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École Doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)

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Most widely held works by École Doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
Dérégulation de l'épissage des pré-ARNm dans la progression métastatique des cancers du sein by Magali Lacroix-Triki( Book )

3 editions published in 2015 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Le contrôle post-transcriptionnel de l'expression des gènes représente un vaste ensemble de processus biologiques autour de la machinerie des ARNm, jouant un rôle majeur dans la création de la diversité du répertoire protéique. La dérégulation de ces processus, générant un phénotype altéré, pourrait contribuer à la progression tumorale dans les cancers du sein. Nos travaux se sont axés sur l'étude de l'épissage alternatif des pré-ARNm et la dérégulation de la machinerie de l'épissage dans la progression métastatique des cancers du sein. Dans un modèle murin de carcinome mammaire, nous avons identifié des variants d'épissage spécifiquement associés au potentiel métastatique. Dans une large cohorte de patientes, nous avons montré que l'expression de certains de ces variants dans des tumeurs est associée à un pronostic défavorable. Enfin, nous avons caractérisé le profil d'expression des protéines régulatrices de l'épissage dans plusieurs séries de cancer du sein. Cette étude offre de nouvelles connaissances et perspectives pour le développement de biomarqueurs de la progression tumorale
Contrôle de l'invasion par la protéine kinase C thêta dans les cancers du sein by Lucie Chadelle( )

2 editions published in 2017 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Triple-negative breast cancer is a subtype of breast cancer that primarily affects women under the age of 40. TNBCs account for 15 to 20% of all diagnosed breast cancers and are defined by tumour cells lacking or weakly expressing the oestrogen receptor, the progesterone receptor and the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2). By definition, these cancers cannot benefit from hormonal therapies or targeted therapies against the HER2 that have both proved to be very efficient in other breast cancer subtypes. Hence, therapies against TNBC are based essentially on classical cytotoxic chemotherapies that are not always able to block metastatic dissemination of those cancers. As a consequence, TNBCs are associated with poor prognosis and thus, finding new therapeutic targets for TNBC constitutes a major challenge for breast cancer research. In that context, a new potential TNBC therepeutical target has recently been identified: the serine threonine PKC theta. This novel PKC is highly expressed in TNBC whereas it is not expressed in breast cancer expressing the oestrogen receptor or non-transformed mammary tissues. The aim of my PhD was to study the function of PKC theta in the control of breast cancer cells invasion, a key step to metastasis formation that can be defined as the ability of cells to migrate through an extracellular matrix. We have shown that PKC theta inhibition leads to strong diminution of the invasive abilities of TNBC cell lines in vitro. Accordingly, we show in vivo that PKC theta inhibition strongly impairs metastasis formation in mice. We have identified the molecular mechanisms through which PKC theta controls invasion: PKC theta is able to activate focal adhesion signalling by directly phosphorylating FAK (Focal Adhesion Kinase) at newly identified phosphorylation sites, serines 892 and 893. We observe that this phosphorylated FAK localizes to nascent adhesions at the leading edge of migrating breast cancer cells and that those phosphorylations are essential to PKC theta control of invasion. PKC theta phosphorylations of FAK also modify the dynamic of cell/matrix adhesions and protrusion formation. The effects on protrusion formation are most certainly linked to PKC theta alteration of Rho GTPases activity dynamic. Furthermore, the use of an activatable PKC theta enables us to precisely study the temporality of PKC theta effects on both protrusions and adhesions. Protrusions and adhesions being essential to cell migration, those results explain PKC theta positive effects on invasion. Finally, regarding the upstream control of PKC theta we observe that PKC theta activation, together with its effect on FAK and invasion, depend on CDCP1, a transmembrane receptor that has been linked to the aggressiveness of several cancers, including TNBC. Altogether, my work reveals a new mechanism of FAK pathway activation leading to breast cancer cell invasion. Moreover, it further defines PKC theta as an interesting therepeutical target, whose inhibition could limit metastatic dissemination of TNBC without major secondary effects, as PKC theta has a non-essential physiological function
L'IL-33 en immunothérapie anticancéreuse par les lymphocytes T Gamma Delta by Caroline Duault( Book )

3 editions published in 2015 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Les lymphocytes T Vgamma9Vdelta2 humains constituent la sous-population majoritaire de lymphocytes Tgammadelta dans le sang chez l'adulte sain et représentent 1% à 4% des cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC). Ce sont des lymphocytes T non conventionnels activés par des antigènes non peptidiques, les phosphoantigènes (PAgs) sans nécessité de restriction par les molécules du CMH. Ils jouent un rôle essentiel dans l'immunité anti-infectieuse et antitumorale, notamment en sécrétant des cytokines pro-inflammatoires et des molécules lytiques au contact de leurs cellules cibles. L'efficacité des lymphocytes T Vgamma9Vdelta2 en immunothérapie anticancéreuse est aujourd'hui démontrée mais reste fortement limitée en raison de la grande toxicité de l'IL-2 requise pour leur expansion. Toutes les cytokines de la famille de l'IL-2 possèdent la même toxicité intrinsèque, en raison de la chaîne gamma commune à tous les récepteurs de cette famille. Il est donc nécessaire de trouver une molécule alternative à l'IL 2, moins toxique mais tout aussi efficace, dont la transduction du signal ne dépend pas de la chaîne gamma. L'IL-33 est une cytokine de la famille de l'IL-1 appartenant au groupe des alarmines, dont le récepteur ST2/IL-1 RAcP est gamma chain-indépendant. Elle est naturellement présente dans le microenvironnement tumoral et son récepteur ST2 est exprimé sur de nombreuses cellules de l'immunité innée et adaptative. L'IL-33 est une cytokine pluripotente, pouvant induire à la fois des réponses immunitaires de type Th2 ou Th1. Néanmoins, aucune donnée n'était disponible quant à la bioactivité de l'IL-33 sur les lymphocytes T Vgamma9Vdelta2. Mes travaux de thèse ont donc consisté à déterminer si l'IL-33 pouvait potentialiser les fonctions anticancéreuses des lymphocytes T Vgamma9Vdelta2. Au cours de cette étude, nous avons montré que l'IL-33 associée à un PAg induit la prolifération et l'amplification des lymphocytes T Vgamma9Vdelta2 au sein des PBMC. Après amplification, les lymphocytes T Vgamma9Vdelta2 induits avec de l'IL-33 sécrètent des cytokines de type Th1 INF-gamma et TNF-alpha et ont une activité cytotoxique semblable à ceux induits avec de l'IL-2. De plus, nous avons mis en évidence que la prolifération des lymphocytes T Vgamma9Vdelta2 induite par l'IL-33 est issue d'un mécanisme complexe dépendant d'une interaction avec les lymphocytes T CD4. L'ensemble de ces résultats suggère que l'IL-33 pourrait représenter une bonne alternative à l'IL-2 dans les protocoles d'immunothérapie anticancéreuse impliquant des lymphocytes T Vgamma9Vdelta2
Etude de l'impact du trafic intracellulaire et de la localisation des antigènes de Toxoplasma gondii sur leur présentation par les molécules du complexe d'histocompatibilité de classe I by Jodie Lopez( Book )

3 editions published in 2015 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Les lymphocytes T CD8 jouent un rôle central dans l'immunité protectrice contre les pathogènes intracellulaires tels que le parasite Toxoplasma gondii (T. gondii). T. gondii réside à l'intérieur d'une cellule hôte et dans une vacuole parasitophore. L'interface entre l'hôte et le parasite comprend une membrane limitant la vacuole ainsi qu'un réseau intravacuolaire (IVN) composé de tubules membranaires fortement incurvés et dont la fonction reste incertaine. Beaucoup d'effecteurs parasitaires, incluant des sources potentielles d'antigènes pour les lymphocytes T CD8, sont sécrétés par T. gondii dans la vacuole et adressés à différents endroits dans la vacuole ou au-delà, dans la cellule hôte. A l'heure actuelle, les mécanismes contrôlant l'adressage des antigènes parasitaires dans la cellule hôte demeurent mal compris et nous ne savons pas comment le transport intracellulaire des protéines de T. gondii influence leur disponibilité par la voie de présentation CMH I et leur capacité à induire l'immunité T CD8. En utilisant une approche multidisciplinaire combinant la génétique inverse de T. gondii, la microscopie, la présentation antigénique in vitro et l'expérimentation animale, mes travaux de thèse ont montré que l'insertion d'un antigène immunodominant à la membrane limitante de la vacuole constitue une des clés de l'immunogénicité. J'ai également montré que l'association de cet antigène à l'IVN limite sa présentation par les molécules du CMH I et réduit les réponses T CD8 spécifiques de cet antigène chez la souris. L'IVN pourrait jouer un rôle immuno-modulateur dans lequel il limiterait l'accès de protéines parasitaires sécrétées au cytosol de la cellule hôte et à la voie CMH I
Rôle paracrine des adipocytes dans la progression tumorale mammaire et la chimiorésistance : sécrétions impliquées et régulation par l'obésité by Camille Lehuédé( Book )

3 editions published in 2015 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Among stromal cells present in breast cancer, adipocytes represent emerging players in tumor progression. Studying the role of adipocytes in cancer is a major interest since epidemiological studies have convincingly established that obesity is associated with a poor outcome for several cancers, especially breast cancer. We demonstrated that some CAFs (Cancer Associated Fibroblasts) present in the breast tumor stroma arise from the "dedifferenciation" of adipocytes upon prolonged stimulation by tumor cells. This population was named ADFs (Adipocytes-Derived Fibroblasts) and was found in clinical samples of breast cancer. We further demonstrated that ADFs stimulate the invasive capacities of tumor cells. Moreover, our results suggest that adipocytes promote multidrug resistance in breast cancer cell lines mediated by an original efflux mechanism. Finally, we demonstrated that adipocyte-induced chemoresistance is amplified by obesity. This work may explain, at least in part, the poor prognosis of breast cancer in obese patients
Impact of the molecular chaperone HSP70/DnaK on the Escherichia coli central metabolism by Frédéric Anglès( Book )

2 editions published in 2015 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Intricate networks of highly conserved molecular chaperone machines govern cellular protein homeostasis, both under lenient and more stressful growth conditions. Members of the highly conserved HSP70 family of molecular chaperones are key players in this process, acting at nearly every step in protein biogenesis. The ATP-dependent chaperone cycle of HSP70 chaperones relies upon the cooperation with a cohort of essential cochaperones, including DnaJ/HSP40 family members that recruit the chaperone to specific substrate and/or cellular localization and stimulate its ATPase activity, and nucleotide exchange factors, which insure proper resetting of the chaperone cycle and the resulting substrate release. In the bacterium Escherichia coli, the multifunctional HSP70 chaperone, named DnaK, acts in concert with its cochaperones DnaJ and GrpE (all together referred as DnaKJE) to efficiently, assist de novo protein folding, protein disaggregation, protein targeting and translocation through biological membranes, and protein complexes remodeling leading to multiple cellular activities. Remarkably, previous works also showed that DnaKJE can efficiently cooperate with other major cytosolic chaperones, including the ribosome-bound Trigger Factor (TF) and the chaperonin GroESL, especially during the folding of newly-synthesized cytosolic proteins. In addition, one of the key cellular functions of DnaKJE in E. coli is the regulation of the heat shock response (HSR). In this case, DnaKJE controls the HSR by interacting directly with the heat shock sigma factor s32 subunit of the RNA polymerase to facilitate it degradation by the FtsH protease. Under stress condition, DnaKJE is recruited to accumulating misfolded proteins, leading to an increased stability of s32 and the subsequent induction of more than hundred heat shock proteins. Therefore, DnaK, and its cochaperones are central components of the cellular response to proteostasis collapse, both by acting directly on misfolded proteins and by modulating the synthesis a plethora of heat shock chaperones and proteases. The recently described in vivo interactome of DnaK in E. coli revealed that at least 50% of the central metabolism enzymes interact with DnaK at physiological temperature. Remarkably, through a multicopy suppression analysis we have now identified six genes of the central metabolism (CM), namely ackA, ldhA, lpd, pykF, talB and csrC, which when overexpressed partially suppress the growth defect of the sensitive double mutant lacking DnaK and Trigger Factor (deltatig deltadnaKJ ), with half of them, namely ackA, talB and csrC, additionally suppressing the growth defect of the single ?dnaKJ mutation at high temperature, thus strongly suggesting a major role of DnaK in this process. Using a combination of growth assays on specific carbon sources entering the CM at various metabolic nodes with NMR analyses for characterizing the carbon source assimilation, identifying and quantifying the metabolism by-products and determining metabolic flux rearrangements, we show that DnaKJE impacts the responsiveness of the central metabolism by acting either directly at the level of the CM or along the first step of substrate assimilation. How does the multifunctional DnaK chaperone modulate the CM, either directly or indirectly via the control of the HSR, in response to proteostasis failure or nutrient starvation is discussed
Measurement of discontinuous drug exposure in large healthcare databases by Aurore Palmaro( Book )

2 editions published in 2017 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

The multinational context of pharmacoepidemiology, and the resulting increased number ofmulti-sources studies have generated concerns in relation with conflicting results and the question of the impact of methodological choices on study results. Increasing the confidence in the conclusions derived from these observational studies is a crucial issue, which is closely related to the robustness of the evidence produced. In this area, impact of drug exposure measurement and risk window might be crucial.Drug exposure is mostly characterized by discontinuous episodes, marked by changes in doses and presence of concomitant medications. Considering the pharmacokinetic and pharmacodynamics characteristics specific to each individual drug, the way in which the drug exposure is presented is of great importance. However, methods used for handling drug exposure episodes in electronic healthcare databases are varying widely according studies. However, the impact of these methods
Infections virales par l'Hépatite E et Zika : pathogenèse à l'interface mère-fœtus et rôle de la réponse immune by Jordi Gouilly( Book )

2 editions published in 2018 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Durant la grossesse, le fœtus est séparé de la mère par le placenta qui constitue une barrière protectrice efficace. Cependant, cette barrière n'est pas totalement imperméable et permet de nombreux échanges (nutriments, hormones, déchets, ...) dans des zones bien spécifiques nommées interfaces materno-fœtales. Au niveau de ces zones, les cellules fœtales entrent en contact direct avec le sang et les tissus maternels. Parmi ces interfaces, on trouve notamment la decidua basalis (paroi de l'endomètre gestant) où les villosités choriales du placenta s'ancrent profondément et l'espace intervilleux où les villosités flottantes sont baignées par le sang maternel. L'accès au placenta au niveau de ces interfaces est un processus finement régulé par de nombreux mécanismes. Cependant, certains pathogènes qui infectent la mère peuvent détourner ces mécanismes, franchir la barrière placentaire et se disséminer au fœtus. La famille des pathogènes TORCH (Toxoplasmosis, Others, Rubella, Cytomegalovirus et Herpes) est la plus connue pour induire des infections congénitales. Cependant d'autres virus moins connus ou émergents sont aussi capables d'infecter les interfaces mère-fœtus et de causer des complications graves pouvant être fatales pour la mère et le fœtus. Parmi ces virus, on retrouve notamment le virus de l'Hépatite E (VHE) et le virus Zika (ZIKV). C'est dans ce contexte que s'insèrent mes travaux de thèse qui s'articulent autour de trois axes. Dans la première partie de ma thèse, nous nous sommes intéressés à la pathogenèse du VHE et du ZIKV à l'interface mère-fœtus en identifiant les cibles cellulaires des virus et en caractérisant les conséquences fonctionnelles de l'infection. Dans la seconde partie, nous avons étudié la fonction des cellules Natural Killer déciduales (dNK), qui représentent 30% des cellules de la decidua basalis. Ces cellules dNK ne sont pas cytotoxiques durant une grossesse physiologique mais elles sécrètent de nombreux facteurs solubles essentiels au bon déroulement de la grossesse. Nous avons démontré que les fonctions effectrices des cellules dNK sont directement régulées et dictées par le microenvironnement décidual. De plus, nous avons découvert que les cellules dNK sont capables de détecter et de limiter l'infection des cellules stromales déciduales par le ZIKV. Enfin, dans la dernière partie, nous nous sommes intéressés à la pathogenèse de l'infection par le VHE dans un autre groupe de patients à haut risque de formes graves, les personnes âgées. Nous avons alors mis en évidence que le développement de formes sévères est associé à l'émergence d'une population de lymphocytes T CD8 caractérisée par un fort état d'activation associé à des défauts fonctionnels. En conclusion, mes travaux de thèse ont permis de mieux comprendre la pathogenèse du VHE et du ZIKV durant la grossesse et au-delà. De plus, ils ont participé à prouver l'importance du microenvironnement local dans le contrôle de la plasticité des cellules immunitaires
Altérations anatomo-fonctionnelles des interneurones à parvalbumine dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer by Vanessa Cattaud( Book )

2 editions published in 2018 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative induisant des troubles cognitifs, et particulièrement des troubles de la mémoire. L'utilisation des souris modèles de la MA a permis de mettre en évidence des altérations de l'activité des réseaux neuronaux hippocampiques et corticaux qui seraient à l'origine des troubles cognitifs. Ainsi,les patients atteints de la MA et des souris transgéniques modèles de la pathologie ont un dysfonctionnement des interneurones exprimant la parvalbumine (PV), à l'origine de la perturbation des oscillations gamma et des troubles cognitifs. Au cours de cette thèse, nous avons fait l'hypothèse que les souris Tg2576, modèles de la MA, présentent une altération progressive des interneurones PV, et de leur matrice extracellulaire spécifique, les PNN. Cela aurait pour conséquence une altération de l'activité cérébrale (hypersynchronie, perturbation de la puissance des oscillations gamma et de leur couplage avec les oscillations thêta), qui sous-tendrait les troubles cognitifs. Ce travail a permis de montrer que les souris Tg2576 présentent effectivement des perturbations des oscillations gamma au cours d'une tâche cognitive. D'autre part, l'activation spécifique des neurones PV par optogénétique permet la génération d'oscillations gamma chez nos souris anesthésiées. Cependant nous n'avons pas pu combiner cette approche à la réalisation tâche cognitive. Nous avons par ailleurs observé une diminution du nombre de neurones PV hippocampiques et de leur PNN à un âge précoce de la pathologie, qui peut toutefois être restauré par un séjour transitoire dans un environnement enrichi. Enfin nous avons mis en évidence que les souris Tg2576 présentent des activités épileptiformes particulièrement au cours du sommeil paradoxal (SP), ainsi qu'une perturbation des oscillations gamma et de leur couplage avec les oscillations thêta dès l'âge de 1.5 mois pendant le SP. Ainsi, les travaux de cette thèse permettent de mieux caractériser l'impact de la MA sur les neurones PV et sur les phénomènes oscillatoires associés à leur fonction
Estimation de l'âge au décès d'individus français contemporains. Apport d'un échantillon virtuel à la méthode de Brooks et Suchey by Frédéric Savall( Book )

2 editions published in 2017 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

L'estimation de l'âge au décès est une étape fondamentale de l'identification reconstructive en anthropologie médico-légale. La méthode de Brooks et Suchey est couramment utilisée et elle est basée sur l'observation des processus de maturation et de dégénérescence de la symphyse pubienne. Cependant, l'échantillon de référence peut avoir un effet sur l'estimation de l'âge. La méthode de Brooks et Suchey a été testée sur de nombreuses collections et les auteurs notent que l'estimation de l'âge est affectée par la variabilité interpopulationnelle. En outre, dans le domaine de la paléodémographie, les chercheurs ont mis en évidence que la structure par âge de l'échantillon cible avait tendance à ressembler à celle de l'échantillon de référence. Ainsi, les auteurs soulignent l'importance de disposer d'échantillons spécifiques à chaque population avec une répartition uniforme de l'âge. Ainsi pour l'estimation de l'âge au décès, ces critiques soulignent la nécessité de disposer de données spécifiques à la population française avec une structure par âge uniforme de l'échantillon de référence. Les techniques d'imagerie médicale, en particulier la tomodensitométrie, fournissent un moyen adapté pour développer une telle base de données. L'objectif de notre première étude était d'évaluer la fiabilité de la méthode de Brooks et Suchey sur un échantillon virtuel d'individus masculins français contemporains. Nous avons réalisé une étude rétrospective à partir de 680 symphyses pubiennes d'individus masculins adultes ayant bénéficié d'un examen tomodensitométrique dans deux hôpitaux (Toulouse et Tours, France) entre janvier 2013 et juillet 2014. Les résultats mettaient en évidence une surestimation de l'âge réel pour les stades I et II et une sous-estimation de l'âge réel pour les stades IV, V et VI. En outre, les stades moyens de l'échantillon de référence étaient significativement plus faibles pour le groupe d'âge de 14 à 25 ans et étaient significativement plus élevés pour les individus de plus de 35 ans. L'objectif de notre deuxième étude était de tester un échantillon de référence virtuel avec une structure par âge uniforme afin d'améliorer la précision de l'estimation de l'âge chez les individus de plus de 40 ans. Nous avons construit, de façon rétrospective, un échantillon de référence virtuel composé de 1100 symphyses pubiennes à partir d'examens tomodensitométriques réalisés dans deux hôpitaux entre janvier 2013 et juillet 2015. Un échantillon test composé de 75 symphyses pubiennes a été construit à partir d'examens tomodensitométriques post-mortem réalisés à l'Institut Médico-Légal de Montpellier (France).Comparativement à l'échantillon de référence de Brooks et Suchey, l'utilisation de notre échantillon a amélioré la précision pour les individus masculins de plus de 55 ans et une moindre sous-estimation pour les individus masculins de 56 à 70 ans. De la même façon, on notait une amélioration de la précision pour les individus féminins de plus de 70 ans et une moindre sous-estimation pour les individus féminins de plus de 55 ans. Les contributions de notre travail sont les suivantes : la méthode de Suchey-Brooks devrait être utilisée avec prudence en France, car l'estimation de l'âge est limitée par un manque de fiabilité liée à la variabilité interpopulationnelle. Nos résultats sont concordants avec les résultats précédents et les confirment pour la population française. À l'avenir, la méthode Suchey-Brooks pourrait bénéficier d'une actualisation de l'échantillon de références par la création de nouveaux échantillons spécifique à chaque population. Par ailleurs, notre travail a permis de présenter une large base de données de symphyses pubiennes pouvant constituer un échantillon de référence virtuel français qui pourrait permettre d'améliorer la fiabilité et la précision de l'estimation de l'âge au décès, en particulier chez les individus de plus de 40 ans
Mécanismes neurobiologiques gouvernant la facilitation de la mémoire chez la drosophile by Aurélie Muria( Book )

2 editions published in 2019 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Les animaux ont la capacité d'établir des liens associatifs entre des événements distincts ou entre leur propre comportement et ses conséquences directes. Ils peuvent ainsi adapter leur comportement en s'appuyant sur de multiples sources d'information et sur leurs expériences passées. Les interactions entre congénères peuvent contribuer à moduler leur comportement. Si l'influence des congénères sur un apprentissage social observationnel a largement été abordée dans la littérature, la question de l'influence des interactions sociales sur la mémoire a été peu adressée. La drosophile est récemment devenue un modèle en neuro-éthologie pour l'étude des comportements sociaux et des mécanismes régissant l'apprentissage et la mémoire. Des travaux antérieurs chez la drosophile ont mis en évidence une mémoire dont la restitution à long terme est facilitée par la présence de congénères, la anesthesia resistant memory, ou ARM. Ce phénomène est qualifié de facilitation sociale de la mémoire (FSM) et les mécanismes sous-jacents à sa mise en œuvre sont encore inconnus. Dans ce travail, nous avons déployé une approche multidisciplinaire à différents niveaux d'analyse, du signal social à l'origine de la FSM, aux substrats moléculaires et réseau de neurones, en passant par le comportement des individus et des groupes, afin de démêler les mécanismes qui sous-tendent l'expression de la facilitation sociale de la mémoire. Nous démontrons que les performances de mémoire sont dépendantes de la taille du groupe et que le CO2 libéré par les mouches lors du test de mémoire est le signal impliqué dans la FSM. Nous avons identifié les neurones biVPN, qui transmettent des informations liées au CO2 aux corps pédonculés (MBs), (centre de la mémoire dans le cerveau des insectes) comme spécifiquement requis dans ce phénomène. Nous montrons en outre, que deux régions distinctes des MBs sont nécessaires dans la mémoire sociale et individuelle, respectivement les neurones aß et les neurones a'ß'. Enfin, nous établissons qu'une paire de neurones sérotoninergiques, les neurones dorsal paired median ou DPM, contrôlent l'expression de la FSM via des récepteurs sérotoninergiques présents dans les MBs, et que ces neurones DPM sont à la fois afférents et efférents aux MBs, laissant entrevoir une interaction fonctionnelle bidirectionnelle entre ces deux ensembles neuronaux.[...]
Développement de méthodes de spectrométrie de masse pour l'étude de la dynamique des complexes de protéasome : application aux cellules stromales/souches mésenchymateuses humaines by Thomas Menneteau( Book )

2 editions published in 2018 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Proteins are the main biomolecules controlling cellular biological processes. The precise control of their concentration is essential for the survival and development of cells. This regulation can be done upstream of their synthesis (modulation of gene expression), or through degradation by specific cellular pathways such as the Ubiquitin-Proteasome System. The 26S proteasome, which plays a central role in this pathway, is composed of a catalytic core, the 20S proteasome, and an associated regulator, the 19S regulator. The 20S proteasome is a multi-protein complex presenting a high structural diversity resulting from the combination of specific subunits in proportions that vary in different cell types. Other regulators are described as modulator of proteasomal activity, such as PA28aß, PA28ƴ and PA200, but their substrate recognition is ubiquitin-independent and their mechanism are less described compared to the 19S regulator. The aim of this thesis was to develop original mass spectrometry methods to characterize the proteasome subunit associations and apply these methods to the study of human adipose-derived mesenchymal stromal/stem cells (ADSC), currently appreciated and studied for their therapeutic potentials. In the first part of this thesis, we developed a mass spectrometry-based strategy to determine absolute quantity of total 20S proteasome and the different described 20S proteasome forms stoichiometry. With this approach, we were able to detect all the different forms of the 20S proteasome described to date. This method was then applied to several human tissues and to ADSC. This method permitted us to measure the quantity and proportion variation of the different 20S proteasome forms depending on the cell culture conditions. This results suggest that 20S proteasome could be a potential marker to measure during cell production for clinical purposes. In a second part, we focused on FAM192A, a functionally undescribed protein identified in nuclear 20S proteasome interactome and more specifically with the PA28ƴ. Our results showed that FAM192A is phosphorylated, modulates PA28ƴ subcellular localization and its role in Cajal bodies but also increase its capacity to interact with the 20S proteasome.[...]
Dynamique fonctionnelle des protéines : études d'une lipase et d'une protéine A de la membrane externe de bactérie by Guillaume Nars( Book )

2 editions published in 2015 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Understanding the function of proteins and biological systems requires an accurate knowledge of the underlying molecular mechanisms. Crystallography and nuclear magnetic resonance provide a detailed description of these mechanisms, with an atomic resolution, by providing data on both structures and motions. We investigated two proteins, the lip2 lipase from the yeast Yarrowia lipolytica and the membrane protein OmpA from the bacteria Klebsiella pneumoniae. We tried to produce lip2 with uniform and amino-acid specific stable isotope labelling on its functional loop (the lid) for NMR experiments. The homologous recombinant expression in Yarrowia lipolytica turned out to be the most efficient for uniform labelling but failed for specific labelling due to extensive isotope scrambling. We solved the structure of OmpA C-terminal domain by X-ray crystallography, and analyzed its dynamics in solution by NMR (15N relaxation techniques). We characterized its transmembrane N-terminal domain in proteoliposomes by solid state NMR: using state of the art ultra-fast MAS (60 kHz), 1H detection and a 1 GHz spectrometer, we could assign most?-barrel resonances and establish a NH order parameter profile. In a complementary approach, we used proteolysis to reveal a unique trypsin cleavage site on the extracellular loop 3. Finally, a first characterization of the full-length protein expressed in the outer membrane of Escherichia coli was initiated by solid state NMR on intact outer membranes
Etude physiopathologique d'une ichtyose inflammatoire, le "peeling skin disease", à l'aide de deux modèles murins invalidés pour la cornéodesmosine by Sarra Zaafouri( Book )

2 editions published in 2017 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

La cornification est la dernière étape de la différenciation terminale de l'épiderme. Elle est caractérisée par de profonds remaniements morphologiques et biochimiques du kératinocyte et aboutit à la formation d'une couche cornée solide, résistante, imperméable et hydratée, responsable de la fonction " barrière " de l'épiderme. Certaines génodermatoses rares, appelées ichtyoses, sont dues à des mutations de gènes impliqués dans la cornification. Le " Peeling Skin Disease " (PSD, OMIM 270300) est une ichtyose inflammatoire généralisée, caractérisée par une importante desquamation, de l'eczéma et un prurit souvent sévère et insomniant. Cette maladie chronique entraine une altération importante de la qualité de vie du patient. A ce jour, aucune thérapie efficace n'est disponible. Le PSD est dû à des mutations homozygotes du gène Cornéodesmosine (CDSN), qui code une protéine adhésive de l'épiderme essentielle à la cohésion du stratum corneum (SC) et à l'homéostasie de la barrière épidermique. La physiopathologie du PSD est encore mal connue. Le décollement du SC conduit à une rupture de la barrière épidermique, qui déclenche à son tour érythème, atopie et prurit, par des mécanismes non élucidés. Afin de décortiquer ces mécanismes, j'ai utilisé deux modèles murins d'invalidation du gène Cdsn (knock-out, KO) dans l'épiderme. Le premier mime le stade précoce du PSD (décollement du SC chez l'embryon E18.5 Cdsnep-/-) et le second, qui est inductible, reproduit le stade chronique (défaut persistant de la barrière épidermique chez la souris adulte Cdsniep-/-). J'ai réalisé l'étude comparative du transcriptome cutané de ces deux modèles à l'aide de puces à ADN. Des signatures d'expression génique distinctes, en lien avec une réponse de restauration de la barrière cutanée, ont été obtenues : induction principalement de gènes de l'inflammation et de la prolifération (Cdsnep-/-) vs des gènes de défenses de l'hôte et de la cornification (Cdsniep-/-). En particulier, une forte expression de gènes codant des inhibiteurs de protéases à cystéine de la famille des stéfines A (cystatine A chez l'homme) et des protéases à sérine de la famille des kallikréines (KLKs), caractérise le modèle adulte Cdsniep-/-. Ceci a été secondairement confirmé dans l'épiderme de patients atteints de PSD. Parmi les KLKs, KLK13 est apparue la plus fortement exprimée, contrairement à KLK5 dont l'expression reste faible et stable. KLK13 pourrait donc intervenir dans la réponse inflammatoire et/ou la desquamation, mécanismes dans lesquels jusqu'à présent seule KLK5 a été décrite comme jouant un rôle central. Une surexpression de KLK13 avait déjà été décrite dans l'épiderme de patients atteints de PSD et au niveau de lésions psoriasiques, ce qui conforte notre hypothèse. Ainsi, mes résultats mettent en lumière KLK13, dont la fonction dans l'épiderme est encore très peu connue. En parallèle, dans le cadre d'un travail collaboratif, j'ai participé à une étude centrée sur la composante inflammatoire de la maladie, réalisée à l'aide de notre modèle de souris adultes Cdsniep-/-. Les résultats obtenus montrent un développement simultané des voies inflammatoires de type Th2 et Th17, ainsi qu'une contre-régulation entre ces deux axes au cours de la maladie chez la souris. En conclusion, mon travail contribue à mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques du PSD. Notamment, le modèle adulte Cdsniep-/- apparaît comme particulièrement pertinent pour étudier la maladie humaine. L'exploration du rôle, dans le contexte du PSD, des gènes candidats identifiés pourrait déboucher sur la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques. Enfin, nos résultats seront certainement bénéfiques à l'étude d'autres maladies dermatologiques inflammatoires rares (syndrome de Netherton, syndrome SAM) ou fréquentes (psoriasis, dermatite atopique), qui présentent un défaut de barrière épidermique
Pharmacoépidémiologie de la thrombopénie immunologique en France : suivi de cohorte issue du Système national d'information inter-régimes de l'Assurance maladie et création d'un registre clinique by Guillaume Moulis( Book )

2 editions published in 2016 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

La thrombopénie immunologique (TI) est une maladie auto-immune rare. Son épidémiologie est mal connue. Le traitement de la TI aiguë repose sur les corticoïdes et les immunoglobulines. Passée la phase aiguë, plusieurs traitements sont possibles, dont la splénectomie, le rituximab et les agonistes du récepteur à la thrombopoiétine. L'exposition aux traitements de la TI en vie réelle n'a jamais été évaluée, et leur risque infectieux jamais comparé. Des vaccinations sont recommandées avant le rituximab et la splénectomie, mais la couverture vaccinale n'est pas connue. Nous avons constitué deux matériels complémentaires : 1) la cohorte French Adult Immune Thrombocytopenia : a pHarmacoepidemiological study (FAITH) est la cohorte des patients adultes incidents ayant une TI primaire traités de façon persistante (plus de 3 mois), bâtie dans le Système National d'Information Inter-régimes de l'Assurance Maladie (SNIIRAM) au niveau national ; 2) le registre Cytopénie Auto-immune : Registre Midi-PyrénéEN (CARMEN) est une étude observationnelle en vie réelle suivant les patients incidents de TI dans la région Midi-Pyrénées. Grâce à ces deux cohortes, nous avons décrit l'épidémiologie de la TI incidente en France, l'exposition aux traitements et la couverture vaccinale chez l'adulte, et évalué le risque infectieux des traitements et l'effet protecteur des vaccins
Regulation of lozenge transcription factor activity and blood cell development by MLF and its partner DnaJ-1 by Aichun Chen( Book )

2 editions published in 2017 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

L'hématopoïèse est le processus de formation des cellules sanguines différenciées à partir de cellules souches hématopoïétiques. Ce processus est étroitement contrôlé par l'intégration de signaux de développementaux et homéostatiques pour assurer une production équilibrée des différents types de cellules sanguines. Au niveau moléculaire, la régulation de ce processus est médiée par un certain nombre de facteurs de transcription, en particulier par les membres de la famille RUNX. Ainsi, des mutations affectant les membres de cette famille peuvent entrainer une déréglementation du programme de différenciation hématopoïétique et causer des hémopathies, dont des leucémies. D'une manière intrigante, de nombreux régulateurs de la transcription et des voies de signalisation contrôlant le développement des cellules sanguines sont évolutivement conservés des humains à Drosophila melanogaster, qui est donc utilisée comme organisme modèle pour étudier les mécanismes sous-jacents à la spécification des lignages sanguins et au contrôle de l'homéostasie des cellules sanguines. Les membres de la famille Myeloid Leukemia Factor (MLF) ont été impliqués dans l'hématopoïèse et dans la transformation oncogénique des cellules sanguines, mais leur fonction et leur mécanisme d'action moléculaire restent insaisissables. Des travaux précédents chez la Drosophile ont montré que MLF stabilise le facteur de transcription de type RUNX Lozenge (LZ) et contrôle le nombre de cellules sanguines LZ+. Au cours de ma thèse, j'ai cherché à déchiffrer le mécanisme moléculaire d'action de MLF sur Lozenge dans les cellules sanguines. Par une approche protéomique puis par des expériences de co-immunoprécipitation dans les cellules de Drosophile Kc167, nous avons identifié le co-chaperon de type Hsp40 DnaJ-1, et son partenaire le chaperon Hsc70-4, comme deux partenaires de MLF. De façon importante, nous avons montré que l'inhibition de l'expression de DnaJ-1 ou de Hsc70-4 dans les cellules Kc167 induit une réduction du niveau de protéine Lozenge et une diminution de sa capacité à activer la transcription très semblable à celles observées suite à l'inhibition de l'expression de MLF. De plus, la sur-expression de mutants de DnaJ-1 incapables d'activer le chaperon Hsc70-4 entraîne aussi une réduction du niveau de Lozenge et de sa capacité de transactivation et des expériences de coimmunoprécipitation montrent que Lozenge interagit avec MLF, DnaJ-1 et Hsc70-4. Nos résultats suggèrent donc que MLF agit au sein d'un complexe chaperon composé de DnaJ-1 et Hsc70-4 pour contrôler le niveau de Lozenge. En utilisant différents mutants de MLF ou DnaJ-1, nous avons montré que MLF et DnaJ-1 interagissent ensemble et avec Lozenge via des domaines phylogénétiquement conservés. D'autre part, des expériences de GST " pull down " in vitro suggèrent que ces trois protéines peuvent interagir ensemble directement. Nous proposons donc que MLF et DnaJ-1 contrôlent le niveau de protéine Lozenge en interagissant avec elle et en favorisant son repliement et/ou sa solubilité via l'activité chaperon de Hsc70-4. En parallèle, nous avons étudié la fonction de DnaJ-1 in vivo dans le développement des cellules sanguines de la Drosophile. Nos résultats montrent que, comme mlf, la perte de dnaj-1 s'accompagne d'une augmentation de la taille et du nombre des cellules sanguines LZ+, ainsi que d'une hyperactivation de la voie de signalisation Notch dans ces cellules. Nos résultats suggèrent que des hauts niveaux de Lozenge sont nécessaires pour contrôler le nombre et la taille des cellules LZ+ et pour inhiber l'expression de Notch. Nous proposons que le complexe MLF/DnaJ-1 contrôle le développement du lignage LZ+ en régulant le niveau de protéine Lozenge, et ainsi le niveau d'activité de la voie Notch. En conclusion, nos résultats ont mis à jour un lien fonctionnel entre MLF, le co-chaperon de type Hsp40 DnaJ-1 et un facteur de transcription de type RUNX, qui pourrait être conservé dans d'autres espèces
Le rôle de la galanine dans le remodelage cardiaque by Andrei Timotin( Book )

2 editions published in 2017 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Galanin is an ubiquitous 29 amino acid peptide in mammals (30 in humans) that controls many biological functions: (I) endocrine secretions (insulin, somatostatin, glucagon); (II) behavior control (food intake, nociception, learning, memory, pain); (III) muscle tonicity in the digestive tract. This peptide has been particularly studied in the central nervous system where it plays a role in the evolution of neurodegenerative diseases such as Parkinson's and Alzheimer's. Although Galanin and its three receptors (GalR1, GalR2, GalR3) are strongly expressed at the peripheral level, their role in peripheral effects and their involvement in the pathology have been poorly studied. The objective of my thesis work was to identify the role of galanin in myocardial remodeling, which is a major determinant in the progression of heart failure. Firstly, we demonstrated that galanin has anti-apoptotic and anti-oxidant properties in vitro in cardiomyocytes. Indeed, the treatment of cells with galanin causes a dose-dependent decrease in apoptosis and reactive oxygen species in response to hypoxia. In line with these beneficial effects at the cellular level, using in vivo model of cardiac ischaemia-reperfusion we showed that galanin treatment reduces apoptosis and necrosis in the early phase of reperfusion. In addition, we confirmed in vivo the importance of galanin in the defense against oxidative stress associated with post-ischemic mitochondrial lesions. Secondly, we demonstrated the important role of galanin in controlling the activity of cardiac fibroblasts. Using in vitro models, we have shown that galanin inhibits activation of key steps of the pro-fibrotic cascade in cardiac fibroblasts. The anti-fibrotic properties of galanin were also confirmed in vivo in a mouse model of pressure overload-induced heart failure. This observation is accompanied by an improvement of cardiac function. These data reveal that galanin plays a key role in cardiac remodeling and suggest galanin as a potential candidate in the treatment of heart failure
Caractérisation d'axes drivers de l'oncogenèse des léiomyosarcomes : validations fonctionnelles et cibles thérapeutiques by Lucie Darmusey( Book )

2 editions published in 2020 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Les sarcomes à génomique complexe et plus particulièrement les léiomyosarcomes (LMS), qui ont une différenciation musculaire lisse, sont des tumeurs rares et agressives dont l'oncogenèse reste aujourd'hui incomprise. Afin de mieux appréhender cette oncogenèse et de mettre en évidence ces drivers, une intégration de plusieurs OMICS et des données cliniques d'une cohorte de 120 LMS a été réalisée. Cela permet de séparer les LMS en deux grands groupes cliniquement différents : hLMS et oLMS. Dans ce dernier groupe ainsi que dans les LMS utérins, un des gènes les plus altérés est ATRX. Par l'étude de l'impact de cette altération dans des modèles murins, je montre qu'elle entraine une croissance plus rapide des tumeurs et un échappement au système immunitaire. A l'opposé des oLMS, les hLMS ont un transcriptome homogène, ils sont aussi plus agressifs, se situent au niveau du tronc et du rétropéritoine, ont des marques d'histones des muscles lisses et des gènes régulés par des facteurs de transcription spécifiques des muscles lisses comme SRF. De plus, les hLMS ont des altérations spécifiques notamment la surexpression de MYOCD, le cofacteur de SRF dans les muscles lisses, et la perte de PTEN, capable de limiter la fixation SRF à ses gènes cibles de la différenciation des muscles lisses. J'ai alors démontré que l'inhibition de l'interaction entre SRF et MYOCD entraine la mort par apoptose des cellules de hLMS plus fortement que celles de oLMS, démontrant ainsi que l'activation de cet axe est indispensable à la survie des hLMS, cela en fait une cible thérapeutique prometteuse. Pour mieux comprendre comment l'activation pathologique de ce complexe dirige l'oncogenèse et comment ces cellules en deviennent dépendantes, j'ai mis au point une analyse par ChIPseq pour étudier, dans le contexte des LMS, les cibles de la fixation du complexe SRF/MYOCD dont l'analyse est en cours. L'ensemble de ces travaux apporte de nouvelles voies thérapeutiques dont l'étude préclinique doit maintenant se poursuivre in-vivo
Etude des mécanismes impliqués dans le contrôle du destin des cellules souches intestinales et développement d'un modèle 3D d'épithélium intestinal by Justine Creff( Book )

2 editions published in 2019 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

L'épithélium intestinal est un tissu complexe, hautement polarisé, organisé sous forme de cryptes et villosités. Les cellules souches intestinales résident au fond des cryptes où elles prolifèrent et se différencient tout en migrant vers le haut des villosités, ce qui permet le renouvèlement constant de l'épithélium tous les 3 à 5 jours. La maintenance de l'équilibre entre prolifération et différenciation est cruciale pour le développement et le maintien de l'intégrité tissulaire. Cet équilibre est supporté par le microenvironnement et l'organisation caractéristique de l'épithélium qui permet la compartimentation et la protection des cellules souches. Des altérations de ces dernières sont à l'origine d'anomalies du développement ainsi que de la transformation tumorale. L'étude des mécanismes impliqués dans la maintenance et dans la différenciation des cellules souches est donc essentielle pour mieux comprendre l'homéostasie tissulaire. p57/Kip2 est un inhibiteur de cycline/CDK et un potentiel suppresseur de tumeur. p57 est également le gène le plus fréquemment muté ou réprimé dans le syndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS), caractérisé par des anomalies du développement et une prédisposition tumorale durant l'enfance. La génération d'un modèle de souris knock-in (p57CK-) dans lequel p57 ne lie plus les complexes cycline/CDK, a révélé que BWS résulte en partie de la perte de fonctions indépendantes des CDK de p57. Cette étude a également permis de mettre en évidence le rôle essentiel joué par p57 dans le développement intestinal, de manière indépendante de l'inhibition des CDK. Le premier objectif de ce projet de thèse a été d'étudier le rôle de p57 dans la maintenance des cellules souches intestinales. Deux types de cellules souches intestinales ont été décrites jusqu'à présent, les cellules souches prolifératives CBC, responsables du renouvèlement constant de l'épithélium et les cellules souches +4 dites de réserve, mobilisées en cas de dommages afin de régénérer le tissu. Nos données montrent que p57 est impliqué dans la maintenance des cellules souches +4 de manière indépendante de l'inhibition des CDK. Les souris p57KO présentent une augmentation de la prolifération dans les cryptes due à une amplification des cellules progénitrices et de ces cellules souches de réserve +4, alors que les CBC ne sont pas affectées. Nous avons montré que p57 est capable d'inhiber l'activité transcriptionnelle de Ascl2, un facteur de transcription crucial dans le maintien de la prolifération des cellules souches intestinales et nous avons identifié de nouveaux partenaires de p57 pouvant participer au complexe répresseur. Ainsi ces travaux ont permis d'identifier une nouvelle fonction de p57 dans les cellules souches intestinales au cours du développement et pourrait expliquer le rôle de p57 dans la tumorigénèse intestinale. Le deuxième objectif de ce travail a été de développer un nouveau modèle de culture pour l'étude des cellules souches intestinales. En effet, à l'heure actuelle, les études in vitro sont limitées à des modèles 2D ou des systèmes 3D de types organoïdes qui ne reconstituent pas complètement l'architecture 3D, le microenvironnement et la compartimentalisation présente au sein du tissu in vivo.[...]
Réglementation de la technologie de génétique humaine by Wen Meng( Book )

2 editions published in 2015 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Human gene technology, as a result of the revolution of science and technology, has caused a lot of controversies in both legal and ethical aspects. This dissertation is aimed at settling the controversial problems. It starts from the philosophical proposition of determinism and free will, using the basic theories of liberalism and communitarianism, to explain the theoretical origins of the controversies surrounding human gene technology, and then through the analysis of human dignity, proposes solutions to these controversial problems. The core issue of this dissertation is focused on what is the basis for those ideas against or for human gene technology. Through the analysis of these two problems, it clarifies the important position and significance of human subjectivity in the ethical and legal framework, proposes that we should maintain the human subject position in the legal regulation on human gene technology. This dissertation is composed of two parts. The first part is an empirical study on the legal regulation on human gene technology. The second part is a theoretical study on the legal regulation on human gene technology. It includes seven chapters as follows. Chapter one is about the practice of legal regulation on human gene technology in the West. It discusses the legal regulation on human gene technology in terms of medical ethics, specific techniques and the level of value balance of specific provisions, mainly by analyzing the relevant laws and regulations on human gene technology in western countries and the main provisions of the relevant international laws and treaties. It is intended to analyze the guidance of human dignity in the legal regulation on human gene technology from specific provisions. One of the most representative international legal documents is the Universal Declaration on the Human Genome and Human Rights adopted by the General Conference of the UNESCO. By combing the different statement of the international organization about human genes, this chapter aims to understand the normative function of human dignity in each specific human gene technology. Meanwhile, on the premise of maintaining the man's subjectivity, the current legal regulation on human gene technology should balance the individual and public interests, reflect social equality, and stay the metaphysical liberty to practical freedom. These situations of the practice of the legal regulation on human gene technology are discussed in the perspective of the balance of value, and these have been clearified in the specific legal documents. Chapter two discusses the practice of legal regulation on human gene technology in China
 
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  Kids General Special  
Audience level: 0.94 (from 0.93 for Contrôle ... to 0.94 for Etude phys ...)

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BSB@ (Toulouse)

ED 151 (Toulouse)

EDBIO@ (Toulouse)

Université Paul Sabatier. École Doctorale Biologie Santé Biotechnologies

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