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Institut Interdisciplinaire de Neurosciences (Bordeaux)

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Most widely held works by Institut Interdisciplinaire de Neurosciences (Bordeaux)
Caractérisation de la co-organisation nanoscopique des récepteurs glutamatergiques à l'état basal et dans un modèle d'autisme by Julia Goncalves( )

1 edition published in 2018 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

.Les récepteurs AMPA, NMDA et mGluR5 sont responsables de la majeure partie des courants excitateurs dans la transmission synaptique glutamatergique. Le contrôle de la dynamique et de l'organisation de ces récepteurs dans la synapse, via une combinaison de diffusion latérale et d'endo/exocytose, est essentiel à la régulation de l'intensité de la transmission synaptique. Les protéines de la densité post-synaptique, telles que Homer, Shank et GKAP, régulent la diffusion de ces derniers, contrôlent leur nombre et leur organisation à la post-synapse. Mon travail de thèse a consisté à étudier la co-organisation nanoscopique des récepteurs AMPA, NMDA et mGluR5 à la post-synapse. Dans un premier temps, grâce au développement de différents outils méthodologiques, j'ai caractérisé les propriétés individuelles d'organisation et de dynamique des récepteurs glutamatergiques, ainsi que leurs propriétés de co-organisation au sein de la post-synapse. Dans un second temps, j'ai cherché à explorer l'impact d'une modification structurelle de la densité post-synaptique sur leur nano-organisation. L'utilisation d'un modèle de troubles du spectre autistique, basé sur la variation d'expression de la protéine d'échafaudage Shank3, a permis d'étudier la désorganisation fonctionnelle des récepteurs au glutamate induite par une perturbation structurelle de la densité post-synaptique. Mes travaux démontrent une organisation clusterisée des récepteurs AMPA et NMDA à la post-synapse, et une distribution homogène des mGluR5 à leur périphérie. Les nanodomaines des AMPARs et des NMDARs ne sont pas co-localisés mais co-organisés, avec une tendance pour les NMDARs à occuper une place centrale dans la post-synapse. Les propriétés individuelles d'organisation des récepteurs AMPA ne sont pas affectées par une variation d'expression de la protéine Shank3, alors que les NMDARs et les mGluR5 voient leurs pools synaptiques affectés dans ce modèle de troubles du spectre autistique. Ces résultats apportent de nouveaux éléments de compréhension des bases moléculaires de la transmission synaptique glutamatergique en conditions physiologique et pathologique, et proposent une nouvelle vision de l'utilisation du glutamate par les synapses
Super-resolution STED and two-photon microscopy of dendritic spine and microglial dynamics by Thomas Pfeiffer( )

1 edition published in 2017 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

Les changements des connections neuronales interviendraient dans la formation de la mémoire. J'ai développé de nouvelles approches basées sur l'imagerie photonique pour étudier (i) les interactions entre les microglies et les épines dendritiques, et (ii) le renouvellement des épines dans l'hippocampe in vivo. Ces deux phénomènes contribueraient au remodelage des circuits synaptiques intervenant dans la mémoire. (i) Les microglies sont impliquées dans de nouvelles fonctions en condition saine. J'ai examiné l'effet de la plasticité synaptique sur la dynamique morphologique des microglies, et sur leur interaction avec les épines. En combinant l'électrophysiologie et l'imagerie bi-photonique dans des tranches aigües de souris transgéniques, je démontre que la microglie intensifie son interaction physique avec les épines. Ainsi pour continuer l'étude de ces interactions et leur impact fonctionnel plus précisément, j'ai optimisé l'imagerie STED dans des tranches aigües. (ii) La plasticité structurale des épines est cruciale pour la mémoire, mais les connaissances à ce sujet dans l'hippocampe in vivo restent limitées. J'ai donc établi une technique d'imagerie chronique STED in vivo pour visualiser les épines dans l'hippocampe. Cette approche a révélé une densité double de celle reportée précédemment à l'aide de la microscopie bi-photonique. De plus j'ai observé un renouvellement des épines de 40% en 5 jours, représentant un taux important de remodelage synaptique dans l'hippocampe. Les approches d'imagerie super-résolutive permettent l'étude des interactions microglie-épine, et du renouvellement des épines hippocampiques avec une résolution inédite chez la souris vivante
De la diffusion latérale des récepteurs AMPA à la perception des whiskers : un nouveau modèle de cartographie corticale by Tiago Campelo( )

1 edition published in 2019 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

Neuronal receptive fields in the cerebral cortex change in response to peripheral injury, with active modalities gaining cortical space at the expense of less active ones. Experiments on the mouse whisker-to-barrel cortex system provided important evidences about the synaptic mechanisms driving this cortical remapping. Under normal conditions, neurons in each barrel-column have receptive fields that are strongly tuned towards one principal whisker (PW). However, trimming all the whiskers except one (single-whisker experience, SWE) causes layer (L) 2/3 pyramidal neurons located in the deprived and spared-related columns to increase their response towards the spared input. This results in a strengthening and expansion of the spared whisker representation within the barrel sensory map. Indirect evidences suggest that these cortical alterations might depend on the activity-dependent potentiation of pre-existing excitatory synapses (LTP), likely through increased levels of postsynaptic AMPA receptors (AMPARs). However, a clear link between LTP, cortical remapping, and the adaptation of sensorimotor skills following altered sensory experience has not yet convincingly been demonstrated. Here, we combined in vivo whole-cell recordings, 2-Photon calcium imaging and a whisker-dependent behavior protocol to directly demonstrate this relationship. It has been described that rhythmic whisker stimulation potentiates cortical synapses (RWS-LTP) in vivo. An accumulation of postsynaptic AMPARs during similar sensory stimulation was also reported by imaging evidences. Our data demonstrates that this potentiation is occluded by SWE, suggesting that cortical synapses are already potentiated by this trimming protocol. This is translated into an increased neuronal excitability in the spared column and sensorimotor recovery by the spared whisker. To better understand the implication of LTP in cortical remapping, we developed a novel approach to manipulate LTP in vivo without affecting overall circuit properties. Our team showed previously that the blockage of AMPARs synaptic recruitment by extracellular antibody cross-linking prevents LTP in vitro. Here, we report that in vivo cross-linking of AMPARs blocks the expression but not the induction of RWS-LTP, suggesting that the synaptic recruitment of AMPARs is fundamental for in vivo LTP as well. Moreover, chronic AMPAR cross-linking during SWE reverts RWS-LTP occlusion and the increased neuronal excitability caused by whisker trimming. As consequence, the sensorimotor performance by the spared whisker is permanently impaired by the blockage of cortical remapping. Altogether, these evidences led us to define a critical role for synaptic LTP on circuit re-arrangement after whisker trimming. Our data shows that LTP-driven cortical remapping is a compensatory mechanism to optimize animal's sensorimotor behavior upon altered sensory experience
Functional characterization of Amygdala projections to motor related cortices during adaptive action-selection by Vladimir Kouskoff( )

1 edition published in 2021 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

Les animaux sont confrontés quotidiennement à des situations complexes qui exigent des réponses adaptées pour survivre. Le processus d'évaluation des actions disponibles et de sélection de celle qui semble la plus pertinente est appelé "action-sélection". Il nécessite la construction préalable d'un modèle mental fin qui associe les actions à leurs conséquences, souvent par un processus d'apprentissage par renforcement. Malgré la collecte de données montrant des activités neuronales en corrélation avec le choix dans plusieurs régions du cerveau, le circuit et les mécanismes neuronaux qui sélectionnent les actions restent discutés. Des études récentes mettent en évidence le cortex moteur secondaire (MOs), à l'interface de l'intégration sensorielle et du traitement moteur, comme un candidat crédible pour le calcul de l'action-sélection. En effet, des états d'activité neuronale prédisant le choix ont été dévoilés dans le MOs des rongeurs et son inactivation a pour effet de biaiser la sélection des actions. Ces études ont presque exclusivement porté sur des animaux experts, ainsi les informations sur la manière dont les actions sont encodées chez les animaux naïfs et pendant l'apprentissage font encore défaut. Dans une première étude (Aime*, Augusto*, Kouskoff et al., 2020), nous avons souligné que le MOs reçoit des afférences de l'Amygdale Basolatérale (BLA), une structure connue pour son importance dans l'apprentissage associatif. Nous avons montré que les afférences de la BLA au MOs facilitent la discrimination de sons associés à différentes conséquences dans un contexte d'apprentissage associatif de peur. De la même manière, il est facile d'imaginer que la BLA puisse fournir des signaux associatifs au MOs afin d'aider à discriminer les actions ayant des valeurs positives.Un objectif majeur de cette étude doctorale est la caractérisation du rôle des projections de la BLA vers le MOs pendant l'apprentissage d'actions menant à une récompense. Pour atteindre cet objectif, nous avons d'abord développé un paradigme de sélection d'actions non guidé menant à une récompense pour souris en tête restreinte. Cela nous permet, par microscopie à deux photons, l'acquisition chronique de compartiments neuronaux au cours des différentes étapes de l'apprentissage. A l'aide d'imagerie-calcique somatique et d'optogénétique, nous avons mis en évidence l'implication du MOs dans l'exécution de 10 cette tâche comportementale. Ensuite, nous avons également imagé et analysé l'activité de boutons synaptiques de la BLA au sein du MOs au long des semaines de la tâche comportementale, un défi technique (en raison de la taille des boutons et de la faible amplitude des signaux) rarement entrepris jusqu'à présent. Dans l'ensemble, les résultats présentés dans cette thèse fournissent de nouvelles preuves du rôle du MOs dans l'action-sélection et de l'importance des projections de la BLA vers le MOs lors d'apprentissages associatifs
Dynamique intracellulaire des cellules pyramidales de CA3 dans l'hippocampe pendant les états de veille by Meryl Malezieux( )

1 edition published in 2018 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Wakefulness is comprised of distinct brain states, correlated with different behaviors and characterized by specific oscillatory patterns in the local field potential (LFP). While much work has characterized different brain states and their LFP signatures, the underlying cellular mechanisms are less known. Changes in single cell properties are thought to correlate with and possibly result in these changes in brain state. Synchronized and coordinated activity among distributed neurons supports cognitive processes such as memory. The hippocampus is essential for spatial and episodic memory, and within the hippocampus, area CA3 is important for rapid encoding of one-trial memory. Additionally, CA3 is the site where information from the entorhinal cortex, dentate gyrus, and CA3 itself is compared and integrated before output to CA1. During quiet wakefulness, the hippocampal LFP displays large irregular activity (LIA) punctuated by sharp-wave ripples, which play a role in memory consolidation. During exploratory behaviors, hippocampal LFP oscillates at both theta and gamma frequencies. CA3 pyramidal cells (PCs) play an important role in each of these brain states; they are necessary for both sharp waves during quiet wakefulness and for gamma oscillations during exploratory behavior. We explored the changes that occur in the intracellular dynamics of CA3 PCs during changes in brain state, by using whole-cell patch-clamp recordings from CA3 PCs in awake head-fixed mice. We combined those recordings with measurements of pupil diameter, treadmill running speed and LFP recordings of oscillatory activity. Our findings show that some CA3 PCs are prone to intracellular modulation during brain rhythms, and tend to decrease their average membrane potential, excitability, variance and output firing during theta as compared to LIA. Future studies will demonstrate whether these effects are due to changes in synaptic and/or neuromodulatory inputs. This modulation at the single-cell level in CA3 could play a role in the emergence of oscillations, and underlie the ability of CA3 to perform different memory functions during different brain states
Développement d'un Simulateur fondé sur la Dynamique Brownienne de molécules individuelles et dédié à l'Imagerie de Fluorescence sur Cellules Vivantes by Matthieu Lagardère( )

1 edition published in 2017 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

La fluorescence a révolutionné l'imagerie cellulaire : en améliorant grandement le contraste, elle a permis d'imager des structures et de suivre des dynamiques moléculaires, jusqu'alors inaccessibles. Il existe aujourd'hui un grand nombre de techniques de microscopie optique exploitant les propriétés de molécules fluorescentes. Ces techniques permettent d'observer des structures toujours plus fines, de suivre la dynamique d'un ensemble de molécules (FRAP, PAF) ou de molécules individuelles (SPT, FCS) mais aussi d'étudier en temps réel leurs interactions moléculaires (FCCS, FRET). Toutefois, ces paradigmes expérimentaux sont complexes et de nombreux biais peuvent entacher d'erreurs les résultats obtenus.Dans le but d'interpréter avec précision les expériences d'imagerie de fluorescence sur cellules vivantes, nous avons développé un logiciel de simulation qui prend en compte les paramètres caractéristiques de ces expériences. Ce logiciel possède une interface graphique permettant d'ajuster en temps réel les paramètres de la simulation, et utilise des méthodes de Monte Carlo pour simuler la dynamique Brownienne de molécules individuelles ainsi que la photophysique des fluorophores associés. Ces molécules qui évoluent dans une géométrie définie par l'utilisateur peuvent transiter réversiblement entre un état diffusif rapide et un état diffusif lent, appelé état piégé, dans des compartiments subcellulaires spécifiques. Les fluorophores peuvent exister dans trois états : fluorescent, éteint et photo-blanchi. Des taux de transitions entre ces états sont utilisés pour simuler les expériences de fluorescence.Nous montrons dans un premier temps que les simulations générées par notre algorithme sont en accord avec des modèles théoriques classiquement utilisés pour analyser les expériences d'imagerie de fluorescence. Dans un second temps, nous utilisons le logiciel pour étudier un contact adhésif entre deux cellules COS médié par deux protéines d'adhésion formant un complexe hétérologue : la neurexine et la neuroligine. Des expériences d'imagerie de fluorescence (SPT, FRAP, FCS) ont été réalisées et sont interprétées en utilisant des simulations. Dans cette étude, nous mettons en évidence que les propriétés dynamiques de la neurexine sont modifiées au niveau du contact cellule-cellule, en bon accord avec le modèle
Mécanismes moléculaires de la stabilisation synaptique des récepteurs du glutamate de type kaïnate dans les cellules pyramidales de CA3 by Sabine Fievre( )

1 edition published in 2015 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Les récepteurs ionotropiques du glutamate peuvent être compartimentés de manière très spécifique au niveau des différentes afférences synaptiques d'un neurone. Dans les neurones pyramidaux de CA3, les récepteurs de type kaïnate (rKA) post-synaptiques sont localisés à la synapse formée entre les fibres moussues et les cellules pyramidales de CA3 (synapse FM-CA3) mais ils sont totalement absents des autres afférences glutamatergiques sur ce même neurone. Nous avons cherché à comprendre les mécanismes moléculaires de cette compartimentation subcellulaire. En réalisant une cartographie fonctionnelle des récepteurs du glutamate par décageage focalisé de glutamate dans les cellules pyramidales de CA3, nous avons montré que les rKA présentent une localisation subcellulaire strictement confinée dans les excroissances épineuses, éléments post-synaptiques des synapses FM-CA3, et sont exclus des compartiments somato-dendritiques, contrairement aux récepteurs AMPA. Nous avons identifié une séquence du domaine C-terminal de GluK2a nécessaire pour la stabilisation des rKA. Cette séquence est responsable d'une interaction avec la protéine d'adhérence N-cadhérine. L'altération de la fonction de la N-cadhérine dans les cellules pyramidales de CA3 entraine une déstabilisation des rKA à la synapse FM-CA3. Ces travaux suggèrent que plusieurs mécanismes participent à la compartimentation des rKA à la synapse FMCA3 impliquant le recrutement et la stabilisation des rKA par les N-cadhérines
Echantillonnage compressif appliqué à la microscopie de fluorescence et à la microscopie de super résolution by Makhlad Chahid( )

1 edition published in 2014 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

My PhD work deals with the application of Compressed Sensing (or CompressiveSampling, CS) in fluorescence microscopy as a powerful toolkit for fundamental biologicalresearch. The recent mathematical theory of CS has demonstrated that, for aparticular type of signal, called sparse, it is possible to reduce the sampling frequencyto rates well below that which the sampling theorem classically requires. Its centralresult states it is possible to losslessly reconstruct a signal from highly incompleteand/or inaccurate measurements if the original signal possesses a sparse representation.We developed a unique experimental approach of a CS implementation in fluorescencemicroscopy, where most signals are naturally sparse. Our CS microscopecombines dynamic structured wide-field illumination with fast and sensitive singlepointfluorescence detection. In this scheme, the compression is directly integratedin the measurement process. Additionally, we showed that introducing extra dimensions(2D+color) results in extreme redundancy that is fully exploited by CS to greatlyincrease compression ratios.The second purpose of this thesis is another appealing application of CS forsuper-resolution microscopy using single molecule localization techniques (e.g.PALM/STORM). This new powerful tool has allowed to break the diffraction barrierdown to nanometric resolutions. We explored the possibility of using CS to drasticallyreduce acquisition and processing times
Investigating morpho-functional plasticity of CA3 axons in living brain slices by a combination of STED microscopy and electrophysiology by Ronan Chereau( )

1 edition published in 2014 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

Millisecond timing precision in the transfer of information between neurons is essential for the synchrony and plasticity of neural circuits in the brain. Axons are neuronal extensions that ensure the communication via brief electrical impulses called action potentials (AP). Because they are unmyelinated and are extremely thin, hippocampal axons propagate APsslowly and thus generate long delays of conduction (up to 100 ms) that are traditionally considered invariant. However, recent studies have shown that activity changes the morphology of axons and modulate the latency of transmission, thus raising the question whether axons undergo activity-dependent structural changes that could influence the propagation of APs. The diameter of hippocampal axons (ranging between 100-350 nm) are usually too thin to be properly resolved by conventional light microscopy. However, the development of super resolution STED imaging now enables the observation of their detailed morphological dynamics in living tissue. Using a novel combination of STED microscopy, field recordings, patch-clamp electrophysiology in mouse brain slices and computer simulations we discovered that CA3 axons undergo long-lasting enlargement in their diameter after the induction of long term potentiation (LTP). We provide strong evidence that this diameter enlargement increases AP conduction velocity. Taken together, our findings indicate that axons can dynamically tune AP propagation delays by changing their diameters, thereby altering the timing of information transfer in neural circuits. This study suggests a novel and powerful structural mechanism for neural plasticity
Circuit mechanisms for encoding discriminative learning in the dorsal prefrontal cortex of behaving mice by Mattia Aime( )

1 edition published in 2017 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

The ability of an organism to predict forthcoming events is crucial for survival, and depends on the repeated contingency and contiguity between sensory cues and the events (i.e. danger) they must predict. The resulting learned association provides an accurate representation of the environment by increasing discriminative skills between threat and safety signals, most likely as a result of the interaction between the prefrontal cortex (PFC) and the basolateral amygdala (BLA). Although it suggests that local neuronal networks in the PFC might encode opposing memories that are preferentially selected during recall by recruiting specific cortical or subcortical structures, whether such a discriminative representation is wired within discrete prefrontal circuits during learning and by which synaptic mechanisms remain unclear. Here, the work at issue demonstrates that discrimination learning of both safe and fear-conditioned stimuli depends on full activity of the frontal association cortex, and is associated with the formation of cue-specific neuronal assemblies therein. During learning, prefrontal pyramidal neurons were potentiated through sensory-driven dendritic non-linearities supported by the activation of long-range inputs from the basolateral amygdala (BLA). Taken together, these data provide evidence for a new synaptic level mechanism that coincidently link (or meta-associate) during learning features of perceived experience with BLA mediated emotional state into prefrontal memory assemblies
Plasticité de la transmission synaptique dans l'hippocampe et excitabilité intrinsèque dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer by Nan Jiang( )

1 edition published in 2019 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

Azheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease that is linked in its early stage to synaptic dysfunction and loss of synapses. Numerous clinical data obtained from patients but also experimental data obtained on mouse models of AD show that there is a sexual dimorphism evidenced by a higher amyloid plaque deposition and an early onset of memory disorders in female mice compared to male mice.In this work, we investigated the molecular and cellular alterations of AD as well as the associated cognitive deficits in female APP/PS1 mice, a double transgenic murine model of AD. In parallel we studied the alterations of hippocampal synaptic transmission and plasticity in the stratum moleculare, a layer in the vicinity of the dentate gyrus (DG) which specifically displayed a high density of amyloid plaques. We showed the presence of numerous amyloid plaques in the DG in a larger amount in 6 month old females compared to age-matched males as well as a strong activation of astrocyte and microglia glial cells. These molecular and cellular alterations are accompanied by hippocampo-dependent memory deficits (contextual fear conditioning and novel object place recognition task) from the age of 4 months in females whereas males have no deficit until the age of 12 months. We then studied the electrical properties of DG neurons, the transmission and the plasticity of the perforant pathway - DG neurons (PP-DG synapse) in the 6-month old female mouse by comparing the two genotypes APP/PS1 vs wild type (WT).In both genotypes, DG neurons displayed two distinct populations in terms of input resistance and action potential discharge pattern (APs). In contrast, the resting membrane potential, the input resistance, the activation threshold and the amplitude PAs were not modified in APP/PS1 vs WT. The frequency of discharge of APs was increased in APP/PS1 without shift of E-S curve which relates EPSP-slopes to the associated AP firing probability.Basal transmission at the PP-DG synapse was altered in the APP/PS1 mouse vs WT without alterations in the AMPA/NMDA ratio or the AMPA rectification index. The frequency of the NMDA miniature currents was increased in APP/PS1 DG neurons vs WT which suggests the unmasking of silent synapses that express almost no AMPA receptors. The long term potentiation (LTP) of population spike amplitude was decreased by approximately 50% in APP/PS1 mice. The decrease in LTP observed in APP/PS1 was partly related to alterations in the intrinsic properties of DG neurons as evidenced by LTP-induced shifts of E-S curves, which reflects an increased excitability for APP/PS1 mice.In conclusion our results show a prominent sexual dimorphism with much earlier amyloid plaque deposition, neuroinflammatory glial activation in female vs male APP/PS1. In parallel, significant deficits in hippocampal-dependent memory are observed as well as alterations of synaptic transmission and plasticity at the PP-DG synapse, a key synapse of the integration of mnesic informations originated from the entorhinal cortex
Interaction between synaptic and structural plasticity by Côme Camus( )

1 edition published in 2021 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

The brain is a complex network of interconnected neurons responsible for all our cognitive functions and behaviors. Neurons receive inputs at specialized contact zones named synapses which convert an all or none electrical signal to a chemical one, through the release of neurotransmitters. This chemical signal is then turned back in a tunable electrical signal by receptors to neurotransmitters. However, a single neuron receives thousands of inputs coming from several neurons in a spatial- and temporal-dependent manner. The precise mechanism by which neurons receive, integrate and transmit these synaptic inputs is highly complex and is still not perfectly understood.At excitatory synapses, AMPA receptors (AMPARs) are responsible for the fast synaptic transmission. With the recent developments in super-resolution microscopy, the community has changed its vision of synaptic transmission. One breakthrough was the discovery that AMPARs are not randomly distributed at synapses but are organized in nanodomains of ~80 nm of diameter containing ~20 receptors. This content is an important factor since it will determine the intensity of the synaptic response. Due to their mM affinity for glutamate, AMPARs can only be activated when located in an area of ~150 nm in front of the neurotransmitter release site. Moreover, AMPAR nanodomains have been shown to be located in front of glutamate release sites and to form trans-synaptic nanocolumns at basal state. Thus, the nanoscale organization of AMPARs regarding release sites seems to be a key parameter for the efficiency of synaptic transmission.The overall aim of my PhD has been to determine the influence of this nanoscale organization on the intimate properties of synaptic transmission both at basal state and during plasticity.First, we studied how AMPARs are co-organized with other types of glutamate receptors: NMDARs and mGluRs. We showed as well that this fine organization impacts the profile of activation of receptors and therefore regulate synaptic physiology. This work completed our new vision of the role of nano-organization in the synaptic transmission at the basal state. Then, I studied how this nano-organization enables neurons to adapt their communication. Indeed, synapses can modulate their strength through long-term synaptic plasticity, in particular, Long-Term Depression (LTD) corresponds to a long-lasting weakening of synaptic strength and is thought to be important in some cognitive processes and behavioral flexibility through synapse selective elimination. Following previous discoveries about the impact of AMPAR dynamic nano-organization at synapses on the regulation of the synaptic transmission strength and reliability, I decided to investigate their role in the weakening of synapses. Through this project, we demonstrated that AMPAR nanodomain content drops down rapidly and this depletion lasts several minutes to hours. The initial phase seems to be due to an increase of endocytosis events, but in a second phase, AMPAR mobility is increased following a reorganization of the post-synaptic density. This change in mobility allows depressed synapses to maintain their capacity to answer to high-frequency inputs. Thus, we propose that LTD-induced increase in AMPAR mobility allows to conduct a reliable response in synapses under high-frequency stimulation and thus to selectively maintain them while eliminating the inactive ones. To confirm this, I investigated how evolution of synaptic nano-organization regulates the synaptic elimination, called synaptic pruning, by modulating the relationship LTD-pruning. Finally, we showed that the isolation in time and space of a synapse favors its pruning following specific molecular reshufflings induced by LTD
Contrôle des réseaux spinaux de la lamina II de la moelle épinière par les fibres C-LTMRs : approches optogénétique et pharmacologique by Charline Kambrun( )

1 edition published in 2017 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Pain elaboration results from the integration within dorsal spinal cord of sensory and nociceptive information conveyed by primary afferents. Among these, C low-threshold Mechano Receptors (C-LTMR), expressing the chemokine TAFA4, were identified as modulators of pain. However, mechanisms underlying the control of sensori-nociceptive integration by TAFA4 remains poorly understood. Using in vitro patch clamp recording on spinal cord slices of naïve mice we show that, bath application of TAFA4 induces a decrease in frequency of spontaneous excitatory post synaptic currents (EPSCs). This effect is mirrored by an increase in frequency of spontaneous inhibitory synaptic events (IPSCs). This modulation of synaptic activity is preserved with TTX, indicating that TAFA4 alters synaptic transmission through presynaptic mechanisms. By recruiting high threshold nociceptive fibers, we demonstrate that TAFA4 induces an increase in the paired pulse ratio of evoked synaptic responses in interneurons, and thus, reinforces presynaptic inhibition of nociceptive fibers. We also demonstrate that the effects of TAFA4 on spontaneous and evoked excitatory transmission are blocked by antagonists of GABA receptors, indicating that -C-LTMRs mainly interact with GABAergic neurons. Moreover, Electron Microscopy provides evidence of direct synaptic contacts between C-LTMRs and GABAergic terminals in lamina IIi. To further characterize the effects of TAFA4 on pain transmission, we inflamed mice using Complete Freund Adjuvant (CFA). In CFA mice, the effect of TAFA4 on EPSC and IPSC frequency is preserved. We find that in CFA mice, TAFA4 decreases the neuronal discharge recorded in vivo following a nociceptive mechanical stimulation in inflamed hindpaw. This effect is blocked by an injection of GABA receptors antagonists. By performing Von Frey test on inflamed mice, we show that intrathecal injection of TAFA4 provides anti-allodynic effects blocked by GABA receptors antagonists. We propose that C-LTMR directly contact GABAergic interneurons in dorsal horn, and, through the liberation of TAFA4 reinforce inhibitory synaptic activity which may in turn promote their anti-nociceptive activity. Furthermore, TAFA4 promotes microglial retraction in CFA inflamed animals, together with an increase in the number of inhibitory synapses on lamina IIi somata. Altogether, these results identify GABAergic interneurons as the first integration relay for C-LTMRs and highlight a novel interplay between sensory neurons, microglial cells and spinal interneurons leading to a fine tuning of inhibitory activity and nociceptive transmission in pathological conditions
Axonal homeostasis of VGLUT1 synaptic vesicles in mice by Xiaomin Zhang( )

1 edition published in 2016 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

Synaptic vesicles (SVs) are essential for neurotransmission, and more efforts are needed for better understanding their neurotransmitter content, release kinetics, distribution and mobility. SVs are not only clustered in presynaptic boutons, but also dynamically shared among multiple en passant presynaptic boutons, a phenomenon named SV super-pool. Previous work from our laboratory suggested that the Vesicular GLUtamate Transporter 1 (VGLUT1) may play a role in regulating SV super-pool size beyond loading glutamate into SV. My Ph.D project is focused on SVs mobility in axons. Firstly, I generated a VGLUT1mEos2 knock-in (KI) mouse line, which provides extended possibilities to study the SV trafficking and characterize SV super-pool. Secondly, I engaged in a thorough VGLUT1 structure-function analysis. I identified that VGLUT1 tends to cluster SVs in the presynaptic boutons and reduce SVs exchange with the super-pool via the second poly-proline motif of its C-terminus. Overall, my Ph.D work contributes to the knowledge of the role of VGLUT1 in regulating SVs mobility and provides new tools for the further investigations on SV super-pool physiology
Tailoring common hydrogels into 3D cell culture templates. by Aurélien Pasturel( )

1 edition published in 2019 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

L'ingénierie d'hydrogels ; leur structuration et fonctionnalisation à l'échelle cellulaire, est une étape clé pour aboutir à de modèles in-vitro plus physiologiques. À ce jour, elle reste difficile car ces matériaux polymères, mous et riches en eau, sont souvent trop fragiles pour la micro-fabrication traditionnelle. Pour pallier à ce fait, nous avons combinée illumination ultraviolette structurée et chambres de réaction perméables au gaz nous offrant la maitrise sur la distribution de photons, les réactifs et les gaz présents à chaque instant et en tout point d'un champ d'illumination. Nous pouvons ainsi contrôler une photochimie adaptée aux hydrogels les plus répandus et structurer, décorer ou liquéfier ces matériaux. Ensemble ces trois opérations forment une boite à outil complète adaptée aux substrats les plus communs que sont Matrigel, Agar, Poly(acrylamide) et Poly(éthylène-glycol). Nous avons par la suite fabriqué des micro-niches en hydrogel permettant la culture standardisée de lignées cellulaire et de neurones primaires soit par adhésion sur des topographies ou par auto-organisation en sphéroïdes. Ceci démontre que la plateforme est à même de répondre à des enjeux importants de culture cellulaire tridimensionnelle
Super-resolution imaging reveals differential organization and regulation of NMDA receptor subtypes by Blanka Kellermayer( )

1 edition published in 2018 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

Résumé: Les récepteurs du glutamate de type NMDA (NMDAR) sont des canaux ioniques impliqués dans les phénomènes de plasticité de la transmission synaptique dans le système nerveux central, des mécanismes supposés être à la base du développement neuronal, de l'apprentissage et de la formation de la mémoire. Les NMDAR forment des tétramères à la membrane plasmique, constitués de deux sous-unités obligatoires GluN1 et deux sous-unités variables GluN2 (GluN2A-D) ou GluN3. Dans le prosencéphale, les récepteurs comportant les sous-unités GluN2A (GluN2A-NMDAR) et GluN2B (GluN2B-NMDAR) sont les plus abondants et présentent des profils d'expression différents au cours du développement, les GluN2B-NMDAR étant fortement exprimés aux stades précoces tandis que l'expression des GluN2A-NMDAR augmente progressivement au cours du développement postnatal. Des contributions relatives de ces deux sous-types majoritaires de NMDAR aux propriétés de signalisation distinctes dépendent directement les phénomènes de plasticité neuronale, tels que l'adaptation des synapses glutamatergiques et des circuits neuronaux excitateurs. Bien que la régulation moléculaire des NMDAR ait fait l'objet d'intenses recherches ces dernières décennies, la localisation précise de ces deux sous-types de récepteurs dans la membrane postsynaptique demeurait méconnue. Pour répondre à cette question, nous avons étudié la distribution des NMDAR à la surface de neurones d'hippocampe de rats en combinant deux techniques de microscopie de super-résolution - la microscopie de reconstruction optique stochastique directe (dSTORM) et la déplétion d'émission stimulée (STED) - permettant de dépasser la limite de résolution inhérente à la diffraction de la lumière. Ces techniques nous ont permis de mettre en évidence que les sous-types de récepteurs GluN2A- et GluN2B-NMDAR présentent une nano-organisation différente à la surface neuronale. En effet, ils sont organisés en structures nanoscopiques (nanodomaines) qui diffèrent en nombre, en surface et en morphologie, notamment au niveau des synapses. Au cours du développement, l'organisation membranaire des deux sous-types de NMDAR évolue, avec en particulier de profonds changements de distribution des GluN2A-NMDAR. De plus, cette organisation nanoscopique est impactée différemment par des modulations de l'interaction avec les protéines d'échafaudage à domaine PDZ ou de l'activité de la kinase CaMKII suivant le sous-type de NMDAR considéré. En effet, la réorganisation des GluN2A-NMDAR implique principalement des changements de nombre de récepteurs dans les nanodomaines sans modification de leur localisation, tandis que la réorganisation des GluN2B-NMDAR passe essentiellement par des modifications de localisation des nanodomaines sans changements du nombre de récepteurs qu'ils contiennent. Ainsi, les GluN2A- et GluN2B-NMDAR présentent des nano-organisations différentes dans la membrane postsynaptique, reposant vraisemblablement sur des voies de régulation et des complexes de signalisation distincts
Synaptic modifications in hippocampal CA3 pyramidal cells in an Alzheimer's mouse model by Pei Zhang( )

1 edition published in 2017 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

L'encodage de la mémoire dépend de changements durables dans l'activité des circuits synaptiques dans un ensemble de neurones interconnectés. La région CA3 de l'hippocampe reçoit des informations directement ou indirectement (à travers le gyrus denté - GD) en provenance des structures corticales. Des données théoriques et comportementales ont montré que la région CA3 est importante pour l'encodage de la mémoire épisodique, en particulier au stade initial de l'acquisition, en développant vraisemblablement une représentation instantanée d'un contexte. Les neurones pyramidaux CA3 reçoivent une variété de connections afférentes, parmi lesquelles les fibres moussues (FM), les axones des cellules du gyrus denté. Ces connections synaptiqes ont attiré une attention par leurs propriétés morphologiques et fonctionnelles uniques. Malgré les nombreuses études comportementales et computationnelle, les liens entre plasticité des circuits CA3 et encodage de la mémoire ne sont pas bien compris.Le cadre général de ce projet de thèse se situe dans l'étude des mécanismes synaptiques de l'encodage de la mémoire épisodique dans des conditions physiologiques ainsi que dans un modèle de souris de la maladie d'Alzheimer (MA). En effet, la MA se caractérise à un stade précoce par une mémoire épisodique altérée, qui peut être associée à une dysrégulation de la plasticité des circuits CA3.À l'aide de techniques d'enregistrement électrophysiologique, nous avons d'abord exploré les modifications dans les circuits CA3 peu de temps (quelques heures) après conditionnement de la peur contextuelle chez les souris adultes C57Bl6j. Nous avons observé une augmentation de la fréquence des IPSC spontanés accompagnée de changements mineurs dans le nombre de filopodia issus des boutons synaptiques des FM, tandis que les EPSCs et les plasticités à court terme de ces synapses ne sont pas modifiés. Cependant, cette augmentation n'est peut observée 24 heures après l'apprentissage contextuel. Nous avons également tenté de modéliser de manière simplifiée les réseaux neuronaux GD-CA3, afin d'étudier si et dans quelle mesure les interneurones locaux dans la région CA3 contribuent à la précision de l'encodage de la mémoire. [...]Dans l'ensemble ce travail a révélé que la transmission inhibitrice des circuits locaux CA3 de l'hippocampe pourrait être importante dans l'encodage de la mémoire épisodique. Dans le modèle murin de la MA avec déficit de mémoire, il y a une réduction de la transmission GABAergique et des courants médiés par les KAR réduits cellules pyramidales de CA3. Finalement, avons observé une modification transcriptionnelle d'un certain nombre de gènes dans CA3, à des stades précoces de développement de la pathologie dans notre modèle de MA. Notre étude pourrait contribuer à la compréhension des mécanismes pathologiques précoces de la MA, au niveau synaptique ainsi qu'au niveau transcriptionnel, et fournir des idées nouvelles sur les mécanismes sous-jacents au codage rapide de la mémoire contextuelle
Visualisation et perturbation de la dynamique spatio-temporelle de l'endocytose by Morgane Rosendale( )

1 edition published in 2015 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

Rôle du microARN miR-124 dans la plasticité homéostatique via le contrôle de l'expression de la synaptopodine et des récepteurs AMPA dans les neurones de l'hippocampe by Sandra Dubes( )

1 edition published in 2019 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Synaptic scaling is a form of homeostatic plasticity where synapses adjust their own efficacy to compensate for normal or pathological variations in neuronal activity such as neurodegenerative disorders or sensory deprivation after a lesion. In a well-established paradigm, the chronic application of tetrodotoxin (TTX) in primary neurons, to block presynaptic action potential propagation, induces a significant upscaling of miniature excitatory postsynaptic currents mediated-AMPA receptors. Numerous regulators of this plasticity have been identified including microRNAs (miR), which are small endogenous non-coding RNAs, inhibiting protein translation by binding to mRNA targets. This led us to hypothesize that the most highly expressed microRNA in the brain, miR-124, could be an important regulator of homeostatic scaling by controlling the expression of synaptopodin, a structural protein of dendritic spines playing a crucial role in homeostatic plasticity.By combining qRT-PCR, immunocytochemistry and in vitro electrophysiology approaches, first we showed that a global 48hrs TTX treatment in hippocampal primary neurons led to a decrease in miR-124 level and an increase in the expression of synaptopodin and synaptic AMPA receptors containing the GluA2 subunit which is another miR-124 target. Moreover, we observed that the synaptic accumulation of AMPA receptors and synaptopodin could be synapse-specific by expressing the tetanus toxin to block the activity of individual presynapses, which suggested a local homeostatic regulation. Importantly, we found that overexpressing miR-124 or inhibiting its interaction with synaptopodin or GluA2 mRNAs blocked the synaptic homeostatic response. In addition, FRAP experiments suggested that synaptopodin controlled AMPA receptor trafficking at the membrane by probably retaining them in dendritic spines, which could explain its role during homeostatic plasticity
Role of vSNAREs in post-synaptic AMPAR trafficking, glutamatergic transmisson and plasticity by May Bakr( )

1 edition published in 2020 in English and held by 1 WorldCat member library worldwide

 
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