le ratio IR-A/IR-B sont augmentés dans les tumeurs de CHC (n=85) en comparaison avec le foie adjacent non tumoral et ceci quelque soit l'étiologie. IR-A est également surexprimée dans les lignées en comparaison avec les hépatocytes humains normaux et le ratio IR-A/IR-B est corrélé à la réponse proliférative à l'insuline et à l'IGF-II. En utilisant des inhibiteurs pharmacologiques et des ARN interférents, nous montrons que l'activation autocrine et paracrine de la voie EGFR/MEK augmente le ratio IR-A/IR-B dans les lignées de CHC via l'induction d'expression des facteurs d'épissage CUGBP1, hnRNP (H et A2B1) et SF2/ASF. La surexpression de IR-A a été confirmée dans un modèle de CHC sur cirrhose chez le rat mais pas dans un modèle de régénération hépatique. En conclusion, nos travaux ont caractérisé deux nouvelles fonctions pour EGFR dans le CHC. Ainsi, l'activation d'EGFR est impliquée dans la résistance innée et acquise au sorafenib. La combinaison du sorafenib avec un anti-EGFR pourrait être efficace pour le traitement palliatif du CHC avancé. EGFR est également impliqué dans la promotion de l'expression de IR-A. IR-A pourrait être un avantage moléculaire promouvant la croissance de CHC dans un contexte d'hyperinsulinémie
The beta secretase BACE1 regulates the expression of insulin receptor in the liver by Paul J Meakin( )

1 edition published in 2018 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Erratum to: Heregulin-1ß and HER3 in hepatocellular carcinoma: status and regulation by insulin by Corina Buta( )

1 edition published in 2016 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Heregulin-1ß and HER3 in hepatocellular carcinoma: status and regulation by insulin by Corina Buta( )

1 edition published in 2016 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

L'adaptateur moléculaire Grb14 contrôle les actions métaboliques et mitogéniques de l'insuline dans le foie by Lucille Morzyglod( )

1 edition published in 2015 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Insulin is a key hormone controling metabolic homeostasis which also exerts having trophic effects on cell growth and proliferation. Epidemiological studies have recently shown that obese and type 2 diabetes patients are at higher risk of developing cancers, suggesting that insulin could be involved in tumor development. Proper signaling downstream the insulin receptor is thus essential to prevent pathophysiological processes. Insulin signaling is controlled by feedback mechanisms including the molecular adapter Grb14 which acts as an endogenous inhibitor of the IR catalytic activity. The aim of my PhD was to investigate the metabolic and mitogenic consequences of liver specific Grb14 inhibition in mouse. In the first study, we showed that after seven days of Grb14 invalidation, liver insulin signaling is enhanced, resulting in improved glucose tolerance and diminished hepatic glucose production. However, paradoxically, lipogenesis was greatly decreased. Deciphering the molecular mechanism, we show that Grb14 inhibition leads to the release of its partner p62/SQSTM1, inducing the activation of the Nrf2 transcription factor, which ultimatly inhibited the pro-lipogenic LXR nuclear receptor. Interestingly, Grb14 invalidation in ob/ob mice can restore blood glucose and hepatic steatosis comparable to control values. The study thus highlighted a new pathway controlling lipogenesis that could be targetted to improve metabolic diseases. In the second study, we were interested in insulin mitogenic action. We showed that 48 hours after Grb14 inhibition, hepatocytes that are quiescent cells, massively go through one cell cycle. This process depend on IR expression and is mediated by the PI3K/Akt/mTORC1 pathway and the Rb/E2F1 complex. Our data thus suggest that insulin is a potent mitogenic factor in the liver whose action is closely controlled by the Grb14 adapter in physiological conditions. Importantly, Grb14 expression is significantly decreased in a collection of human HCC, hence bringing out a molecular basis for a pro-tumorigenic action of hyperinsulinemia. Together these two studies reveal that Grb14 is a crucial gatekeeper of insulin metabolic and mitogenic actions in the liver
<> by Mathilde Savall( )

1 edition published in 2020 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

<> by Andrea Franconi( )

1 edition published in 2017 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

Contrôle du développement et de la progression du carcinome hépatocellulaire par l'autophagie des macrophages : rôle du micro-environnement immunitaire by Anthony Deust( )

1 edition published in 2020 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la principale tumeur maligne primitive du foie et la deuxième cause de décès par cancer. Les traitements actuels sont peu efficaces en raison d'un diagnostic trop tardif et d'une résistance aux traitements. L'identification de nouvelles cibles pour le traitement du CHC représente donc un enjeu majeur de santé publique. Il est maintenant bien établi que le microenvironnement immunitaire joue un rôle majeur dans la carcinogenèse hépatique. Parmi les cellules immunitaires, les macrophages sont impliqués dans l'initiation et la progression tumorale en favorisant la transformation des cellules tumorales, l'angiogenèse, les métastases et l'échappement des cellules tumorales à l'immunosurveillance.L'autophagie est un mécanisme de dégradation cellulaire par la voie lysosomale et est impliquée dans la régulation des différentes fonctions des macrophages. Des études récentes mettent en évidence un rôle protecteur de l'autophagie des macrophages au cours des hépatopathies. L'objectif de ce travail de thèse a été d'étudier le rôle de l'autophagie des macrophages dans le CHC d'une part dans les étapes précoces de la carcinogenèse et d'autre part dans la progression tumorale.Au cours de ce travail, des souris invalidées pour le gène de l'autophagie, ATG5, spécifiquement dans les cellules de la lignée myéloïde (ATG5Mye-/-) ont été générées et exposées à un modèle d'hépatocarcinogenèse induite par injection de diéthylnitrosamine (DEN). Aux stades prénéoplasiques, nos résultats montrent que les souris ATG5Mye-/- soumises au DEN présentent une atteinte hépatique plus importante que les souris sauvages avec une prolifération hépatocytaire accrue associée à une augmentation de l'expression de cytokines mitogéniques. De plus, les souris ATG5Mye-/- soumises au DEN présentent une réponse inflammatoire exacerbée caractérisée par une augmentation de l'expression de chimiokines et de marqueurs de cellules myéloïdes. L'étude des conséquences de l'inhibition de l'autophagie des macrophages sur le développement du CHC a permis de mettre en évidence une augmentation du nombre de tumeurs, du volume tumoral et de leur agressivité chez les souris ATG5Mye-/- soumises au DEN par rapport aux souris sauvages. Ces résultats montrent que l'invalidation de l'autophagie des macrophages favorise la carcinogenèse hépatique. L'étude des populations immunitaires hépatiques a montré que les souris ATG5Mye-/- soumises au DEN présentent une diminution des neutrophiles et des macrophages avec une diminution de l'expression du CMH II par ces derniers, une diminution des lymphocytes T CD4+ et CD8+, et leur expression de PD1 suggérant un défaut d'activation de ces cellules et une diminution de l'expression du Granzyme B par les lymphocytes T CD8+. Une diminution du nombre de lymphocytes T a également été observée dans la rate des souris ATG5Mye-/- soumises au DEN avec, en outre, une augmentation du nombre de macrophages exprimant PD-L1. L'ensemble de ces résultats suggèrent que le défaut d'autophagie dans les macrophages induit une altération de la réponse immunitaire antitumorale. Par ailleurs, nos résultats montrent que les cellules tumorales inhibent le processus autophagique dans les macrophages in vitro. De plus, l'activation de l'autophagie dans ces macrophages réduit l'expression de PD-L1 induite par les cellules tumorales tandis que l'inhibition de l'autophagie augmente l'expression de PD-L1 suggérant que l'autophagie des macrophages régule l'expression de PD-L1.L'ensemble des résultats suggère que l'autophagie des macrophages pourrait prévenir le développement et la progression du CHC en régulant le microenvironnement immunitaire.Mots clés : autophagie, macrophages, carcinome hépatocellulaire, PD-L1, immunosuppression, échappement immunitaire
Etude du rôle de l'Axine1 dans la physiopathologie hépathique by Shirley Abitbol( )

1 edition published in 2019 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Mécanismes moléculaires de la tumorigénicité induite par l'isoforme A du récepteur de l'insuline dans les cellules de carcinome hépatocellulaire by Eva Benabou( )

1 edition published in 2017 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est un cancer de mauvais pronostic. Les maladies chroniques du foie provoquent le développement d'une cirrhose qui évoluera éventuellement en CHC. Le récepteur de l'insuline (IR) est exprimé sous deux isoformes, IR-A et IR-B, qui résultent de l'épissage alternatif de l'ARNm. IR-B est l'isoforme majoritairement exprimé dans l'hépatocyte adulte et IR-A dans l'hépatocyte fœtal. Plusieurs travaux montrent une surexpression de IR-A dans différents cancers, associée à une signalisation oncogénique en réponse à l'IGF-II. Le rôle de la signalisation IGF-II/IR-A a peu été investigué dans le CHC. Notre étude porte sur le rôle biologique de la surexpression de IR-A dans les cellules de CHC au regard de la surexpression d'IGF-II. Une augmentation du ratio d'expression IR-A/IR-B est observée dans 70% des tumeurs de CHC par rapport au foie adjacent non tumoral, qui est significativement associée à l'expression de marqueurs clinicopathologiques de mauvais pronostic dont des marqueurs de cellules souches/progénitrices (CSP) et à une faible survie post-hépatectomie. Seules 9,4% des tumeurs surexpriment IGF-II. In vivo, la surexpression stable de IR-A, et non de IR-B, augmente la tumorigénicité de deux lignées de CHC disposant (Huh7) ou non (PLC/PRF5) d'une boucle autocrine d'IGF-II, et est associée à l'induction de différentes signatures pro-inflammatoires. Sans effet sur la prolifération, la surexpression de IR-A stimule la migration et l'invasion in vitro et augmente l'expression de marqueurs CSP. En conclusion, ces résultats identifient IR-A comme un nouvel acteur de la progression du CHC de façon indépendante d'une boucle autocrine d'IGF-II
La dérégulation de l'axe GH/EGFR inhibe la régénération du foie dans le cadre de la stéatose hépatique by Alexandra Collin de l'Hortet( )

1 edition published in 2014 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

 
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