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Interactions hôte-greffon-tumeur et ingénierie cellulaire et tissulaire (Besançon)

Overview
Works: 54 works in 91 publications in 2 languages and 92 library holdings
Genres: Conference papers and proceedings 
Roles: Other, Editor, 981
Classifications: RC643, 616.155071
Publication Timeline
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Most widely held works by Interactions hôte-greffon-tumeur et ingénierie cellulaire et tissulaire (Besançon)
Radiation-induced leukemogenesis and related viruses : proceedings of the International Symposium on Radiation-Induced Leukemogenesis and Related Viruses, held in Bordeaux, 7-9 December, 1976 by International Symposium on Radiation-induced Leukemogenesis and Related Viruses( Book )

1 edition published in 1977 in English and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Chimeric antigen receptor T cells targeting IL-1RAP : a promising new cellular immunotherapy to treat acute myeloid leukemia by Rim Trad( )

2 editions published in 2021 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Acute myeloid leukemia (AML) is globally a rare disease affecting more commonly older adults and among men compared to women. The rate of new cases of AML was 4.3 per 100,000 men and women per year. AML remains a very difficult disease to cure due to the persistence of leukemic stem cells (LSCs), which are a subpopulation of AML cells with self-renewal, and chemorefractory capacity. AML LSCs are the basis of refractory/relapsed (R/R) disease in 80% of AML patients not receiving allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT). Treatment of relapsed and refractory AML is still a substantial challenge and is associated with poor prognosis and low chance for cure, especially for elderly patients. Hence the necessity of new alternatives robust anti-leukemic activity while avoiding T-cell cytotoxicity against healthy tissues for treating AML patients. In this study, according to what has been published, we showed that the IL-1RAP protein is overexpressed on the cell surface of LSCs in all subtypes of AML and confirmed it as an interesting and promising target in AML compared to the most common potential AML targets. After establishing the proof of concept for the efficacy of CART-cells targeting IL-1RAP in chronic myeloid leukemia (CML), we hypothesized that third-generation IL-1RAP CART-cells could eliminate AML LSCs. We first demonstrated that IL-1RAP CART-cells could be produced from AML T-cells at the time of diagnosis but also at relapse. Characterization of IL-1RAP CART-cells showed checkpoint markers expression at the end of the production process. In-vitro and in-vivo, we showed the effectiveness of IL-1RAP CART-cells against AML cell lines expressing different levels of IL-1RAP and the cytotoxicity of autologous CART-cells against primary cells from AML patients at diagnosis or at relapse. In patient-derived AML xenograft models (PDX), we confirmed that CART-cells are able to circulate in peripheral blood and to migrate in the bone marrow and spleen and are cytotoxic against primary AML cells
Qualification biologique des greffons de tissu ovarien autoconservé : Contribution à la recherche de maladie résiduelle en cas de pathologie néoplasique by Tristan Zver( Book )

2 editions published in 2014 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Ovarian cryopreservation together with autograft of frozen/thawed ovarian tissue is a real option to preserve and restorefertility in cancer patients. However in cases of leukemia, there is a real concern regarding the presence of metastaticcells in the ovarian tissue, which could lead to the recurrence of the primary disease. The aim was to validate multicolorflow cytometry (MFC) as an original technique for minimal residual disease (MRD) detection in ovarian cortex fromacute leukemia patients.We developed an experimental model which consisted in adding serial dilutions of leukemic cells into isolated ovariancell suspensions obtained from healthy cortex. The modelization was validated for acute lymphoblastic leukemia (ALL)and acute myeloid leukemia (AML). Then the method was applied to MRD detection of leukemic cells in cryopreservedovarian cortex from 11 leukemia patients (7 ALL and 4 AML).This experimental model made it possible to obtain a high specificity and a robust sensitivity of 10~4 for MRD detectionby MFC for both types of acute leukemic cells. When a molecular marker was available, we observed a good correlationbetween CMF and quantitative PCR. Ovarian MRD was positive by MFC in one T-ALL and 2 AML patients.MRD detection in the ovarian cortex is essential to evaluate the risk of cancer reseeding before ovarian tissue autograft
Health related quality of life in breast cancer patients : a systematic review in the middle eastern population, application of lebanese prospective study and an analysis of time to deterioration of utility values of french database by Rana El Haidari( )

2 editions published in 2021 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

The main purpose of the present thesis was to identify the different factors associated to the Health related quality oflife (HRQoL) among breast cancer (BC) women in the Middle-East (ME) and to explore the direction of change of body image after breast conserving surgery among women who live in Lebanon; while also attempting to apply the time to deterioration in utility value, as an approach oflongitudinal analysis. The first study identified several modifiable and non-modifiable factors that affect HRQoL in women with BC in the ME. This is a public health significance and provides a framework for establishing policy interventions to prevent factors influencing negatively on the HRQoL. Similarly, healthcare systems in the ME are encouraged to develop targeted interventional programs on modifiable factors, particularly socio-demographic, behavioral and psychosocial ones. Further, research on these factors is warranted, preferably through prospective longitudinal studies. The second study has also contributed to knowledge that early BC women's HRQoL change significantly after surgery in some domains (physical fonction, emotional fonction and body image). Nevertheless, some risk factors for poor HRQoL were identified, including decreased body image and decreased future perspective. These findings highlight the importance of considering multidimensional interventions such as psychological consultation, social support and offering education about therapeutic follow-up. Moreover, future prospective studies with a larger cohort and longer follow-up are needed to confirm our findings and design interventional trials to improve HRQoL in BC patients. The third study highlights that in order to improve the HRQoL of the patients with BC, it is important to estimate the psychological burden caused by the treatment and the need to find measures to reduce it. Therefore, BC patients undergoing therapy need psychological support to cope with their discomfort, pain, depression, anxiety and fear during the process of diagnosis and treatment in order to improve their QoL
Ciblage de la cellule souche leucémique exprimant la protéine lL-1RAP : Approche d'immunothérapie anti-tumorale utilisant des lymphocytes T génétiquement modifiés pour exprimer un récepteur chimérique à l'antigène(CAR) by Walid Warda( Book )

3 editions published in 2018 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Chronic myeloid leukemia (CML) is a myeloproliferative disorder and is characterized by the presence of a Philadelphia chromosome (Phl) encoding the BCR-ABL fusion protein with constitutive tyrosine kinase activity. The treatment by Tyrosine Kinase lnhibitors (ITK) is not curative. The problem today is ta target leukemic stem cells (HSCs) to prevent relapse of patients after stopping treatment with TKI and permanently eradicate the disease. Studies have identified the interleukin-1 accessory protein receptor (IL-lRAP) as a potential target for killing CSL (BCR-ABL1 positive) in CML or in acute myeloid leukemia (AML). We therefore propose to develop a cell therapy approach targeting IL-lRAP, using T cells (LT) redirected by a CAR (Chimeric Antigen Receptor) in the treatment of CML and AML. We produced a specific anti-lL-1RAP murine monoclonal antibody (mAb) called # A3C3. We tested the specificity of the antibody # A3C3 in flow cytometry, in Western blot, by immunohistochemistry or confocal microcopy, on positive human cell lines IL-1RAP (KU812) or IL-1RAP negative (Raji). Moreover, by using this antibody, we have demonstrated by immunohistochemistry, on 20 different normal tissues that our antibody does not recognize or very few non-specific (off-target) targets. Finally, we demonstrated that this antibody is able to detect positive IL-1RAP CSLs in primary bone marrow or peripheral blood samples of LMC patients at diagnosis or after ITK treatment. By molecular biology, we have sequenced and identified rearrangements of the heavy (lgH) and light {lgL) chains coding region for hypervariable regions of# A3C3. The coding sequence for the "single chain variable fragment" (scFv), lin king the 2 lgH and lgl chains, was cloned into a 3rd generation lentiviral skeleton securised by a suicide gene, inducible caspase 9 (iCASP9). We produced CART-cells and LT-mock ex-vivo. The transduction efficiency is measured by CD3 + / CD19 + expression (82% on average, n = 5), in flow cytometry. The functionality of the suicide cassette iCaspase9/AP1903 on CART-cells after 48h treatment with AP1903 was tested. We have shown the death of more than 90% of CART-cells (7-AAD labeling in flow cytometry). We then performed in-vitro functional tests of CART-cells against LMC lines naturally expressing IL-1RAP or against transfected lines to express the membrane form of IL-1RAP. After co-culture of CART-cells in the presence of IL-1RAP + target cells, we have shown that they proliferate (CFSE test), that they secrete interferon y and inflammatory cytokines (intracellular labeling and Cytokines Bead Array assay). They are able to degranulate (CD107a & b labeling). Finally, by 7 AAD labeling, we demonstrated the cytotoxicity of CART-cells against IL1-RAP + cells. Finally, we showed the effectiveness of CART-cells in vivo, in a tumor xenograft model in NSG immunodeficiency mice engrafted by the K562-IL1RAP+/Luciferase+ line. There is a decrease in the tumor load 4 days after injection of CART-cells, until complete disappearance.This proof of concept suggests alternative therapeutic perspectives in the treatment of CML or AML, which should be optimized in murine models (sequence and injection numbers, cell numbers, associations with ITKS or other chemotherapies) in order to Phase I clinical trial, to demonstrate the feasibility and safety of the approach to consider a demonstration of efficacy in human. Securing by the suicide cassette makes it possible to consider the use of CART-cells in an autologous or allogeneic situation (Donor Lymphocytes infusion, DU)
Les "Liver X Receptors" : modulateurs des fonctions des cellules dendritiques plasmocytoïdes et leur contrepartie leucémique by Adam Ceroi( Book )

2 editions published in 2015 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Nuclear Liver X Receptors (LXR) are involved in cholesterol homeostasis. In macrophages, LXR promote apoptotic body/cell clearance and repress inflammatory responses. LXR are also shown to inhibit proliferation and survival of malignant cells. In plasmacytoid dendritic cells (PDC), LXR stimulation increases microparticle (MP) engulfment via the increased expression of the PS receptor, BAIL MP engulfment induced NF-icB or LXR activation, depending on the endothelial (EMP) or platelet (PMP) origin of MP, respectively. Overall, we show a crosstalk involving LXR and NF-KB, which dictates the inflammatory fate of PDC engulfing MP. The leukemic PDC counterpart (LPDC) is responsible of an aggressive hematologic malignancy, called blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDCN). In contrast to healthy PDC and other acute leukemias (including lymphoid and myeloid acute leukemias), we report here a specific downregulation of cholesterol homeostasis-related genes in LPDC. LXR pathway activation increases cholesterol efflux and inhibits cell proliferation and survival. This may involve: inhibition of NF-KB signaling pathway and of signaling pathways induced by the survival factor IL-3 (involving Akt and STAT5). Using a xenogeneic mouse model of BPDCN, LXR agonist treatment reduces BPDCN-induced cytopenia as well as bone marrow and spleen LPDC infiltration. Overall, we demonstrate that LXR receptors are functional in PDC and LPDC and are involved in a cross-regulation mechanism with NF-KB. LXR receptors promote MP clearance and control inflammatory responses in PDC, as well as exert an anti-leukemic therapeutic effect in BPDCN via several mechanisms, including cholesterol efflux
Développement d'une stratégie thérapeutique immunosuppressive dérivée de cellules myéloïdes dans la maladie du greffon contre l'hôte by Claire Gerard( )

2 editions published in 2020 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Résumé :Notre équipe a développé une thérapie cellulaire originale dérivant de la lignée monocytaire. Cette sous-population de cellules humaines suppressives d'origine myéloide, appelée Human Monocyte-derived Suppressor Cells (HuMoSC, cellules CD33+), est capable d'inhiber la prolifération des lymphocytes T effecteurs et d'induire des CD4 et CD8 Treg. De plus, les HuMoSC préviennent l'apparition de la maladie du greffon contre l'hôte (GvHD).Dans un premier temps, nous avons montré qu'un environnement inflammatoire ou la présence d'immunosuppresseurs ne diminuaient pas la capacité des HuMoSC à inhiber la prolifération lymphocytaire et à favoriser l'induction de CD4 et CD8 Treg. Enfin, nous avons montré que l'effet graft-versus-leukemia (GvL) est préservé en présence des HuMoSC. Toutes ces données confirment l'intérêt des HuMoSC dans la prévention de la GvHD.Cependant, en raison d'un faible rendement de génération des HuMoSC et d'un problème de disponibilité de billes de tri CD33+ GMP, nous avons aussi modifié notre protocole pour isoler les cellules CD14+, appelées CD14-HuMoSC. Ainsi, dans un second temps, nous nous sommes intéressés aux propriétés des surnageants des HuMoSC et des CD14- HuMoSC. Ces modifications du protocole ont permis d'obtenir un grand nombre de cellules CD14-HuMoSC et de grandes quantités de surnageant produit en conditions GMP. Nous avons montré que les deux surnageants diminuaient l'activation et la prolifération des LT, diminuaient la réponse Th1 au profit de la réponse Th2, favorisaient l'induction des Treg et diminuaient la capacité des cellules dendritiques à induire la prolifération des LT. In vivo, les surnageants préviennent le développement de la GvHD dans un modèle murin de GvHD xénogénique. Enfin, pour montrer que ces deux surnageants seront efficace chez les patients, nous avons montré qu'un environnement inflammatoire ou que la présence d'immunosuppresseurs n'altéraient pas l'effet immunosuppressif des surnageants. Ces résultats confirment leur intérêt thérapeutique. L'étude proteomique de ces deux surnageants a permis d'identifier des protéines immunosuppressives qui pourraient être responsables de leurs capacités immunosuppressives.En conclusion, les HuMoSC et les surnageants des cellules dérivées des HuMoSC représentent un arsenal thérapeutique prometteur dans la prévention de la GvHD mais aussi dans les maladies inflammatoires
Analyse longitudinale des données de qualité de vie relative à la santé en cancérologie : vers une standardisation de la méthode du temps jusqu'à détérioration by Emilie Charton( )

2 editions published in 2020 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

The purpose/aim of this thesis is to contribute to the analysis and comparison of PROs (« patient-reported outcomes ») data in oncology clinical trials. The interpretation of such results remains complex and unstandardized. One of the many ways to carry out a longitudinal analysis of PRO data is the time to deterioration (TTD) approach. Within of the scope of this project, some of the research examined which definitions of TTD are used and pointed out that some recommendations have not been followed. Moreover, due to the variability of the definitions in use, the comparison of various results from clinical trials is compromised. A clear definition of what is considered to be a « deterioration » is required for the TTD approach. It will depend on many criteria such as the location of the cancer, the therapeutic setting, the reference score, the minimal important difference perceived by the patient, as well as on censoring rules. Two SAS macros were developed on the TTD method as a way to optimize and harmonize the TTD definitions that are being used, as well as to be able to have comparable results and consequently a way to help standardize those definitions. In this perspective, a study conducted on a cohort of adjuvant breast cancer patients led to more focus on the first deterioration of the patient and the management of non-randomization at baseline. In parallel, this method was also implemented for a randomized phase II trial on patients with metastatic pancreatic cancer. During this trial, the impact of the occurrence of missing data at baseline was handled by applying a multiple imputation based on the Markov Chain Monte Carlo method. These works highlight the need to continue developing a consensus for the longitudinal analysis of PROs data in oncology clinical trials
Rôle de la lysine déméthylase KDM6B et de l'histone méthyltransférase EZH2 au cours de la transition Epithélio-Mésenchymateuse (TEM) by Camille Lachat( Book )

2 editions published in 2020 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Epigenetic enzymes EZH2 and KDM6B catalyze respectively methylation and demethylation of the epigenetic mark H3K27me3 (trimethylation of lysine 27 of histone H3). EZH2 and KDM6B are deregulated in various types of cancers. Our study reveals that KDM6B and EZH2 expressions in non-small cell lung cancer tissues have been correlated with each other and correlated with the mesenchymal marker VIMENTIN. In the lung cancer cell line A549, overexpression of EZH2 or KDM6B both led to an activation of the mesenchymal phenotype. Moreover, chemical inhibition of EZH2, but more significantly KDM6B, led to an induced mesenchymal phenotype too, both at the molecular and the functional level. Some genes are highly up- or down-regulated during EMT and may be direct target genes of EZH2 or KDM6B according to ChIP-seq data. We therefore hypothesized that KDM6B and EZH2 may present similar or different target genes during EMT. We validated that INHBB under expression and ADAMTS6 and WNT5B overexpression during EMT is regulated, at least in part, by H3K27me3 modulation, and that modulation of these genes expression by siRNA can affect invasion capacities of A549 lung tumor cells. To conclude, both EZH2 and KDM6B, despite their antagonist activity, showed an important function in the regulation of EMT in the A549 cell line model. Overexpression of EZH2 and KDM6B during EMT can regulate WNT5B, INHBB and ADAMTS6 expression in order to increase invasion capacities of the cells
Etude des réponses lymphocytaires T CD4 anti-tumorales : de l'identification de cibles à leur utilisation pour l'immunomonitorage by Jeanne Galaine( )

3 editions published in 2015 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Immune cells are able to recognize and eliminate cancer cells to prevent from cancer development. Among them, antitumoral activity is mainly attributed to CD4 T helper 1 (Thl) cells. CD4 Thl cells are activated upon recognition of tumor antigen presented on the Major Histocompatibility Complex class II (MHC-II) molecules. These cells possess their own cytotoxic capacities and activate other immune cells. Firstly, we were interested in the mechanism of presentation of the catalytic subunit of telomerase (hTERT) which is an attractive tumor antigen target for immunotherapies. hTERT protein can interact with cell surface HSPGs facilitating its internalization by DC. Then, hTERT uses thé endo-lysosomal and cytosolic proteolysis pathways to generale immunogenic peptides named UCP (Universal Cancer Peptide) presented in HLA-DR context. This discovery is an additional argument in favor of using hTERT as a target for cancer immunotherapies. Then, we identified four novel hTERT-derived peptides presented by HLA-DP4 and compared their immunogenicity with UCP. This analysis highlighted the superiority of UCP in term of immunoprevalence and immunodominance. This stresses the importance of considering MHC-II locus for immunotherapy strategies stimulating CD4 T cells. Finally, we studied the impact of oxaliplatin treatment and/or oxaliplatin résistance acquisition on CRC antigenome. Evaluation of immune responses in CRC patients permitted the identification of immunogenic peptides derived from antigens upregulated after oxaliplatin exposition. In conclusion, this work could participate in the improvement of cancer immunotherapies and immunomonitoring targeting CD4 Thl cells
Development of more precise and efficient antibodies for cancer targeting : membrane associated form specific anti-mesothelin antibodies and CAR as an example by Kamal Asgarov( )

2 editions published in 2016 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Utilistions d'anticorps monoclonaux est une partie prometteuse de la thérapie du cancer. À ce jour, il existe plus de 30 anticorps monoclonaux approuvés pour la thérapie contre le cancer. Plus de 350 anticorps se situent également dans différentes phases du développement clinique. La mésothéline est l'une des cibles les plus prometteuses pour l'immunothérapie. La mésothéline est présente à des niveaux relativement faibles dans les cellules mésothéliales de la plèvre, du péritonéum et du péricarde normaux, mais est fortement exprimée dans un certain nombre de cancers différents, y compris les mésothéliomes, le cancer de l'estomac, les carcinomes à cellules squameuses, le cancer de la prostate, le cancer du pancréas, le cancer du poumon et le cancer de l'ovaire. La mésothéline est une glycoprotéine liée au glycosylphosphatidylinositol (GPI) synthétisée sous la forme d'un précurseur de 69 kDa et transformée de façon protéolytique en une forme sécrétée à 30 kDa (anciennement appelée Facteur de potentialisation des mégacaryocytes (MPF)) et une forme liée à la membrane de 40 kDa. Par ailleurs, il peut être clivé par une protéase et peut produire une forme de mésothéline soluble. Il a été déjà montré que cette forme soluble de mésothéline agit comme un ligand et neutralise les anticorps thérapeutiques ciblant la mésothéline. Par conséquent, les anticorps ne pouvaient pas atteindre les cellules cancéreuses et reste inefficaces. Dans notre travail, nous avons décidé de développer un anticorps discriminant spécifique à la forme associée à la membrane pour surmonter l'antagonisme produit par les formes solubles de mésothéline. Pour ce but, nous avons utilisé une nouvelle méthode d'immunisation de souris, que nous avons d'abord toléré la souris avec une mésothéline soluble et ensuite ré-immunisée avec des cellules exprimant la mésothéline. En utilisant la technologie de phage display, nous avons obtenu près de 150 clones de ciblant mésothéline dans 34 familles de VH-CDR3 parmi lesquelles nous avons identifié seulement 2 familles qui se lient à la mésothéline membranaire avec une affinité élevée et ne reconnaissent aucune autre forme soluble de mésothéline. Ici, nous proposons qu'ils puissent être des bons candidats pour être utilisés pour la thérapie contre le cancer de qui permet de passer à travers la barrière de mésothéline soluble. Pour démontrer leur efficacité pour une utilisation thérapeutique, nous avons construit une CAR avec le sc-Fv d'un anticorps discriminant de la forme membranaire
Impact des critères de jugement sur l'optimisation de la détermination du nombre de sujet nécessaires pour qualifier un bénéfice clinique dans des essais cliniques en cancérologie by Alhousseiny Pam( Book )

2 editions published in 2017 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

La survie globale (SG) est considérée comme le critère de jugement principal de référence et le plus pertinent/objectif dans les essais cliniques en oncologie. Cependant, avec l'augmentation du nombre de traitements efficaces disponibles pour une majorité de cancers, un nombre plus important de patients à inclure et un suivi plus long est nécessaire afin d'avoir suffisamment de puissance statistique pour pouvoir mettre en évidence une amélioration de la SG. De ce fait les critères de survie composites, tels que la survie sans progression, sont couramment utilisés dans les essais de phase III comme critère de substitution de la SG. Leur développement est fortement influencé par la nécessité de réduire la durée des essais cliniques, avec une réduction du coût et du nombre de sujets nécessaires. Cependant, ces critères sont souvent mal définis, et leurs définitions sont très variables entre les essais, rendant difficile la comparaison entre les essais. De plus, leur capacité de substitution à la SG, c'est-à-dire la capacité à prédire un bénéfice sur la SG à partir des résultats de l'essai sur le critère d'évaluation, n'a pas toujours été rigoureusement évaluée. Le projet DATECAN-1 a permis de proposer des recommandations pour la définition et donc l'homogénéisation entre essais cliniques randomisés (ECR) de ces critères [1].De plus, la majorité des essais cliniques de phase III intègrent désormais la qualité de vie relative à la santé (QdV) comme critère de jugement afin d'investiguer le bénéfice clinique de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le patient. Une alternative serait de considérer un co-critère de jugement principal : un critère tumoral tel que la survie sans progression et la QdV afin de s'assurer du bénéfice clinique pour le patient [2]. Bien que la QdV soit reconnue comme second critère de jugement principal par l'ASCO (American Society of Clinical Oncology) et la FDA (Food and Drug Administration) [3], elle est encore peu prise en compte comme co-critère de jugement principal dans les essais. L'évaluation, l'analyse et l'interprétation des résultats de QdV demeurent complexes, et les résultats restent encore peu pris en compte par les cliniciens du fait de son caractère subjectif et dynamique [4].Lors de la conception d'un essai clinique avec des critères de jugements principaux multiples, il est essentiel de déterminer la taille de l'échantillon appropriée pour pouvoir indiquer la signification statistique de tous les co-critères de jugements principaux tout en préservant la puissance globale puisque l'erreur de type I augmente avec le nombre de co-critères de jugements principaux. Plusieurs méthodes ont été développées pour l'ajustement du taux d'erreur de type I [5]. Elles utilisent généralement un fractionnement du taux d'erreur de type I appliqué à chacune des hypothèses testées. Toutes ces méthodes sont investiguées dans ce projet.Dans cette optique, les objectifs de mon projet de thèse sont :1) D'étudier l'influence des définitions des critères de survie issus du consensus du DATECAN-1 sur les résultats et les conclusions des essais.2) D'étudier les propriétés des critères de substitution à la SG.3) De proposer un design du calcul du nombre de sujets nécessaires pour une étude clinique de phase III avec des co-critères de jugement de type temps jusqu'à événement tels la survie sans progression et la QdV.L'objectif final de mon projet de thèse est, sur la base de publications, de développer un package R pour le calcul du nombre de sujets nécessaires avec les co-critères de jugement principal et d'étudier les critères de substitutions à la SG pour le cancer du pancréas
Reprogrammation de lymphocytes T issus de sang placentaire pour l'optimisation de l'immunothérapie adoptive anti-tumorale by Chrystel Marton( Book )

2 editions published in 2020 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

L'immunothérapie adoptive anti-tumorale utilisant des lymphocytes T reprogrammés a déjà prouvé son efficacité, notamment dans le cadre des hémopathies malignes. Un des éléments clés du succès de cette thérapie est la persistance in vivo des lymphocytes T génétiquement modifiés, elle-même dépendante de leur profil de différenciation. En effet, les lymphocytes T peu différenciés sont associés à une activité anti-tumorale, une prolifération, ainsi qu'une persistance in vivo supérieures par rapport aux lymphocytes T plus différenciés. Les lymphocytes T issus de sang placentaire sont essentiellement naïfs en comparaison à ceux de sang périphérique et présentent donc un intérêt pour l'optimisation de ces immunothérapies. Dans un premier temps, nous avons développé et caractérisé un récepteur de lymphocytes T transgénique (TCR Tg) ciblant l'oncoprotéine E7 du papillomavirus humain de type 16 (HPV16). Les lymphocytes T transgéniques obtenus, issus de sang périphérique, sont spécifiques du peptide HPV16-E770-89 et présentent des capacités effectrices anti-tumorales. Nous nous sommes ensuite intéressés à l'association d'interleukine(IL)-7 et d'IL-15 pour l'amplification ex vivo de lymphocytes T peu différenciés. Bien que cette combinaison soit efficace, il est nécessaire de standardiser et d'harmoniser son utilisation en recherche translationnelle. Enfin, nous avons combiné l'utilisation des lymphocytes T de sang placentaire à des concentrations contrôlées d'IL-7 et d'IL-15 pour leur amplification ex vivo afin de générer des lymphocytes T génétiquement modifiés exprimant le TCR Tg précédemment validé. Ces derniers présentent un profil phénotypique, fonctionnel et métabolique associé à une moindre différenciation. En conclusion, l'utilisation du sang placentaire pourrait être une approche prometteuse afin d'augmenter la prolifération et la persistance in vivo des lymphocytes T reprogrammés, et ainsi permettre une meilleure efficacité anti-tumorale
Intérêt de l'évaluation pharmaco-économique et pharmaco-épidémiologique en chirurgie pédiatrique by Arnaud Fotso Kamdem( Book )

2 editions published in 2014 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

The continuing progress of scientific research in the field of health have led to increasingexpectancy and quality of life. Thus, the development of new medicines and medical deviceshave improved the health conditions and treatment of patients at the cost of inflation inhealth spending. These developments have effects for encouraging states to implementprocedures of effectiveness assessment and management of risks associated with these newtherapeutic approaches.More recently, budget cuts due to the economic crisis in many OECD countries havecompelled states to reduce the proportion of their budgets on health. This led them todevelop health policies based on resource optimization.In this sense, the health econoic evaluation and pharmacoepidemiology are for healthcarestakeholders and policy makers a tool for decisional analysis. They are now increasingly integrated into reflection on care strategies and the implementation of health programs. The objective of our research has been through two projects, to study the interest of the health economic evaluations and pharmacoepidemiology in pediatric surgery. Thus, in a first, theoretical part, it is a synthesis of various studies of pharmaco-economics, pharmacoepidemiology was conducted and an inventory of economic evaluation studies in pediatric surgery was performed. In the second part more convenient, both projects are presented in pediatric surgery :- Project 1 (pharmacoeconomic) presents evaluation and cost-effectiveness analysis oftreatment of moderate grade of vesicoureteral reflux in children.- Project 2 (Parmacoepidemiology) is a prospective multicenter study of theepidemiology of acute intussusception among infants (EPIstudy)
Nouvelles approches de la translocation bactérienne digestive dans l'insuffisance rénale chronique terminale : focus sur les lipopolysaccharides circulants, l'inflammation et le microbiote intestinal by Hanane Adda-Rezig Belaid( )

2 editions published in 2021 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

L'insuffisance rénale chronique induit une perturbation structurelle et fonctionnelle de la barrière épithéliale intestinale, conduisant à une translocation bactérienne digestive (TBD) et à une concentration plasmatique élevée de cytokines pro-inflammatoires. Dans un premier temps, à partir d'une analyse de cohorte, nous avons confirmé un dysfonctionnement de la barrière intestinale, une TBD significative et une inflammation en insuffisance rénale chronique terminale (IRCT). La récupération de la fonction rénale après transplantation est associée à une meilleure intégrité intestinale, mais celle-ci reste pathologique par rapport aux individus sains. Ainsi, le lipopolysaccharide (LPS) total circulant - un marqueur de la TBD - ne diminue pas un an post-greffe, mais l'activité du LPS et l'inflammation chronique diminuent. L'augmentation du cholestérol et des lipoprotéines plaide en faveur d'une capacité plus élevée de neutralisation du LPS, et pourrait contribuer à l'amélioration du statut inflammatoire associé à l'IRCT après transplantation. Nous avons également observé une réduction significative du risque de rejet aigu après transplantation avec une concentration pré-greffe élevée en CD14 soluble, un marqueur de l'inflammation induite par le LPS. Nous avons émis l'hypothèse que l'exposition répétée au LPS chez les patients en IRCT pourrait favoriser la tolérance aux endotoxines et la suppression immunitaire, protégeant ainsi les patients contre le rejet aigu post-transplantation. Dans un second temps, nous avons revisité l'exploration de la TBD chez les patients en IRCT en comparaison avec des individus sains, en analysant des sous-types de LPS (3OHC12:0, 3OHC14:0, 3OHC16:0, 3OHC18:0) et leur influence dans la réponse inflammatoire. La présence de LPS a été détectée à la fois dans les contextes sain et d'IRCT, suggérant que la TBD existe aussi chez les individus sains. La pathogénicité du LPS circulant dépend surtout de la composition en sous-types de LPS et de la capacité de neutralisation de ceux-ci dans le plasma, plutôt que de leur quantité. En effet, malgré la forte quantité de LPS circulant dans les deux groupes, l'inflammation induite par ce LPS n'est observée que chez les patients en IRCT associés à une perte de l'intégrité de la barrière épithéliale intestinale. On pourrait émettre l'hypothèse que cette rupture de la barrière explique en partie la différence de composition entre les sous-types de LPS et l'inflammation associée observée dans l'IRCT, en comparaison avec les individus sains. Cette hypothèse est étayée par les tests fonctionnels démontrant l'influence de la présence de LPS 3OHC18 :0 sur le degré de l'inflammation de la voie de signalisation TLR-4 (Toll-like recepor 4). Cela suggère que les interventions sur l'inflammation septique observée en IRCT devraient être axées à la fois sur la modification du microbiote intestinal et sur l'amélioration de la neutralisation du LPS
Etudes de diverses sous-populations de cellules dentritiques au cours des cancers et maladies auto-immunes by Alexandrine Gautheron( Book )

2 editions published in 2015 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Les cellules dendritiques (DC), principales cellules présentatrices d'antigène, jouent un rôle crucial dans la régulation de la réponse immunitaire. Leur état d'activation et de maturation conditionne notamment la réponse immunitaire anti-tumorale. Ainsi à un stade immature, les DC sont incapables d'activer la réponse immunitaire. Notre équipe a montré qu'en plus d'être inefficaces, les DC intra-tumorales acquièrent des propriétés immunosuppressives et inhibent l'activation lymphocytaire. A l'inverse, activées et matures, les DC peuvent être utilisées en immunothérapie des cancers. Notre équipe a montré que les DC peuvent dans certaines conditions devenir tumoricides et que ces DC tumoricides combinent une activité cytotoxique contre les cellules tumorales et la capacité d'activation des lymphocytes T spécifiques de la tumeur. Avant d'utiliser ces DC tumoricides en phase clinique, nous avons voulu étudier les interactions de ces cellules avec des cellules immunosuppressives générées par les tumeurs, les lymphocytes T régulateurs (Treg). Notre étude montre que les DC cytotoxiques (KDC), générées à partir du sang de patients atteints de tumeurs, sont capables d'inhiber la génération des lymphocytes T régulateurs, impliqués dans l'immunosuppression induite par les tumeurs. Elles sont également à l'origine de la polarisation des lymphocytes T naïfs en des lymphocytes T helper 1, principaux acteurs de la réponse immunitaire anti-tumorale. Sans parvenir à identifier les molécules impliquées, nous avons établi que l'inhibition de la génération des Treg par les KDC n'implique ni l'IL-6, ni le NO, mais est partiellement dépendante d'un contact cellulaire. La rate joue un rôle central dans les mécanismes de tolérance immunitaire, lors des cancers, mais également lors des maladies auto-immunes (MAI). Une meilleure compréhension de la réponse immunitaire au cours de ces 2 types de pathologies au niveau d'un organe lymphoïde majeur tel que la rate est indispensable pour adapter au mieux les thérapeutiques. Cependant, il n'existe que très peu d'études portant sur les DC spléniques humaines. Nos travaux sur les DC au sein de rates provenant de patients atteints de divers cancers et MAI mettent en évidence une répartition des sous populations de DC qui diffère selon les pathologies. Bien que limité par le nombre d'échantillons humains, nous avons également déterminé le profil d'activation de ces sous populations de DC après stimulation par différents TLR. Etant donné le rôle clé des DC dans l'initiation de la réponse immunitaire spécifique, ces nouvelles connaissances pourraient permettre de cibler certains sous-types de DC afin de les activer ou de les inhiber lors de ces différentes pathologies. Ces observations offrent d'importantes perspectives pour la future utilisation des DC dans les stratégies d'immunothérapie
Etude de la réponse T CD4 anti-télomérase périphérique dans les cancers : méthodes d'analyse et intérêt pour le monitoring en immuno-oncologie by Caroline Laheurte( )

2 editions published in 2020 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

The concept of cancer immunity cycle supports the presence of pre-existing antitumor T cells in cancer patients that are controlled by multiple activation/inhibitory signais. Although many studies have heavily focused on CD8 T cells responses, evidences also support the critical antitumor role of CD4 T cell immunity in the tumor microenvironment. However, the role of systemic tumor-specific CD4 Thl responses has not been widely explored. ln this thesis project, we investigated immunological characteristics and clinical relevance of circulating antitumor CD4 Thl response in a cohort of 170 non-small-cell lung cancer (NSCLC} patients (TeloCapl study). The antitumor CD4 Thl response was assessed by IFN-y ELISPOT assay in blood lymphocytes using a mixture of highly promiscuous HLA class II-restricted epitopes from telomerase (TERT). The presence of anti-TERT Thl response was detected in 59/170 patients (35%). We showed that circulating TERT-specific CD4 T cells detected in NSCLC produce IFN-y, TNF-a, and IL-2, and expressed CXCR3, underlining a Thl polarization. The frequency of anti-TERT Thl response gradually decreased from localized to metastatic NSCLC stage, 55% versus 24% respectively. We found that NSCLC patients who exhibited high rates of anti-TERT Thl cells had better overall survival compared with patients with anti-TERT Thllow in blood (not reached versus 12 months, P = 0.009). Notably, an opposite link was found between antiTERT Thl and exhausted T cells co-expressing PD-1+ and TIM-3+, so that that the presence of anti-TERT Thl response in patients was associated with lower rates of exhausted PD-1+/TIM-3+ T cells in blood. Based on the levels of anti-TERT Thl and PD-1+/TIM-3+ CD4 T cells in blood, we stratified NSCLC patients into three distinct prognostic groups (best, intermediate and poor). The best group represents patients with anti-TERT Thlhigh/ exhausted CD4Iow supporting a protective antitumor rote of systemic anti-TERT Thl response in NSCLC. By searching factors likely to influence the circulating anti-TERT Thl response, we described an immune regulatory role of the proangiogenic factor as angiopoietin-2 (ANGPT2). We found in this cohort of NSCLC that the presence of an ANGPT2 rich environment was strongly associated with an impairment of pre-existing anti-TERT Thl responses. We demonstrated that TIE2, the receptor for ANGPT2 was overexpressed on subsets of monocytic Myeloid-derived suppressor cells (MMDSC) and showed a positive correlation between the level of ANGPT2 and circulating rate of TIE2+M-MDSC. The presence of an ANGPT2/ TIE2+ MMDSC rich signature in blood was associated with an impairment of anti-TERT Thl response. We demonstrated that ANGPT2 sensitizes TIE2+ M-MDSCs cells to suppress antitumor T cells. Consequently, upregulation of the ANGPT2/TIE2+M-MDSC signature in blood was associated with a poor prognosis in NSCLC. Thus, we identify the ANGPT2/TIE2+ M-MDSC axis as a participant in tumor immune evasion. Collectively, our results reported the natural history of the systemic anti-TERT CD4 Thl immunity in NSCLC and showed its opposite role against T cell exhaustion and angiogenesis. These results support the interest ta use the anti-TERT Thl response as a new blood-based tool for patients' stratification and for therapy decision
Qualification biologique des greffons de tissu ovarien autoconservé. : contribution à la codification des techniques de réutilisation en cas de pathologie néoplasique by Elodie Mouti Mouloungui( )

2 editions published in 2018 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

The cryopreservation of ovarian cortex is the only technique available for prepubertal girls and women when their pathology requires the administration of a highly gonadotoxic treatment whose initiation cannot be delayed. Autotransplantation has so far been the only available method to re-use cryopreserved ovarian tissue, and has resulted in more than 130 births worldwide, including three at the Besançon Hospital. However, in cases of neoplastic disease with a risk of ovarian metastatic localization, this technique may present a risk of reintroducing malignant cells likely to be present in the graft. Alternative methods to cryopreserved ovarian tissue autograft based on the use of isolated ovarian follicles are currently under development. The aim of this thesis was to develop a protocol allowing the isolation and the qualification of ovarian follicles that can be used in cell therapy for human purposes. In a first step, a validation of the technique to isolate ovarian follicles was carried out from the dissociation of cortical ovarian fragments, taken from patients undergoing a laparoscopic ovarian drilling, using collagenase NB6 which is produced according to good manufacturing practices. Follicles thus obtained were analyzed in terms of viability (before and after in vitro culture), yield, morphology and proliferative state. In a second step, the carcinologic safety of follicular suspensions obtained after isolation was evaluated by multicolor flow cytometry using a model involving the contamination of follicular suspensions with leukemic cells from patients suffering from acute myeloid leukemia (AML) or acute lymphoblastic leukemia (LAL) with known immunophenotype. Collagenase NB6 has allowed the isolation of a large number of viable follicles, mostly at the primordial stage and the majority of which were unactivated even after three days of in vitro culture in a fibrin matrice. Our isolation technique followed by three washes has allowed the elimination of leukemic cells previously added to follicular suspensions, in 23 out of 24 cases, without damaging isolated follicles. Multicolor flow cytometry is an effective analytical technique for assessing leukemic cell contamination of suspensions containing isolated ovarian follicles. The protocol to isolate human ovarian follicles, performed with the clinical grade collagenase NB6, may be considered for an ovarian reconstruction to human therapeutic purposes
L'Aide ménagère professionnelle : bénéficiaires, demande, besoin by Alain Colvez( Book )

1 edition published in 1982 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Etude du rôle de l'autophagie et des protéines ATG8 dans l'apprêtement et la présentation de l'antigène OVALBUMINE par les protéines de classe II du Complexe majeur d'histocompatibilité by Leïla Fonderflick( Book )

2 editions published in 2020 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Autophagy plays an important role in immunity by delivering peptides for the antigen presentation. Among the effectors of autophagy, the ATG8 proteins have been described to play a key role in the elongation and maturation of the autophagosome, before its fusion with the lysosome. The mammalian ATG8 family comprises the LC3 subfamily (LC3A, B and C) and the GABARAP subfamily (GABARAP, GABARAPLl and GABARAPL2). ln 2016, a study reported that the fusion between the cancer testis antigen NY-ESO-1 and the N-ter of the autophagy protein LC3B could enhanced NY-ESO-1- restricted CD4+ T cell response. The aim of our study was to demonstrate that GABARAP/GABARAPLl, as well as LCB could be used to target antigens to the autophagie pathway. The OVALBUMIN (OVA) antigen was chosen to take advantage of the OT-1 and OT-11 mice which express a transgenic TCR specific for OVA peptides in their CD4 and CD8 T cells. B16-Fl0 stable cell lines overexpressing OVA, OVA-LC3B, OVA-GABARAP or OVA-GABARAPLl antigens have been established to confirm the ability of the ATG8 proteins to target OVA proteins into the autophagosomes and to present peptides on their class Il MHC molecules. However, B16-OVA-ATG8 overexpressing failed to activate specific CD4+ T cell response. Primary cell cultures of a more physiological antigen presenting cells i.e. bone marrow-derived dendritic cells (DC) were developed to address OVA to the autophagosomes. Here we report for the first time that other members of the ATG8 family proteins, GABARAP and GABARAPLl can target OVA to the autophagosomes and enhanced MHC class Il presentation to activate specific CD4+ T cells. The second aim of our study was to investigate the role of GABARAPLl protein in the presentation of OVA peptides in B16-OVA cells. We generated B16-OVA GABARAPLl-Knock-down (KD) using the CRISPR-Cas9 technology. ln GABARAPLl KD cells, the basal autophagie flux was significantly decreased. When injected into mice, these GABARAPLl KD cells developed a tumour faster in immunocompetent C57BL/6N mice than in immunocompromised (SCID) mice suggesting the involvement of GABARAPLl in the tumour cell proliferation control by the immune system
 
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Centre national de la recherche scientifique (France). UMR (1098)

CNRS. Interactions hôte-greffon-tumeur et ingénierie cellulaire et tissulaire

Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM)

Interaction hôte-greffon et ingénierie cellulaire et génique

Université de Franche-Comté (Besançon). Interactions hôte-greffon-tumeur et ingénierie cellulaire et tissulaire

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