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Institut des Maladies Neurodégénératives

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Most widely held works by Institut des Maladies Neurodégénératives
Maladie de Parkinson, de la cellule à l'homme( Visual )

1 edition published in 2013 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

"'L'Institut des Maladies Neurodégénératives (IMN) de Bordeaux associe la recherche fondamentale, préclinique et clinique dans le cadre des maladies neurodégénératives et plus particulièrement dans la maladie de Parkinson. Actuellement, le processus qui déclenche la maladie est bien compris : la disparition progressive de populations de neurones qui produisent la dopamine (les neurones dopaminergiques), situés dans la substance noire (sur le tronc cérébral). Cette disparition neuronale entraîne le dysfonctionnement d'un réseau appelé ganglions de la base qui affecte d'abord la maîtrise du mouvement du patient. L'équipe d'Erwan Bézard, de l'IMN, propose des solutions pour le traitement de la maladie de Parkinson comme le médicament L-Dopa (la dopamine manquante est remplacée par un précurseur), qui vise à diminuer certains symptômes comme le tremblement. Les chercheurs s'intéressent également aux effets secondaires induits par la L-Dopa et proposent une solution de chirurgie par simulation cérébrale profonde. Cette opération a été mise au point en 1993 par les Drs Abdelhamid Benazzouz, Christian Gross et Bernard Bioulac. Elle est pratiquée actuellement à l'hôpital Pellegrin. Elle permet de réduire les problèmes moteurs des patients."--Conteneur
Implication fonctionnelle des récepteurs NMDA corticaux au cours des processus de consolidation systémique et d'oubli de la mémoire associative chez le rat by Benjamin Bessieres( )

1 edition published in 2016 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Initialement encodés dans l'hippocampe, les nouveaux souvenirs déclaratifs deviennent progressivement dépendants d'un réseau distribué de neurones corticaux au cours de leur maturation dans le temps. Cependant, les mécanismes cellulaires et moléculaires sous--tendant la consolidation et le stockage à long terme de ces nouveaux souvenirs au sein des réseaux corticaux restent à élucider. Les récepteurs N--méthyl--D--aspartate (RNMDA) jouent un rôle essentiel dans l'induction et la régulation des changements synaptiques sous--tendant les processus mnésiques de type associatifs. Sur la base de leurs propriétés biophysiques respectives, nous avons formulé l'hypothèse que la redistribution synaptique des deux formes principales de sous--unités GluN2 exprimées dans le néocortex adulte (GluN2A and GluN2B), pourrait constituer un mécanisme de régulation de la plasticité synaptique supportant l'intégration et la stabilisation progressive des souvenirs au niveau cortical au cours du processus de consolidation mnésique. En combinant, chez le rat adulte, une approche comportementale, biochimique, pharmacologique et des stratégies innovantes consistant à manipuler le trafic de sous--unités des RNMDA à la surface synaptique, nos résultats mettent en évidence un changement cortical dans la composition synaptique en sous unités GluN2, lequel régule la stabilisation progressive de la mémoire à long terme au sein des réseaux corticaux. Nous avons d'abord établi que les RNMDA contenant la sous--unité GluN2B, via leur interaction spécifique avec une protéine clé de la signalisation synaptique, la CaMKII, sont préférentiellement recrutés lors de la phase d'encodage pour permettre l'allocation des nouveaux souvenirs olfactifs associatifs dans un réseau de neurones corticaux spécifique. Au cours du processus de consolidation, nous avons révélé que la redistribution des RNMDA corticaux contenant les sous--unités GluN2B vers l'extérieur ou l'intérieur de l'espace synaptique suite à l'apprentissage, contrôle respectivement la stabilisation de la mémoire à long terme et son oubli au cours du temps. Enfin, renforcer l'acquisition initiale conduit à une augmentation plus rapide du ratio post--synaptique GluN2A/GluN2B et accélère la cinétique du dialogue hippocampo--cortical, ce qui se traduit par une stabilisation accélérée des souvenirs au sein des réseaux corticaux. Pris dans leur ensemble, nos travaux montrent que le trafic des GluN2B--RNMDA corticaux représente un mécanisme cellulaire majeur conditionnant le devenir des traces mnésiques (i.e. stabilisation versus oubli) et apporte un éclairage nouveau sur la façon dont le cerveau organise les souvenirs récents et anciens
A closed loop framework of decision-making and learning in primate prefrontal circuits. by Bhargav Teja Nallapu( )

1 edition published in 2019 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

This thesis attempts to build a computational systems-level framework that would help to develop an understanding of the organization of the prefrontal cortex (PFC) and the basal ganglia (BG) systems and their functional interactions in the process of decision-making and goal-directed behaviour in humans. A videogame environment, Minecraft is used to design experiments to test the framework in an environment that could be more complex and realistic, if necessary. The framework, along with virtual experimentation forms a closed-loop architecture for studying the high-level animal behavior.The neural systems framework in this work rests on the network dynamics between the subsystems of PFC and BG. PFC is believed to play a crucial role, in executive functions like planning, attention, goal-directed behavior, etc. BG are a group of sub-cortical nuclei that have been extensively studied in the field of motor control and action selection.Different regions in the PFC and structures within BG are anatomically organized, in parallel and segregated loops (each of them referred as a CBG loop). These loops can be, on a high level, divided into 3 kinds : limbic loops, associative loops and sensori-motor loops.First, a comprehensive framework with the above mentioned parallel loops is implemented. The emphasis rests on the limbic loops. Therefore the associative and sensori-motor loops are modeled algorithmically, taking help of the experimentation platform for motor control. As for the limbic loops, the orbitofrontal cortex (OFC) is the part of a loop for preferences and the anterior cingulate cortex (ACC), for internal needs. These loops are formed through their limbic counterpart in BG, ventral striatum (VS). VS has been widely studied and reported to be encoding various substrates of value, forming an integral part of value-based decision making. Simplistic scenarios are designed in the virtual environment using the agent and some objects and appetitive rewards in the environment. The limbic loops have been implemented according to existing computational models of decision making in the BG. Thus the framework and the experimental platform stand as a testbed to computational models of specific processes that have to fit in a bigger picture. Next, we use this framework to study more closely, the role of OFC in value-guided decision making and goal-directed behavior. As part of this thesis, several outstanding observations about the role of OFC in behavior have been summarized by consolidating numerous experimental evidences and reviews.Lastly, to explain the findings of different roles of lateral and medial regions of OFC, existing computational architecture of CBG loops, pavlovian learning in amygdala and multiple evidences of amygdala-OFC-VS interactions are put together into a single model. The learning rules of reinforcement have been adapted to accommodate the appropriate credit assignment (correct outcome to correct chosen stimulus) and the value difference of the choice options. As a result, several findings from animal experiments studying the separable roles, were replicated. Difference in choice impairments depending on the value difference between the best and the second best option is one of them. Dissociable roles in Pavlovian Instrumental Transfer were also observed.The investigations into the observed evidences around OFC offer great insight into understanding the very process of decision-making, value computation in general. By venturing into a realm of bio-inspired adaptive learning in an embodied virtual agent, describing the principles of motivation, goal-selection and self-evaluation, it is highlighted that the field of reinforcement learning and artificial intelligence has a lot to gain from studying the role of prefrontal systems in decision-making
Étude de l'augmentation du trafic en surface des récepteurs P2X4 de l'ATP à l'aide de nouveaux modèles murins transgéniques : implications dans les processus mnésiques et la sclérose latérale amyotrophique by Eléonore Bertin( )

1 edition published in 2019 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

La signalisation purinergique ainsi que l'augmentation en surface des récepteurs ionotropiques P2X4 activé par l'ATP sont exacerbés dans divers troubles du SNC dont la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Le récepteur P2X4 a une expression étendue dans le système nerveux central (SNC) au niveau des neurones et des cellules gliales ainsi que dans divers types cellulaires périphériques. Une question clé concernant le rôle de la signalisation purinergique dans la physiologie et la physiopathologie est la fonction de l'augmentation du nombre de récepteurs P2X4 en surface observée dans différents types cellulaires de manière spécifique.Pour élucider les fonctions cellulaires spécifiques du récepteur P2X4 dans un contexte pathologique, une lignée de souris transgéniques conditionnelle (P2X4mCherryIN floxée) a été créée permettant la substitution du motif d'internalisation de P2X4 par la protéine fluorescente mCherry, sous la dépendance de la Cre recombinase, empêchant ainsi l'endocytose constitutive du récepteur P2X4. Nous avons validé et caractérisé deux lignées de souris knock-in (KI) exprimant le récepteur mutant d'internalisation P2X4mCherryIN dans les neurones excitateurs du cerveau antérieur (CamK2) ou dans toutes les cellules exprimant le récepteur P2X4 de façon native (CMV). Comme attendu, la substitution génétique du récepteur P2X4 sauvage par le mutant P2X4mCherryIN dans les deux modèles de souris knock-in n'altère pas la distribution ni la localisation subcellulaire du récepteur P2X4 mais conduit à une augmentation accrue de son expression en surface de manière cellule-spécifique. D'un point de vue fonctionnel, ces modèles ont permis de démontrer que l'augmentation du récepteur P2X4 à la surface des neurones excitateurs diminue l'anxiété et altère la mémoire en raison de la modulation de la plasticité synaptique dans la région CA1 de l'hippocampe.Dans le but élucider l'implication du récepteur P2X4 dans la pathogenèse de la SLA, nous avons croisé le nouveau modèle de souris KI CMV (ou P2X4KI) généré exprimant le récepteur P2X4 augmenté en surface dans toutes les cellules qui expriment nativement le récepteur P2X4 ou bien un modèle de souris transgénique délétée pour le gène p2x4 (P2X4KO) avec le modèle murin de SLA le plus couramment utilisé portant la mutation SOD1-G93A humaine (SOD1) pour la génération de souris double-transgénqiues SOD1:P2X4KI et SOD1 :P2X4KO. De manière intéressante, l'ablation du récepteur P2X4 ainsi que l'expression du mutant d'internalisation chez les souris SOD1 ont un impact significatif et positif sur les performances motrices et la survie des animaux, ce qui révèle un rôle actif bien que complexe des récepteurs P2X4 dans la progression de la SLA. Chez les souris SOD1, l'expression de P2X4 dans la moelle épinière (ME), est initialement limitée au MN puis augmente au niveau de la microglie pendant la phase symptomatique, et le récepteur P2X4 joue un rôle double sur l'expression des marqueurs d''inflammation pendant la progression de la maladie. Parallèlement, l'expression à la surface du récepteur P2X4 augmente de manière significative dans les macrophages péritonéaux des souris SOD1 au cours de la progression de la SLA, et ce dès les stades présymptomatiques, ce qui suggère que le récepteur P2X4 pourrait représenter un biomarqueur précoce de la SLA. De plus, nous révélons que le mécanisme sous-jacent à la surexpression en surface du récepteur P2X4 dans les modèles de SLA au fil du temps peut s'expliquer par une altération compétitive et progressive de l'internalisation constitutive des récepteurs par les protéines mutantes SOD1.A l'avenir, ce nouveau modèle de souris KI innovant permettant d'étudier la fonction de l'augmentation en surface du récepteur P2X4 de manière cellule-spécifique dans le SNC mais également au niveau des cellules périphériques, pourra représenter un outil majeur pour l'étude de nombreuses autres pathologies au-delà de la SLA
Optimisation du ciblage des noyaux gris centraux en neurochirurgie stéréotaxique by Julien Engelhardt( )

1 edition published in 2019 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

La stimulation cérébrale profonde (SCP) constitue un traitement chirurgical validé pour certaines formes de maladie de Parkinson, de tremblement essentiel ou de dystonies.La principale étape de cette procédure est le ciblage de la structure cérébrale dans laquelle sera délivré le courant par les électrodes implantées (cible). Les cibles de la SCP sont de l'ordre du millimètre, correspondant à des sous-parties de noyaux gris centraux (noyaux sous-thalamique - NST, globus pallidus interne - GPi, noyau ventral-intermédiaire du thalamus - VIM) ou à des régions autour de ces noyaux dans lesquelles transitent les faisceaux de fibres blanches à destination de ceux-ci. L'imagerie par résonnance magnétique (IRM) permet de visualiser certains de ces noyaux, mais avec une résolution insuffisante pour guider avec précision l'implantation des électrodes pour ce qui est du STN et du VIM, rendant pour certains auteurs l'électrophysiologie peropératoire indispensable. D'autre part, la définition anatomique des cibles est sujette à controverses et la nature même de la structure visée varie entre les différents centres. Ces éléments constituent des sources d'erreur dans le ciblage et peuvent rendre compte de l'absence d'efficacité de la procédure, ou de son efficacité partielle, chez certains patients. L'objectif de ce travail était d'optimiser le ciblage en SCP en définissant une cible non pas anatomique mais fonctionnelle : pour un patient donné, trouver la position d'une cible dont la stimulation aboutira à un excellent résultat clinique.Pour cela, nous avons résolu un problème inverse, grâce à des méthodes d'apprentissage statistique. La base d'entrainement était constituée par la position des électrodes implantées chez des patients ayant un excellent résultat clinique post-opératoire d'une part, et la position de structures anatomiques avoisinantes visibles sur une IRM à 1,5Tesla chez ces mêmes patients, d'autre part. Trois approches d'apprentissage ont été utilisées : la régression de type RKHS, puis les SVR (support vector régression) et les réseaux de neurones (apprentissage profond). 15 patients atteints d'un tremblement essentiel (29 électrodes) opérés avec un excellent résultat ont été inclus pour la définition d'une cible « VIM ». 18 points de repères par hémisphère ont été définis dans la région des noyaux gris centraux.Les modèles de prédiction ont été validés en calculant la distance euclidienne entre la cible prédite et la cible « réelle », à savoir le centre du contact actif de l'électrode implantée. Ensembles d'apprentissage et de validation étaient partitionnés de manière itérative selon la méthode de validation croisée type leave-one-out. Nous avons également normalisé la position des contacts actifs et des cibles prédites sur un cerveau moyen (MNI template) et avons calculé la distance minimale entre la cible prédite et le VIM donné par un atlas (Ewert) normalisé sur ce template, d'une part, et entre le contact actif et le VIM de cet atlas d'autre part. Nous avons ainsi pu comparer les distance cibles prédites - VIM et contact actif - VIM.En parallèle, nous avons développé un logiciel (Optim DBS), permettant de visualiser directement la cible prédite à partir des points de repères sur l'IRM de n'importe quel patient devant être opéré.Enfin, nous avons mis en place et démarré une étude prospective multicentrique permettant de valider la cible « VIM » sur le tremblement essentiel. Il est prévu d'inclure22 patients en 2 ans et de les opérer sous anesthésie générale sans électrophysiologie peropératoire en utilisant la cible développée dans ce travail pour implanter l'électrode
Physiopathologie et traitement de l'atrophie multisystématisée by Miguel Lopez Cuina( )

1 edition published in 2019 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

Multiple system atrophy (MSA) is a rare, rapidly progressive neurodegenerative disease that affects numerous regions of the central nervous system, including the olivopontocerebellar and striatonigral systems as well as various autonomous nuclei of the brainstem. The pathological hallmark of MSA is the presence of oligodendroglial aggregates called glial cytoplasmic inclusions (GCI) whose main component is the protein ¦Á-synuclein. The neurodegenerative process leads to severe impairment of autonomic dysfunction, together with a varying degree of parkinsonian and cerebellar syndromes. There is currently no disease modifying therapy available. This PhD work focused, on the one hand, on preclinical approaches aiming to reduce the accumulation of ¦Á-synuclein in an animal model of MSA, and on the other hand, on a neuropathological analysis in patients with a slowly progressive subtype of the disease. Throughout the three years of work, we have assessed different therapeutic candidates in an animal model of MSA. Rapamycin, a drug known to enhance autophagy and protein clearance, showed only a partial neuroprotective effect against neural loss in our model. Nilotinib, a drug that had shown neuroprotective properties in a Parkinson¡¯s disease animal model, failed to modify the disease course in our study. Finally, we evaluated the combinations of two drugs that have already proven to reduce a-synuclein aggregation and protect neurons from degeneration, to assess whether they have synergistic properties.Keywords: Synuclein, Multiple system atrophy, glial cytoplasmic inclusions, post-mortem human brain study, rodent, translational approach, c-terminal truncation, phosphorylation, autophagy, protein aggregation
Les systèmes monoaminergiques : implication dans la physiopathologie et la thérapie de la maladie de Parkinson by Emilie Faggiani( )

1 edition published in 2014 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Parkinson's disease is characterized by the manifestation of motor symptoms mostlyassociated with the degeneration of dopaminergic neurons. While Parkinson's disease is oftenfocused on motor deficits, the disease is also characterized by non-motor deficits, includinganxiety and depression, which are under studied and consequently are not well treated.Whereas some clinical studies suggested that anxiety and depression could be linked to thedegeneration of dopaminergic neurons, others suggested the involvement of norepinephrineand serotonin in the observed symptoms and also in the efficacy of Levodopa and deep brainstimulation of the subthalamic nucleus.In a first time, we investigated the respective role of the neuronal degeneration of dopamine,noradrenaline and serotonin in the manifestation of motor and non-motor parkinsonian-likedisorders in the rat. Our results demonstrate that despite the importance of the dopaminergicsystem, the disturbances in the three-monoaminergic systems play a key role in themanifestation of motor and non-motor deficits.In a second time, we studied the impact of monoamine depletions on the efficacy ofantiparkinsonian treatments, the Levodopa and deep brain stimulation of the subthalamicnucleus. Our results showed that the combined depletions could deteriorate the efficacy of theLevodopa and of the deep brain stimulation on some deficits. Together, these results canexplain the lack of efficacy of the antiparkinsonian treatments in some patients and thedifficulty to treat all the symptoms.Finally, we investigated the link between the subthalamic nucleus, which is an excitatorystructure of the basal ganglia, and the motor deficits, as well as the involvement of thebasolateral amygdala and the lateral habenula in emotional control of the behavior, and nonmotordeficits. We showed the parallel between changes in the neuronal activity of thesubthalamic nucleus and the motor deficits, of the basolateral amygdala and anxiety and ofthe lateral habenula and depression.Results from this thesis provide new evidences on the involvement of the threemonoaminergicsystems in the pathophysiology and the therapy of Parkinson's disease
Etude dynamique de la génération des oscillations Beta dans la maladie de Parkinson : approche électrophysiologique et optogénétique by Brice De la crompe de la boissiere( )

1 edition published in 2016 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Caractérisation de la transmission GABAergique dans le globus pallidus externe chez des modèles rongeurs des maladies de Parkinson et de Huntington by Marine Chazalon( )

1 edition published in 2015 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Les ganglions de la base (GB) sont un ensemble de noyaux sous-corticaux impliqués dans les fonctions motrices, mnésiques et cognitives. Le globus pallidus externe (GPe) est un noyau GABAergique, qui tient la place de structure relais entre le striatum et le noyau sous-thalamique au sein du réseau des GB. Les changements de mode et de fréquence de décharge des neurones du GPe sont connus pour être les signatures électro-physiologiques des maladies de Parkinson (MP) et de Huntington (MH). Dans la MP, où les concentrations de GABA extracellulaires sont anormalement élevées dans le GPe, il est admis que la voie striato-pallidale (STR-GPe) est hyperactive, ce qui contribue à l'hypoactivité des neurones pallidaux. A l'inverse dans la MH, il est admis que l'hyperactivité des neurones du GPe est due à la dégénérescence de la voie STR-GPe levant la principale influence inhibitrice du GPe. Cependant, les mécanismes moléculaires impliqués dans ces changements d'activité pallidale sont encore peu connus. Nous avons donc entrepris des expériences de biologie moléculaire, d'immunohistochimie et d'électrophysiologie sur tranches, afin de mieux caractériser l'origine des modifications de transmission GABAergique conduisant aux changements d'activité électro-physiologique des neurones du GPe dans ces deux pathologies à l'aide de modèles animaux. Mes principaux résultats montrent l'apparition d'une inhibition tonique dans les neurones du GPe due à un déficit de recapture du GABA dans la MP et une réduction précoce de la transmission synaptique GABAergique dans la MH. Ces résultats suggèrent que les altérations de la transmission GABAergique contribuent à la physiopathologie de la MP et la MH
Rôle du striatum dans la physiopathologie des épilepsies focales : un modèle translationnel de l'Homme au primate non-humain by Jérôme Aupy( )

1 edition published in 2018 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Contexte : [...], le mode d'interaction entre les signaux corticaux et striataux reste flou. Dans la présente thèse, nous avons d'abord saisi l'opportunité d'enregistrements stéréoélectroencéphalographiques chez des patients atteints d'épilepsie pharamcorésistante pour analyser qualitativement et quantitativement l'activité ictale du striatum. Deuxièmement, nous avons créé un modèle primate de crises motrices focales sous-corticales induites par des injections striatales antagonistes GABAergiques. Première étude : Patients et méthode : onze patients ayant subi une évaluation SEEG ont été inclus prospectivement s'ils remplissaient deux critères d'inclusion: i) au moins un contact explorait le striatum, ii) au moins deux crises avaient été enregistrées. Les régions d'intérêt corticales et sous-corticales ont été définies et différentes périodes d'intérêt ont été analysées. Les signaux SEEG ont été inspectés visuellement et une analyse de corrélation non linéaire h2 a été réalisée pour étudier la connectivité fonctionnelle entre les régions corticales d'intérêt et le striatum. Résultats : Deux patterns principaux d'activation striatale ont été enregistrés : le plus fréquent était caractérisé par une activité alpha / bêta précoce débutant dans les cinq premières secondes suivant le début de la crise. Le second était caractérisé par une activité thêta / delta tardive plus lente. Une différence significative des indices de corrélation h2 a été observée au cours de la période préictale et début de crise par rapport au tracé de fond pour l'indice striatal global, l'indice mésio-temporal / striatal, l'index latérotemporal / striatal, l'index insulaire / striatal, l'index préfrontal / striatal. En outre, une différence significative des indices de corrélation h2 a été observée pendant la période de fin de crise par rapport à toutes les autres périodes d'intérêt. Deuxième étude : Matériel et méthode : Des injections antagonistes aiguës de GABAergic (bicuculline) ont été réalisées sur trois Macaca fascicularis dans la partie sensorimotrice du striatum. Les modifications comportementales ont été enregistrées et scorées selon une échelle de Racine modifiée. L'électromyographie, l'électroencéphalographie, les potentiels de champ locaux des noyaux gris centraux ont été enregistrés au cours de chaque expérience. Une analyse de retromoyenage a été effectuée pour chaque session enregistrée. Résultats: sur les 39 injections de bicuculline, 29 (74,3%) ont produit des changements comportementaux reproductibles caractérisés par des secousses myocloniques répétitives et pseudopériodiques avec des crises tonico-cloniques généralisées. Les injections de NaCl n'ont jamais entraîné de changement de comportement. Les secousses myocloniques étaient clairement détectables sur le signal EMG sous la forme d'une courte bouffée stéréotypée concomitante de pointes épileptiques anormales enregistrées sur l'EEG. Une analyse de rétromoyennage à partir des myoclonies EMG a montré que l'activité électrophysiologique commençait significativement plus tôt dans le striatum (p <0,0001), le GPe (p <0,0003) et le GPi (p <0,0086) que dans le cortex. Conclusion : Ces modifications du niveau de synchronisation entre les activités corticales et striatales pourraient s'inscrire dans un mécanisme endogène contrôlant la durée des oscillations anormales au sein de la boucle striato-thalamo-corticale et, de fait leur terminaison. Les interneurones GABAergic de type fast-spiking pourraient jouer un rôle crucial dans la synchronisation du réseau cortico-striato-thalamique et une modification GABAergique brutale du striatum peut provoquer une crise focale. Le rôle joué par les noyaux gris centraux dans le renforcement des mécanismes sous-jacents à la cessation de la propagation ictale devrait inspirer de nouveaux schémas de stimulation cérébrale profonde chez les patients atteints d'épilepsies focales pharmacorésistantes non chirurgicales
Mécanismes de prise de decision sous-tendant le choix de la drogue dans un modele animal d'addiction by Youna Vandaele( )

1 edition published in 2014 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

L'addiction aux drogues d'abus est un désordre psychiatrique caractérisé par une consommation compulsive de toxiques, au détriment d'activités alternatives plus bénéfiques à long terme, et malgré les conséquences négatives associées. Cette psychopathologie est ainsi de plus en plus conceptualisée comme le résultat d'une prise de décision pathologique, et l'un des plus grands enjeux de la recherche en addiction est de comprendre les bases neurobiologiques et physiopathologiques de ce dysfonctionnement. Devant les contraintes éthiques, techniques et pratiques inhérentes aux études neurobiologiques chez l'homme, il est important d'utiliser en parallèle des modèles animaux d'addiction. Malheureusement, la validité de la plupart de ces modèles est incertaine. En effet, la prise de drogue est bien trop souvent étudiée dans une situation où la drogue est la seule récompense disponible. Ainsi, dans ces conditions, il est difficile de déterminer si l'animal s'auto-administre une drogue par compulsion, ou simplement parce qu'il n'a pas d'autre activité alternative valable. Une série d'expériences menées dans notre laboratoire depuis plusieurs années a montré que lorsqu'un choix est donné entre une injection intraveineuse de cocaïne ou d'héroïne et un accès à une boisson sucrée, la vaste majorité des rats préfèrent l'eau sucrée. Une minorité de rats persévère cependant dans le choix de la drogue au détriment de l'accès à la boisson sucrée, et constituerait ainsi une population d'individus vulnérables à l'addiction. Au cours de ma thèse, mon principal objectif a été d'étudier les déterminants du choix entre prise de drogue (cocaïne et héroïne) et récompense alternative. Mes travaux de recherche ont permis de déterminer les mécanismes de choix utilisés par le rat, en testant la validité prédictive relative de plusieurs modèles de prise de décision. J'ai également contribué à la mise en évidence d'une interaction forte entre le contexte de choix, les effets directs de la drogue et les capacités cognitives spécifiques au rat. Cette interaction exerce une influence considérable sur le choix de la drogue chez le rat. Cette découverte pourrait conduire à une réinterprétation des expériences de choix menées chez le rat et soulève aussi des interrogations importantes sur la validité relative des procédures de choix pour modéliser l'addiction aux drogues
Impact de l'intoxication au Paraquat/Maneb et des déplétions sélectives des monoamines sur les systèmes moteur et circadien : Etude comportementale, biochimique et électrophysiologique dans le contexte de la maladie de Parkinson by Anass Tinakoua( )

1 edition published in 2015 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

The present study aimed to investigate the effects of monoaminergic system lesionson the motor and non-motor functions, including anxiety, depression and circadian rhythmswithin the context of Parkinson's disease. First, we developed appropriate animal models usingcombined paraquat/maneb (PQ/MB) intoxication or using selective lesions of monoaminergicsystems; second, we characterized the models using behavioral, biochemical andelectrophysiological approaches.In the first part of the study, we investigated the relevance of the PQ/MB model by studyingthe effects of combined PQ/MB on: (1) locomotor activity and motor coordination using theopen field and the rotarod test respectively, (2) anxiety and “depressive-like” behaviors usingthe elevated plus maze and the forced swim test respectively, (3) subthalamic nucleus neuronalactivity using extracellular single unit recordings and (4) tissue level of dopamine,noradrenaline and serotonin in the striatum and frontal cortex.Our data provide evidence that male Sprague Dawley rats are not equally sensitive to PQ/MBand that the observed motor deficits in vulnerable animals are not only a result of dopamineneuron degeneration, but may also be a consequence of peripheral disabilities. Nevertheless,the parkinsonian-like non-motor impairments may be a direct consequence of the bilateraldopamine depletion.Based on the results of the first part, we used the 6-OHDA rat model to investigate the effectsof DA cell degeneration, alone or combined with the noradrenaline (NA) and/or serotonin (5-HT) depletions, on the electrical activity of suprachiasmatic nucleus (SCN) neurons usingextracellular electrophysiological recordings. SCN is a key structure involved in the control ofcircadian rhythms. Our data provide the first evidence that monoamine depletions are at theorigin of changes in the firing activity of SCN neurons, suggesting new insight into theinvolvement of these electrical changes in the pathophysiology of circadian rhythms disruptionin PD
Corrélats neuronaux de l'incertitude. Aspects psychophysiologiques et physiopathologiques by Virginie Lambrecq( )

1 edition published in 2014 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

L'incertitude est un processus cognitif communément expérimenté lors d'une prise de décision. Dansle trouble obsessionnel-compulsif (TOC), il est excessif et compromet les capacités décisionnelles del'individu.Ce travail avait comme objectif une meilleure compréhension des aspects physiologiques etphysiopathologiques de l'incertitude, au travers d'une double approche, comportementale etélectrophysiologique. Dans un premier temps, nous avons construit une tâche originale qui permetd'exprimer son incertitude au cours d'une prise de décision. Avec cette "tâche d'incertitude", nousavons exploré les relations entre mémoire de travail et incertitude. Nous avons montré que lescapacités de mémoire de travail prédisaient la propension à l'incertitude chez les volontaires sains alorsque l'incertitude était suivie d'une dégradation des performances mnésiques chez les patients TOC.Puis, nous avons trouvé une relation entre capacités mnésiques et incertitude dans une population depatients épileptiques caractérisée par des déficits mnésiques, confirmant ainsi le rôle des capacitésmnésiques dans la survenue de l'incertitude physiologique.Pour l'étude des corrélats neuronaux, nous avons mesuré l'activité électrophysiologique intracérébraledes régions impliquées dans la prise de décision au cours de la tâche d'incertitude, chez des patientsépileptiques pour les structures corticales et chez des patients TOC pour les structures sous-corticales.Nous avons montré que l'incertitude était associée à : 1/ une diminution d'amplitude des potentielsévoqués des régions préfrontales et prémotrices ; 2/ une moindre synchronisation des bandes defréquence alpha et bêta en temps-fréquence ; 3/ une augmentation de l'amplitude des potentielsévoqués dans le noyau sous-thalamique. Nos résultats suggèrent un défaut d'engagement des structurescorticales impliquées dans la prise de décision au cours de l'incertitude. Enfin, notre travail tend àconfirmer le rôle du noyau sous-thalamique dans la physiopathologie du TOC et dans les mécanismessous-tendant l'incertitude pathologique
Modeling the neural network responsible for song learning by Silvia Pagliarini( )

1 edition published in 2021 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

Pendant la première période de leur vie, les bébés et les jeunes oiseaux présentent des phases de développement vocal comparables : ils écoutent d'abord leurs parents/tuteurs afin de construire une représentation neurale du stimulus auditif perçu, puis ils commencent à produire des sons qui se rapprochent progressivement du chant de leur tuteur. Cette phase d'apprentissage est appelée la phase sensorimotrice et se caractérise par la présence de babillage. Elle se termine lorsque le chant se cristallise, c'est-à-dire lorsqu'il devient semblable à celui produit par les adultes.Il y a des similitudes entre les voies cérébrales responsables de l'apprentissage sensorimoteur chez l'homme et chez les oiseaux. Dans les deux cas, une voie s'occupe de la production vocale et implique des projections directes des zones auditives vers les zones motrices, et une autre voie s'occupe de l'apprentissage vocal, de l'imitation et de la plasticité.Chez les oiseaux, ces circuits cérébraux sont exclusivement dédiés à l'apprentissage du chant, ce qui en fait un modèle idéal pour explorer les mécanismes neuronaux de l'apprentissage vocal par imitation.Cette thèse vise à construire un modèle de l'apprentissage du chant des oiseaux par imitation. De nombreuses études antérieures ont tenté de mettre en œuvre l'apprentissage par imitation dans des modèles informatiques et partagent une structure commune. Ces modèles comprennent des mécanismes d'apprentissage et, éventuellement, des stratégies d'exploration et d'évaluation.Dans ces modèles, une fonction de contrôle moteur permet la production de sons et une réponse sensorielle modélise soit la façon dont le son est perçu, soit la façon dont il façonne la récompense. Les entrées et les sorties de ces fonctions sont dans plusieurs espaces: l'espace moteur (paramètres moteurs), l'espace sensoriel (sons réels), l'espace perceptif (représentation à faible dimension du son) ou l'espace des objectifs (représentation non perceptive du son cible).Le premier modèle proposé est un modèle théorique inverse basé sur un modèle d'apprentissage vocal simplifié où l'espace sensoriel coïncide avec l'espace moteur (c'est-à-dire qu'il n'y a pas de production sonore). Une telle simplification permet d'étudier comment introduire des hypothèses biologiques (par exemple, une réponse non linéaire) dans un modèle d'apprentissage vocal et quels sont les paramètres qui influencent le plus la puissance de calcul du modèle.Afin de disposer d'un modèle complet (capable de percevoir et de produire des sons), nous avions besoin d'une fonction de contrôle moteur capable de reproduire des sons similaires à des données réelles. Nous avons analysé la capacité de WaveGAN (un réseau de génération) à produire des chants de canari réalistes. Dans ce modèle, l'espace d'entrée devient l'espace latent après l'entraînement et permet la représentation d'un ensemble de données à haute dimension dans une variété à plus basse dimension. Nous avons obtenu des chants de canari réalistes en utilisant seulement trois dimensions pour l'espace latent. Des analyses quantitatives et qualitatives démontrent les capacités d'interpolation du modèle, ce qui suggère que le modèle peut être utilisé comme fonction motrice dans un modèle d'apprentissage vocal.La deuxième version du modèle est un modèle d'apprentissage vocal complet avec une boucle action-perception complète (il comprend l'espace moteur, l'espace sensoriel et l'espace perceptif). La production sonore est réalisée par le générateur GAN obtenu précédemment. Un réseau neuronal récurrent classant les syllabes sert de réponse sensorielle perceptive. La correspondance entre l'espace perceptuel et l'espace moteur est apprise par un modèle inverse. Les résultats préliminaires montrent l'impact du taux d'apprentissage lorsque différentes fonctions de réponse sensorielle sont mises en œuvre
Implication de la connectivité anatomo-fonctionnelle des régions du cortex frontal dans la formation et la consolidation de la mémoire associative olfactive chez le rongeur by Céline Duffau( )

1 edition published in 2019 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Initialement encodés dans l'hippocampe, les nouveaux souvenirs déclaratifs, aussi appelés engrammes, deviennent progressivement dépendants d'un réseau distribué de neurones corticaux au cours de leur maturation. Bien que le rôle du cortex dans le stockage de la mémoire ancienne (MA) ait été clairement démontré, plusieurs études montrent que certains réseaux corticaux pourraient être recrutés précocement, dès l'encodage, et participeraient après maturation, au stockage de la trace mnésique. Ceci a notamment été suggéré pour le cortex frontal, dans lequel des changements structuraux et fonctionnels précoces ont été observés, indiquant que la maturation de la trace corticale nécessiterait des renforcements dans la connectivité fonctionnelle entre les différentes structures dépositaires de la trace mnésique. Grâce au marqueur d'activité neuronale c-fos, nous avons étudié l'évolution temporelle, au cours de la consolidation mnésique, de la connectivité fonctionnelle des régions frontales : le Cortex PréFrontal médian (CPFm), les parties antérieure (CCa) et postérieure (CCp) du Cortex Cingulaire et le Cortex OrbitoFrontal (COF), lesquelles pourraient participer à la maturation de l'engramme. Nous avons comparé l'activité dans ces régions lors du rappel d'une mémoire olfactive associative récente (MR) ou ancienne à l'aide d'une tâche de transmission sociale de préférence alimentaire.Nous avons identifié trois régions corticales clés co-activées lors du rappel de la MA, suggérant qu'elles forment un nœud critique au sein d'un réseau cortical plus vaste, nécessaire à la formation de l'engramme. L'analyse des corrélations interrégionales des activités neuronales révèle que l'activité du CPFm et du COF est corrélée dès le rappel de la MR, bien que leur recrutement soit dépendant de l'âge de la mémoire. Cette connectivité fonctionnelle s'appuie sur une connectivité anatomique unidirectionnelle entre le CPFm et le COF. Par contraste, le CCp est activé uniquement lors du rappel d'une mémoire récente. Par une approche pharmacogénétique, nous avons sélectivement inhibé le CPFm et révélé son implication lors de la phase d'encodage, mais également dans le rappel de la MR et de la MA. L'ensemble de ces résultats suggèrent que bien que le processus de maturation de la trace mnésique au niveau cortical soit spécifique à chaque région, il requiert une connectivité fonctionnelle entre plusieurs régions corticales dont les cinétiques d'activation distinctes mais coordonnées permettent le stockage et l'expression à long terme du souvenir.Des altérations focalisées de cette connectivité, notamment lors du vieillissement, pourraient ralentir le processus d'apprentissage et/ou changer les stratégies d'apprentissage mis en place par l'animal pour résoudre une tâche complexe. À l'aide un test de discrimination spatiale, au cours de huit sessions d'apprentissage dans un labyrinthe radiaire à huit bras sur une large cohorte de souris âgées (22 mois), nous avons pu isoler deux populations : l'une avec une vitesse d'apprentissage similaire à celle d'un groupe de souris jeunes, et l'autre avec une vitesse d'apprentissage réduite. Des expériences futures permettraient de déterminer dans quelle mesure la connectivité fonctionnelle cérébrale est altérée de manière différentielle dans ces deux populations de souris âgées
Le choix de la cocaïne, une question de délai by Ludivine Canchy( )

1 edition published in 2020 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

L'addiction à la cocaïne est un trouble comportemental qui touche plusieurs millions de personnes en Europe. L'étude des mécanismes neurobiologiques de ce trouble repose beau-coup sur l'utilisation de modèles animaux, généralement des rats ou des souris. Dans la situation expérimentale standard, ces animaux ont accès à la cocaïne sans autre choix possible. Dans ces conditions assez artificielles, il est difficile de savoir si leur consommation de cocaïne est in-fluencée par un état d'addiction ou plutôt par l'absence d'autres récompenses disponibles. En fait, quand on offre à des rats une autre récompense pendant l'accès à la cocaïne (e.g., de l'eau sucrée pendant quelques secondes), la vaste majorité d'entre eux s'abstient pour l'option alter-native. Ce résultat semble difficile à réconcilier avec les prédictions associées à l'hypothèse dopaminergique de l'addiction. Selon cette hypothèse, la libération supranormale de dopamine (aussi bien en intensité qu'en durée) provoquée par la cocaïne lui confère un pouvoir récom-pensant largement supérieur à celui d'autres récompenses (y compris l'eau sucrée), et devrait se traduire par un choix quasi-exclusif pour la drogue. Ce paradoxe apparent peut être résolu si l'on prend aussi en compte les délais imposés par la pharmacocinétique de la cocaïne. En effet, une fois administrée, même par une voie rapide comme la voie intraveineuse, il faut un certain temps à la cocaïne pour atteindre le circuit dopaminergique de la récompense dans le cerveau, ce qui impose un certain délai à la survenue des effets récompensants de la drogue. Selon notre hypothèse, si ce délai d'action était suffisamment long, il pourrait réduire la valeur de la cocaïne au moment du choix en-dessous de celle de la récompense alternative, moins récompensante mais plus immédiate. Ce travail de thèse avait pour but général de tester cette hypothèse. Nos résultats confirment que les effets de la cocaïne ne surviennent qu'après un délai de plusieurs dizaines de secondes. Par ailleurs, lorsque l'influence de ce long délai était neutralisée au mo-ment du choix, les animaux inversaient leur préférence en faveur de la cocaïne, confirmant que la cocaïne génère bien une quantité de récompense supérieure à l'option alternative. Ce travail nous révèle également d'importantes lacunes dans notre compréhension du délai-drogue et de son impact sur le choix. Afin d'y remédier, des études complémentaires, aussi bien théoriques qu'expérimentales, devront être envisagées à l'avenir
Multiple system atrophy : a translational approach Characterization of the insulin/IGF-1 signaling pathway by Fares Bassil( )

1 edition published in 2015 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

Dynamics of the cerebral microvasculature during the course of memory consolidation in the rat : physiological and altered conditions induced by hypertension and hypergravity by Alice Pulga( )

1 edition published in 2016 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

While the cerebral microvasculature is known to adapt its activity according to the metabolic demand of surrounding neurons, the functional contribution of vascular networks to memory consolidation, the process by which memory traces acquire stability over time, remains elusive. By using an associative olfactory memory task in rats coupled to biochemical and imaging techniques, we investigated the dynamics of vascular changes during memory consolidation which requires a transitory interaction between the hippocampus and distributed cortical regions that ultimately support storage of enduring memories. We found that remote memory formation was associated, upon encoding, with a hypoxic signal that triggered transitory angiogenesis in specific cortical regions which support memory storage and retrieval only weeks later. Manipulating early cortical angiogenesis (ECA) by selectively blocking or stimulating the angiopoietin-2 signaling pathway impaired or improved remote memory retrieval, respectively. Enhancing ECA in spontaneously hypertensive rats, which exhibit reduced angiopoietin- 2 expression when cognitively challenged and are unable to properly stabilize and/or retrieve remotely acquired information, was efficient in rescuing the observed memory deficit, thus confirming the functional importance of ECA as a prerequisite for the formation of remote memories. Hypergravity, known to impair vascular functions, failed to alter the organization of recent and remote memory. Altogether, our findings identify ECA as a crucial neurobiological process underlying the formation and stabilization of remote memory. They highlight the importance of vascular plasticity in modulating cognitive functions and suggest that the early structural changes within vascular networks constitute a permissive mechanism for the regulation of neuronal plasticity within cortical networks which support the formation and storage of enduring memories
Modulation de l'expression et de la fonction des protéines dopaminergiques présynaptiques par les statines : Application potentielle pour une intervention thérapeutique dans la maladie de Parkinson. by Mathieu Schmitt( )

1 edition published in 2015 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

Parkinson disease (PD) is characterized by a progressive loss of dopaminergic presynaptic terminals and remains incurable. However in epidemiological studies, it has been shown that the use of statins, which are hypocholesterolemic drugs, diminishes the risk to develop a PD. Statins are able to inhibit the neurodegenerative effects in in-vitro and in-vivo models of PD. However, the molecular mechanisms driving neuroprotective effects are not yet fully understood. Consequently, we investigated the potential effects of statins on the synaptic expression and dopamine transport function in the dopaminergic system. In our studies, statins enhance the neurite outgrowth in the dopaminergic cells and trigger an increase in the expression levels of presynaptic dopaminergic proteins such as vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2) and dopamine transporter. Statins induce a reduction of dopamine cellular uptake and modulate the binding-affinity of the specific inhibitors for VMAT2. The activation of the nuclear transcriptional factor sterol regulatory element-binding protein 1 (SREBP-1), cholesterol-dependent, could be the key element of the overexpression of dopaminergic presynaptic markers induced by the statins. Furthermore, these findings highlight the therapeutic neuroprotective and/or neurorestorative potentials of statins previously proposed in PD and allow to bring out new potential therapeutic targets such as SREBP factor
Implication du Cortex préfontal et des Ganglions de la Base dans les processus de prise de décision et d'apprentissage : étude comportementale et pharmacologique chez le primate non humain by Camille Piron( )

1 edition published in 2014 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Many studies are interested in decision making and learning processes and in brainareas which are engaged in. Among them, the implication Prefrontal Cortex (PFC) and a subcortical structures' network, the Basal Ganglia (BG) has been shown. Nevertheless, theprecise role of each structure has not yet been defined. There are two main hypotheses. Thefirst one holds that GB and PFC function independently. BG would support habitualbehaviors and PFC planned behaviors. The second hypothesis proposes that both structuresare collaborating: the basal ganglia drive a low kinetic learning process in the prefrontalcortex and become less and less engaged as the task is learned. It means reversing the roles:BG would be necessary for decision making processes as soon as PFC finishes its learning.This latter would then function as an automatic mode. The main problem which avoids us todisentangle the role of each structure is the experimental paradigms used which mix uplearning and decision making. Our first aim was to design an experimental task in which therewas learning phase and decision making phase per se. Then, we blocked basal gangliainfluence on PFC by inhibiting their exit structure, the Globus Pallidus internal, withintracerebral muscimol injections in non-human primates performing a “two-armed bandittask”. Our results show that monkeys are able to do decision making after GPi inhibition butthey are unable to learn new values. These results confirm that, in non-human primates, BGand PFC are well involved as co-workers in one process: integrity of all the circuit isnecessary for learning whereas only cortex is sufficient once the choice is in habitual context
 
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IMN

Neurodegeneratives Diseases Institute facility in Bordeaux, France

UMR 5293

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