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Bignon, Alexandre

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Most widely held works by Alexandre Bignon
Expression of CXCL12 receptors in B cells from Mexican Mestizos patients with systemic lupus erythematosus by Vincent Biajoux( )

1 edition published in 2012 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Dérégulation des récepteurs de chimiokine CCR1 et CXCR4 dans le Lupus Erythémateux Disséminé et la Lymphopénie T CD4+ Idiopathique by Alexandre Bignon( )

1 edition published in 2014 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

L'objectif de ma thèse a été d'étudier l'expression et l'activité de deux récepteurs de chimiokine dans deux désordres immunitaires, CCR1 dans le modèle murin NZB/W de néphrite lupique et CXCR4 dans la Lymphopénie T CD4+ Idiopathique (LCI), un déficit immunitaire rare chez l'Homme. Le Lupus Erythémateux Disséminé est une maladie autoimmune, chronique et inflammatoire dont le développement est caractérisé par une perte progressive de la fonction rénale associé notamment à une infiltration leucocytaire. Je me suis intéressé à la contribution de CCR1 et de ses ligands CCL3/CCL5 au recrutement leucocytaire intra-rénal chez la souris NZB/W néphritique. Nos résultats révèlent une augmentation de l'expression et de la fonction de CCR1 à la surface des cellules T (LT), des phagocytes et des neutrophiles issues de souris néphritiques. Un traitement aigu par un antagoniste non-peptidique de CCR1 administré par voie orale a réduit l'infiltration rénale des LT et des macrophages. L'inhibition de CCR1 à long terme a permis de diminuer l'accumulation rénale des LT CD4+ effecteurs/mémoires, des monocytes inflammatoires Ly6C+ et des macrophages polarisés M1 ou M2, a amélioré les atteintes tubulo-interstitielles et glomérulaires, a retardé l'apparition d'une protéinurie fatale et in fine a prolongé la survie des souris NZB/W. Ainsi, la combinaison d'approches pharmacologiques et fonctionnelles nous a permis de dévoiler un rôle pathogénique de CCR1, dans la progression de la néphrite lupique chez la souris NZB/W. La LCI est un déficit immuno-hématologique hétérogène et d'étiologie inconnue associant un nombre faible et persistant de LT CD4+ circulants et des infections opportunistes sévères en particulier d'origine fongique. Nos analyses multi-paramétriques par cytométrie en flux ont permis de révéler une perte d'expression et de fonction de CXCR4 à la membrane des LT de 17 des 20 patients étudiés. Ces données suggèrent que l'anomalie de CXCR4 constitue un trait biologique commun de la LCI. Notre approche transcriptomique a également permis d'identifier des signatures spécifiques de l'expression de gènes associés au seuil d'activation du TCR et à l'immuno-sénescence dans la LCI. Nos analyses phénotypiques et fonctionnelles ont confirmé ces observations et rapportent pour la première fois que les LT circulants résiduels de patients présentent un profil sénescent (exemple : perte d'expression des molécules de co-stimulation CD27 et CD28), des anomalies de réponse du TCR in vitro et une érosion des télomères. Sur un plan mécanistique, nous avons montré que les anomalies de signalisation intrinsèque aux LT des patients sont causées par l'expression accrue de la DUal-Specific Phosphatase 4 (DUSP4). Par conséquent, nos travaux révèlent une sénescence précoce des LT de patients souffrant de LCI, qui pourrait résulter d'une hyperstimulation chronique. Ce phénomène semble dépendre de la surexpression de DUSP4, dont la modulation pourrait constituer une piste thérapeutique dans la LCI afin d'améliorer les stratégies vaccinales
Altered chemotactic response to CXCL12 in patients carrying GATA2 mutations( )

1 edition published in 2015 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

Abstract : Specific impairment of expression and chemotactic function of CXCR4 in NK cells from patients with GATA2 deficiency. Abstract : GATA2 deficiency--formerly described as MonoMAC syndrome; dendritic cells, monocytes, B cells, and natural killer cell deficiency; familial myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukemia; or Emberger syndrome--encompasses a range of hematologic and nonhematologic anomalies, mainly characterized by monocytopenia, B lymphopenia, natural killer cell cytopenia, neutropenia, immunodeficiency, and a high risk of developing acute myeloid leukemia. Herein, we present 7 patients with GATA2 deficiency recruited into the French Severe Chronic Neutropenia Registry, which enrolls patients with all kinds of congenital neutropenia. We performed extended immunophenotyping of their whole blood lymphocyte populations, together with the analysis of their chemotactic responses. Lymphopenia was recorded for B and CD4 + T cells in 6 patients. Although only 3 patients displayed natural killer cell cytopenia, the CD56 bright natural killer subpopulation was nearly absent in all 7 patients. Natural killer cells from 6 patients showed decreased CXCL12/CXCR4-dependent chemotaxis, whereas other lymphocytes, and most significantly B lymphocytes, displayed enhanced CXCL12-induced chemotaxis compared with healthy volunteers. Surface expression of CXCR4 was significantly diminished in the patients' natural killer cells, although the total expression of the receptor was found to be equivalent to that of natural killer cells from healthy individual controls. Together, these data reveal that GATA2 deficiency is associated with impaired membrane expression and chemotactic dysfunctions of CXCR4. These dysfunctions may contribute to the physiopathology of this deficiency by affecting the normal distribution of lymphocytes and thus potentially affecting the susceptibility of patients to associated infections
 
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