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Galanaud, Pierre

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Works: 48 works in 71 publications in 1 language and 288 library holdings
Roles: Opponent, Other, Thesis advisor, 956, Author
Classifications: QR182, 616.079
Publication Timeline
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Most widely held works by Pierre Galanaud
Immunologie by Dominique Angèle Vuitton( Book )

2 editions published between 1993 and 2008 in French and held by 79 WorldCat member libraries worldwide

L'immunologie apparaît à beaucoup de professionnels de santé comme une science ésotérique, où les sigles incompréhensibles se liguent aux schémas encombrés de flèches en tous sens pour mettre l'apprenti immunologiste au supplice.Complexe, certes, le système immunitaire l'est. C'est le métier des immunologistes d'essayer d'intégrer cette complexité. Ce n'est pas le métier du médecin, du pharmacien, de l'infirmier, du dentiste, du vétérinaire, qui ont d'autres préoccupations quotidiennes ... Ce n'est pas non plus celui de l'enseignant de biologie générale, ou du grand public averti qui souhaitent acquérir et éventuellement transmettre un savoir préalablement un peu digéré. Tous veulent comprendre comment ça marche?, et surtout pourquoi faire? et faire le lien avec leurs objectifs personnels. C'est en pensant à eux qu'est née l'idée de ce livre qui a l'ambition de traduire en clair une immunologie qui garderait en permanence un lien étroit avec la pratique professionnelle et qui, au risque de la simplification, donnerait une image actuelle de l'état de l'art pour rendre plus accessible au plus grand nombre un panorama d'un des plus merveilleux systèmes de la nature
Clinical immunology by Jonathan Brostoff( Book )

1 edition published in 1993 in French and held by 59 WorldCat member libraries worldwide

Cytokines et médecine interne( Book )

1 edition published in 1997 in French and held by 44 WorldCat member libraries worldwide

Immunologie pour le praticien by Pierre Galanaud( Book )

2 editions published in 1995 in French and held by 6 WorldCat member libraries worldwide

Analyse de l'activité antitumorale de l'interleukine-12 : rôle dans la régulation de la réponse cytotoxique t et effet antiangiogénique by Carine Asselin de Beauville-Paturel( )

2 editions published in 1999 in French and held by 4 WorldCat member libraries worldwide

Les cytokines jouent un rôle déterminant dans le conflit entre le système immunitaire et la tumeur. Certaines d'entre elles suscitent un grand intérêt en immunothérapie antitumorale, pour leur capacité à stimuler la réponse immune, alors que les cytokines immunosuppressives sécrétées par les tumeurs participent activement au processus d'échappement tumoral. Les activités biologiques de l'interleukine 12 (IL-12), dont l'induction de la production d'IFNy et la stimulation des lymphocytes cytotoxiques, font de cette cytokine une molécule thérapeutique prometteuse pour le traitement du cancer. Nous avons analysé l'activité antitumorale de l'IL-12 dans un modèle murin et dans un modèle humain. In vitro, alors que l'IL-12 stimule la voie classique (perforine) de cytotoxicité des lymphocytes T, elle .n'a pas d'effet sur les voies alternes de cette réponse, médiées par le ligand de Fas et le TNF membranaire. In vivo, nous avons transféré les gènes de l'IL-12 dans des cellules tumorales, à l'aide d'un nouveau vecteur lytique, issu du virus de la forêt Semliki (SFV). Une injection intratumorale du vecteur SFV recombinant pour l'IL-12 murine inhibe la croissance de tumeurs du mélanome murin B16. Dans ce modèle, l'IL-12 ne semble pas stimuler l'activité cytotoxique de type T ou NK. En revanche, nous avons montré par échographie Dopppler que cet effet est corrélé à une inhibition par l'IL-12 de la vascularisation tumorale. Nous avons enfin analysé l'activité antitumorale de l'IL-12 humaine in vivo. Les cancers bronchiques non à petites cellules ont un profil d'expression de cytokine de type 2, avec une forte expression de cytokines immunosuppressives, dont le TGFf3 et l'IL-l O. A l'aide d'un modèle in vivo de lymphocytes T cytotoxiques transférés dans des tumeurs humaines autologues, nous avons démontré la dualité de l'action de l'IL-12 humaine, c'est-à-dire son activité antitumorale aux faibles doses et son activité immunosuppressive aux fortes doses
Activation et induction de tolérance des lymphocytes T dans des modèles de souris transgéniques by Nadège Bercovici( )

2 editions published in 1999 in French and held by 4 WorldCat member libraries worldwide

L'activation d'un lymphocyte T (LT) peut conduire à l'initiation d'une réponse immune adaptée où à l'établissement d'une tolérance immune. Une tolérance s'établit naturellement dans l'organisme mais peut être induite expérimentalement pour bloquer des réactions auto-immunes responsables de pathologies telles le diabète auto-immun. Ce travail porte sur l'étude des mécanismes d'activation et d'induction de tolérance spécifique d'antigène des LT CD4+ et CDS+. Des souris transgéniques exprimant un récepteur pour l'antigène des lymphocytes T (TCR) de spécificité connue à la surface de la majorité de leurs LT constituent le modèle de base de ce travail. Mes résultats montrent que des injections chroniques de peptide soluble permettent d'induire et de maintenir une tolérance des LT CD4+ spécifiques du peptide injecté, par délétion et inactivation fonctionnelle de ces cellules. L'injection de peptide soluble permet également d'induire une tolérance de LT CDS+ naïfs mais aussi de LT CDS+ effecteurs. En effet, dans un modèle de diabète auto-immun, l'injection de peptide élimine les LT CDS+ auto réactifs infiltrants le pancréas sans susciter de lésion de voisinage. D'autre part, l'utilisation de complexes solubles CMH de classe I :peptide m'a permis de montrer que l'injection de ces molécules constitue une autre stratégie pour induire in vivo une tolérance spécifique d'antigène des LT CDS+, par délétion et anergie, et retarder la survenue d'un diabète auto-immun. D'autre part, l'analyse in vitro des premières étapes d'activation de LT CD4+ naïfs montre que la reconnaissance de l'antigène entraîne une réorganisation du cytosquelette, essentielle à la génération d'un signal calcique d'activation. A nombre égal de complexes CMH de classe II : peptide spécifiques, les cellules dendritiques (DC) sont plus efficaces que les lymphocytes B (LB) pour activer des LT CD4+ naïfs, soulignant l'importance des molécules d'adhésion l costimulation dans la modulation du signal d'activation. De plus, les DC peuvent induire un signal calcique dans la cellule T en l'absence d'antigène spécifique, signal qui implique des intéractions TCR/CMH. Enfin, nous avons montré que des LT CDS+ naïfs pouvaient être activés et se différencier après reconnaissance de l'antigène en 1'absence de signaux de costimulation. Ce travail contribue à préciser les modalités d'activation et d'induction de tolérance des LT CD4+ et CDS+ et souligne l'importance de la présentation antigénique dans l'établissement d'une immunité ou d'une tolérance
Rôles respectifs de l'axe hormone de croissance (GH) / insulin like growth factor-I (IGF-I) et de la somatostatine dans le développement de l'inflammation et de la fibrose glomérulaires by Sophie Doublier( )

2 editions published in 2000 in French and held by 4 WorldCat member libraries worldwide

L'hormone de croissance (GH) et la somatostatine interviennent de façon opposée dans l'inflammation aiguë et la fibrose, en particulier dans le rein. La GH participe au développement de la fibrose glomérulaire. Nous nous sommes posés deux questions : (1) ces effets profibrosants de la GH dépendent-ils de sa liaison au récepteur de la GH déjà identifié ?, (2) la GH agit-elle indépendamment de l 'IGF-1? Afin de rechercher si les effets profibrosants de la GH sur le glomérule sont médiés par la liaison de la GH au récepteur de la GH décrit, nous avons analysé les reins de souris invalidées pour le gène du récepteur de la GH/GHBP après induction d 'un diabète expérimental. Les souris invalidées pour le gène du récepteur de la GH/GHBP sont apparues protégées du développement de la fibrose glomérulaire associée au diabète. Par ailleurs, puisque les IGFBP modulent l'action des IGF, et par conséquent de la GH, nous aYons analysé la susceptibilité des souris transgéniques pour l'IGFBP-1 humaine à développer une fibrose glomérulaire. Les résultats attendus étaient que la surexpression de l'IGFBP-1 en limitant la biodisponibilité de l'IGF-1 pourrait lever le rétrocontrôle négatif exercé normalement par l'IGF-1 sur la sécrétion de GH, et ainsi favoriser le développement d'une fibrose glomérulaire. Nous avons effectivement observé l'accumulation d'un matériel fibreux dans le mésangium chez les souris transgéniques IGFBP-1 homozygotes âgées de 3 mois. Celle-ci était caractérisée par un excès de laminine et de collagène de type IV et l'apparition de collagène de type 1. Cette fibrose glomérulaire survenait en l'absence d'hypertrophie glomérulaire et d 'hypercellularité. Parce qu'une réduction du nombre de néphrons à la naissance peut être impliquée dans le développement d'une fibrose glomérulaire, nous avons ensuite vérifié l'impact de la surexpression de l'IGFBP-1 sur le développement rénal, en particulier sur le nombre de néphrons. Lorsque seul l'allèle paternel était exprimé chez les souris transgéniques, nous avons observé une réduction du nombre de néphrons d'environ 20%. Lorsque l'IGFBP-1 était exprimé chez la mère, et quel que soit le phénotype du fœtus (homozygote, hétérozygote ou non-transgénique), un retard de croissance intra-utérin survenait entraînant également une réduction néphronique d'environ 20%. Puisque certains groupes de souris dont le nombre de néphrons était réduit de 20% ne développaient pas de fibrose glomérulaire à l'âge adulte, ce déficit néphronique n'intervient pas dans le développement de la fibrose glomérulaire chez les souris transgéniques pour l'IGFBP-1. La somatostatine exerce un rôle anti-inflammatoire en partie en augmentant la réponse aux glucocorticoïdes. Afin de déterminer si cet effet est associé à une augmentation de l 'expression du récepteur des lucocorticoïdes (GR), nous avons étudié le rôle de la somatostatine sur la liaison des glucocorticoïdes aux cellules appartenant à la lignée macrophagique murine RAW 264.7. Nous avons montré que la somatostatine augmentait la liaison des glucocorticoïdes de manière dépendante de la dose - la dose la plus efficace était de 10 nM - et du temps - une augmentation d'un facteur 2 était atteinte après 18 heures. La somatostatine augmentait le nombre de sites disponibles sans modifier l'affinité de GR pour les lucocorticoïdes. Cette augmentation n'était pas liée à une augmentation de l'expression de GR mais représentait une stabilisation de la protéine de choc thermique (Hsp) 90 associée à GR, qui le maintient dans une configuration lui conférant une forte affinité pour le ligand. La somatostatine stabilisait Hsp 90 en limitant l'activité calpaine. La somatostatine exerce ses effets en se liant à une famille de cinq récepteurs couplés aux protéines G (sst1 à sst5). Nous avons donc cherché à identifier les sous-types de récepteurs impliqués dans l'activité anti-inflammatoire de la somatostatine dans les macrophages. Par reverse transcriptase-polymerase chain reaction, les AlC - messagers des sous-types sst1, sst2 et sst3 étaient détectés dans les cellules RAW 264.7. Des études de liaison sur des macrophages murins de souris invalidées pour le gène sst2 et de souris contrôles ont mis en évidence une liaison spécifique de la somatostatine qui n'impliquait pas le sous-type de récepteur de la somatostatine sst2
Caractérisation moléculaire et fonctionnelle de la gp17, un nouveau ligand de CD4 : étude du gène gp17 dans le cancer de la prostate by Monica Autiero Luka( )

2 editions published in 1999 in French and held by 4 WorldCat member libraries worldwide

La glycoprotéine gp17 est sécrétée dans le liquide séminal humain et se lie à CD4. Elle est identique à une protéine exprimée dans des carcinomes ou kystes mammaires, PIP/GCDFP-15, dont les fonctions sont inconnues. Dans la première partie de cette étude, nous avons caractérisé de façon plus précise l'interaction gp17-CD4. Nous avons montré que la gp17 se fixe sur CD4 avec une forte affinité et qu'elle est capable d'inhiber partiellement l'interaction de CD4 avec la gp120 et les molécules CMH de classe II Ces résultats indiquent que la gp17 interagit avec une région du 1er domaine de CD4 proche mais distincte des sites de fixation de la gp120 et des molécules HLA de classe II. Nous avons aussi démontré que la gp17 inhibe partiellement la formation de syncytia entre des cellules CD4+ et des cellules HeLa exprimant l'enveloppe du VIH. Ceci suggère que la gp17 interfère avec les fonctions induites par la fixation de la gp120 sur le récepteur CD4. Cependant, de nombreuses études sont encore nécessaires afin de comprendre les fonctions de cette protéine, tant en situation physiologique, que dans certaines pathologies. La définition des sites d'interaction réciproques gp17/CD4, la poursuite des études fonctionnelles in vitro (effet sur la formation du complexe CD4/ gp120/corécepteur et sur la fusion viruscellule, effet sur la réplication du VIH, activation/apoptose lymphocytaire), sont des étapes indispensables pour atteindre ces objectifs. La localisation du gène gp17/PIP sur une région du chromosome 7, souvent touchée par des remaniements chromosomiques dans certains cancers solides (cancer du sein, cancer de la prostate et cancer de la vessie) et son expression dans les tumeurs de la glande mammaire, associées à la découverte d'un transcrit anormal du même gène gp17/PIP dans les vésicules séminales d'un sujet atteint d'un cancer de la vessie, nous a conduits à étudier, dans la deuxième partie de ce travail, les remaniements chromosomiques qui peuvent affecter ce gène dans les cancers du tractus uro-génital masculin et, en particulier, de la prostate. Nous avons mis en évidence l'existence de remaniements différents affectant la région en 3' du gène gp17 dans un pourcentage important de cancers de la prostate. Ce type de remaniements est retrouvé non seulement au niveau de la prostate tumorale, mais également au niveau des vésicules séminales, ne présentant aucun signe histologique d'envahissement tumoral. Ceci suggère que ces réarrangements précèdent la différenciation tumorale et les modifications morphologiques cellulaires qui l'accompagnent. La découverte de remaniements fréquents de ce gène dans les cancers de la prostate renforce l'intérêt de poursuivre ces études, non seulement dans le but d'établir la valeur pronostique de ces remaniements, mais également pour déterminer les fonctions de la gp17 en pathologie cancéreuse
Rôle physiologique des chimiokines : l'exemple de SDF-1 et de la fractalkine by Aurore Coulomb L'Hermine( )

2 editions published in 1999 in French and held by 4 WorldCat member libraries worldwide

L'expression et le rôle des chimiokines dans l'organisation et le développement du système immunitaire à l'état basal sont très peu connus. Pour aborder cette question, l'expression tissulaire des chimiokines dans différents organes à l'état normal a été étudiée. Tout d'abord, l'expression de la chimiokine SDF-1 au cours du développement embryonnaire et fœtal chez l'homme a été analysée. SDF-1 est exprimé par les cellules du mésoderme de la splahchnopleure intraembryonnaire et par toutes les cellules mésothéliales chez le foetus. Dans les tissus périphériques foetaux, SDF-1 est fortement exprimé par la plupart des cellules épithéliales. Dans le foie fœtal, les hépatocytes n'expriment pas SDF-1 alors qu'il est fortement exprimé par les cellules épithéliales biliaires des plaques ductales et des canaux biliaires intrahépatiques. Les précurseurs B, exprimant VpréB, sont essentiellement localisés autour des espaces portes en contact étroit avec les cellules épithéliales de la plaque ductale. Ces résultats suggèrent que SDF1 est impliqué dans le développement de la lymphopoïèse B précoce chez l 'embryon et que les cellules épithéliales de la plaque ductale jouent pour la lymphopoïèse B du foie fœtal un rôle comparable à celui des cellules épithéliales de la bourse de Fabricius chez les oiseaux pour la lymphopoïèse B, ou à celui des cellules épithéliales thymiques pour la lymphopoïèse T. Nous avons ensuite étudié l'expression de la chimiokine fractalkine dans les tissus périphériques et les organes lymphoïdes des sujets adultes ainsi que l'expression et la fonction de son récepteur CX3CR1 par les différentes populations lymphocytaires T. Nous avons montré que CX3CR1 est exprimé par les cellules CD4+ mémoires activées et qu'il est fonctionnel sur ces cellules. Dans les tissus périphériques, la chimiokine fractalkine est exprimée par les cellules endothéliales. Dans les ganglions, la fractalkine est exprimée par les cellules endothéliales des veinules post-capillaire (HEV), par les cellules dendritiques, par les cellules folliculaires dendritiques et par de lymphocytes des follicules lymphoïdes. Dans le thymus, la fractalkine est exprimée par le cellules endothéliales sous capsulaires. Ces résultats suggèrent que les lymphocytes T CD4+ qui ont été activés dans les zones T, expriment CX3CR1 et migrent sous l'effet de la fractalkine soit dans les tissus périphériques, soit dans les centres germinatifs. Dans ce dernier site, l'interaction entre la fractalkine et son récepteur pourrait favoriser les contacts entre les cellules folliculaires dendritiques, les lymphocytes B et les lymphocytes T activés. Ainsi, il apparaît que certaines chimiokines sont exprimées constitutivement dans de nombreux tissus. Au cours du développement, ces chimiokines peuvent jouer un rôle dans la migration et la maturation de certaines populations cellulaires. Chez l'adulte, ces chimiokines contribuent à la surveillance immunologique exercée par les lymphocytes « sentinelles », et à l'organisation fonctionnelle des tissus lymphoïdes
Altérations du compartiment lymphocytaire B au cours de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 by Eric Lefèvre( )

2 editions published in 2000 in French and held by 4 WorldCat member libraries worldwide

Les follicules secondaires, essentiellement composés de lymphocytes B, sont des structures dynamiques et organisées au sein du tissu lymphoïde, essentielles à la différenciation lymphocytaire B. Chez les patients VIH+, les follicules secondaires constituent également des sites de réplication intense pour le VIH-1, et leur organisation, comme la réponse humorale, est profondément altérée. Nos travaux ont permis de montrer qu'outre l'hyperplasie folliculaire, l'amincissement du manteau folliculaire et l'infiltration de lymphocytes T CDS+ dans le centre germinatif (CG) préalablement rapportés, il existe une perte de la polarisation du CG conduisant à une distribution aléatoire des lymphocytes qui le compose, ainsi qu'une perte de l'expression de la molécule CD80 dans le CG, qui pourraient expliquer la perte d'efficacité de la réponse tumorale anti-VIH. In vitro, nous avons montré que la protéine Tat du VIH-1 est un puissant modulateur de la réponse lymphocytaire B : Tat stimule la prolifération des lymphocytes B du CG stimulés via le CD40, mais inhibe celle des lymphocytes B naïfs et mémoires stimulés via le BCR. Cette inhibition s'accompagne d'une production réduite de chimiokines et de cytokines, qui semble résulter du blocage de la progression du cycle cellulaire avant la transition G1/S. Ce blocage est objectivé par l'inhibition de la synthèse des cyclines D3 et E et des cdk4, 6 et 2, mais pourrait résulter d'un blocage encore plus précoce. Les effets de Tat sur les lymphocytes B naïfs et du CG pourraient participer aux modifications histologiques des follicules observées chez les patients VIH+ et favoriser l'émergence de lymphomes B, alors que ses effets sur les lymphocytes B mémoires affecteraient la mémoire immunitaire. Par ailleurs,Tat, via son action sur la production de chimiokines par les lymphocytes B, pourrait perturber les interactions cellulaires dans les follicules, participant ainsi à l'inefficacité globale de la réponse tumorale chez les patients VIH+
INDUCTION ET REGULATION DE L'EXPRESSION DE RECEPTEURS AU PAF-ACETHER (PAF-R) AU COURS DE L'ACTIVATION DES LYMPHOCYTES T ET B by CHEIKH MOMAR NGUER( Book )

2 editions published in 1995 in French and held by 4 WorldCat member libraries worldwide

LE PAF (PLATELET-ACTIVATING FACTOR, 1-0-ALKYL-2-ACETYL-SN-GLYCERO-3-PHOSHOCHOLINE), MEDIATEUR PHOSPHOLIPIDIQUE DERIVE DU METABOLISME DES LIPIDES MEMBRANAIRES EST LIBERE PAR, ET AGIT SUR DE NOMBREUSES CELLULES A ACTIVITE PROINFLAMMATOIRE. DIVERS TRAVAUX SUGGERAIENT QUE LE PAF AVAIT AUSSI UN ROLE REGULATEUR DE LA REPONSE LYMPHOCYTAIRE BIEN QU'AUCUN RECEPTEUR SPECIFIQUE N'AIT ETE IDENTIFIE SUR CES CELLULES. PAR L'UTILISATION COMBINEE DES TECHNIQUES DE LIAISON DE LIGAND RADIOMARQUE, D'IMMUNOFLUORESCENCE ET DE NORTHERN BLOT, NOUS AVONS MONTRE QUE: 1 LES LYMPHOCYTES B ET T EXPRIMENT UN SEUL TYPE DE RECEPTEUR DE HAUTE AFFINITE AU PAF (KD DE L'ORDRE DU NM) DONT LES CARACTERISTIQUES BIOCHIMIQUES S'APPARENTENT A CELLES DU RECEPTEUR DECRIT SUR LES NEUTROPHILES. 2 L'ACTIVATION DES LYMPHOCYTES T PAR DES ANTICORPS ANTI-CD3 (OKT3I) OU ANTI-CD2 (T112 + T11.3) EST NECESSAIRE A L'EXPRESSION DES PAF-R, LES LYMPHOCYTES T QUIESCENTS EN ETANT DEPOURVUS. L'EXPRESSION DE CES PAF-R EST CORRELEE A L'ETAT PROLIFERATIF DES LYMPHOCYTES T ET, LEUR NOMBRE EST AUGMENTE PAR L'ADDITION D'IL2. 3 UNE HETEROGENEITE D'EXPRESSION DES PAF-R EXISTE ENTRE DIFFERENTES LIGNEES LYMPHOCYTAIRES B SANS LIEN AVEC LE DEGRE DE DIFFERENCIATION DE CES LIGNEES, LA PRESENCE DU GENOME EBV OU L'EXPRESSION DE MARQUEURS LYMPHOCYTAIRES PARTICULIERS. SUR LES LIGNEES POSITIVES, IL Y A REGULATION AU NIVEAU TRANSCRIPTIONNEL DU NOMBRE DE CES RECEPTEURS LORSQUE, LES CELLULES SONT EN PHASE EXPONENTIELLE DE CROISSANCE OU CULTIVEES EN PRESENCE DE PAF OU D'IL4. 4 LES LYMPHOCYTES B QUIESCENTS ET ACTIVES EXPRIMENT DES PAF-R FONCTIONNELS. L'ACTIVATION DES LYMPHOCYTES B, NECESSAIRE AU MAINTIEN DE LA TRANSCRIPTION DU GENE CODANT POUR LE PAF-R, REGULE AUSSI LE NIVEAU D'EXPRESSION DE CES RECEPTEURS. PAR AILLEURS, L'UTILISATION DE CERTAINS STIMULI, COMME LA COMBINAISON D'ANTICORPS ANTI-CD40 ET D'IL4, ACCROIT LA REACTIVITE FONCTIONNELLE DE CES LYMPHOCYTES AU PAF ACETHER
Etude des voies de signalisation impliquées dans les effets anti-apoptotique et prolifératif de l'hormone de croissance by Sébastien Jeay( )

2 editions published in 2000 in French and held by 4 WorldCat member libraries worldwide

Several observations have suggested a role for growth hormone (GH) in the regulation of immune functions, participating in the proliferation of hematopoietic cells. Cell cycle analyses by flow cytometry revealed that GH exerts anti-apoptotic and proliferative effects in pro-B Ba/F3 cells expressing GH receptors (GHR). An autocrine/paracrine mode of GH action is suggested by the demonstration that Ba/F3 cells produce GH, and that addition of GH antagonists promotes apoptosis of Ba/F3 GHR cells. The study of the expression levels of members of Bcl-2 protein family by western blot, and also of the activation of the transcription factor NF-KB by gel shift, suggest that anti-apoptotic effect of GH is dependent upon NF-KB/Bcl-2 signaling pathway. Addition of exogenous GH promotes proliferation of Ba/F3 cells expressing GHRs. The use of inhibitors and dominant negatives, and cell cycle analyses, show that another signaling pathway is responsible for the proliferative effect of GH: the PI 3-kinase/c Myc pathway. Thus, signaling pathways involved in GH effects on cell cycle and apoptosis are distinct, even if links could exist between them. Using a blocking antibody against IGF-1, we suggest that GH effects are directs in Ba/F3 cells. Moreover, we show that IGF-1 activates PI 3-kinase/ AKT pathway but not NF-KB pathway to protect Ba/F3 cells from apoptosis. Our results show that GH is able to exert direct anti-apoptotic and proliferative effects through two different signaling pathways, and present important evidence to propose an eventual mechanism of action of GH on hematopoietic cells in vivo
Etude de la gp17, un marqueur des sécrétions apocrines : conséquences fonctionnelles de l'interaction gp17/CD4 sur la sensibilité des lymphocytes T CD4+ à la stimulation du récepteur de l'antigène by Stéphane Basmaciogullari( )

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La gp17 est une glycoprotéine qui a été purifiée à partir du liquide séminal de sujets sains et qui présente une forte affinité pour CD4. Par ailleurs, elle a été mise en évidence dans les kystes mammaires de patientes présentant une pathologie kystique bénigne du sein, mais aussi dans 50 à 80% des cancers du sein. Hormis le fait que la gp17 constitue un marqueur des cellules et des glandes apocrines, ses fonctions sont mal connues. Le travail développé au laboratoire et qui fait l'objet de cette thèse a eu pour but de caractériser les propriétés de la gp17 vis à vis de CD4. Nous avons montré que la gp17 est capable d'inhiber l'apoptose de lymphocytes du sang, induite par l'agrégation séquentielle de CD4 et du complexe CD3-TCR à l'aide d'anticorps dirigés contre ces 2 molécules. Cette propriété fonctionnelle nous a conduits à analyser le rôle de la gp17 sur les voies de signalisation dépendantes de la stimulation du complexe CD3-TCR, et à déterminer si l'effet modulateur exercé par la gp17 est dépendant de sa fixation sur CD4. L'utilisation de la synthèse peptidique sur membrane associée à la biosynthèse de gp17 recombinante sauvage et mutée par transfection transitoire de cellules COS nous a permis d'identifier les acides aminés de la gp17 qui interviennent dans sa fixation sur CD4, soit par contact direct, soit en maintenant les régions d'interaction dans une configuration optimale. Par ailleurs, nous avons comparé les effets de la gp17 naturelle, la gp17 recombinante sauvage et la gp17 recombinante mutée ayant perdu son affinité pour CD4, sur la variation de certains paramètres intracellulaires induite par stimulation du complexe CD3-TCR. Ainsi, nous avons montré sur une lignée de cellules Jurkat CD4+ et CD3+ que la gp17 ne module pas l'augmentation de [Ca2+lI induite par l'agrégation du complexe CD3-TCR. En revanche, nous avons montré que dans les mêmes conditions de stimulation, la gp17 provoque une inhibition de la phosphorylation de certaines protéines cytoplasmiques, selon un mécanisme dépendant de la fixation de la gp17 sur CD4. De plus, nous avons montré que l'incubation de cellules Jurkat avec la gp17 provoque une augmentation significative de la quantité de p56Jck associée à CD4 selon un mécanisme également dépendant de la fixation de la gp17 sur CD4. Nous suggérons donc que la fixation de gp17 sur CD4 puisse désensibiliser les lymphocytes T à la stimulation ultérieure du TCR. Cette désensibilisation étant indépendante de l'augmentation de [Ca 2+li nous suggérons que la gp17 puisse agir sur la formation des complexes multimoléculaires localisés sous la membrane plasmique, consécutif à la stimulation du complexe CD3-TCR, et notamment sur l'activation de la voie Ras. Ces travaux qui méritent d'être approfondis pour disséquer le mode d'action de la gp17 sur la désensibilisation relative des lymphocytes T CD4+ permettront éventuellement de mieux comprendre le dysfonctionnement des lymphocytes infiltrant les tumeurs mammaires dans lesquelles la gp17 est fortement exprimée
Modulation de l'immunité antitumorale innée et acquise par transfert de gènes codant pour des immunomodulateurs ou par flt3 ligand by Nadine Fernandez( Book )

2 editions published in 1998 in French and held by 4 WorldCat member libraries worldwide

L'immunothérapie active spécifique (lAS) du cancer a pour but de générer une réponse immune anti-tumorale spécifique susceptible de protéger le patient contre une rechute liée à la présence de cellules métastatiques. Plusieurs études pré-cliniques ont été réalisées dans le cadre de trois objectifs : - premièrement, comment augmenter l'immunogénicité (hépatocarcinome) ou rendre immunogène (mésothéliome) des tumeurs par des stratégies d'lAS? Nous avons montré qu'un protocole d'immunisation, efficace dans un modèle de tumeur implantée par voie sous-cutanée à des animaux naïfs, ne permet pas d'inhiber l'établissement ni même de ralentir la croissance d'une tumeur se développant spontanément dans des animaux transgéniques. Une autre étude, réalisée avec un modèle de tumeur non immunogène, a indiqué qu'une vaccination thérapeutique, permettant de générer une réponse immune protectrice dans un modèle de tumeur immunogène, n'induit au mieux que des régressions transitoires. Le transfert de gènes codant pour des immunomodulateurs, in vitro ou in vivo dans les cellules tumorales, permet d'induire une immunité innée et/ ou acquise, le plus souvent d'efficacité partielle, sur la croissance d'une tumeur non immunogène. - deuxièmement, est-il possible de détecter directement in vivo des amplifications clonotypiques de lymphocytes T spécifiques suite à un protocole de vaccination thérapeutique et de corréler cette réponse avec l'observation d'un effet anti-tumoral? L'analyse de la réponse immune dans un modèle de tumeur immunogène, à l'aide de la technique lmmunoscope, nous a permis de montrer que, contrairement à l'IFN-y et l'IL-2, la sécrétion paracrine d'IL-12 induit très efficacement des régressions tumorales complètes qui sont corrélées à des expansions clonales de LT CD8 spécifiques détectées dans la tumeur et en périphérie. - troisièmement, quel est le rôle des cellules dendritiques dans la modulation d'une réponse anti-tumorale dont les effecteurs principaux sont les cellules "natural killer" (NK)? L'administration de Flt3 ligand, dans un but de vaccination thérapeutique, nous a permis de démontrer que les cellules dendritiques sont capables d'activer directement les cellules NK. Cette nouvelle fonction place les cellules dendritiques à l'interface de l'immunité innée et de l'immunité acquise
ETUDE DE L'EXPRESSION IN SITU DES GENES DES CYTOKINES DANS LES TISSUS LYMPHOIDES EN PATHOLOGIE HUMAINE by M Peuchmaur( Book )

2 editions published in 1992 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

LES METHODES D'INVESTIGATION IN SITU TELLES QUE L'IMMUNOHISTOCHIMIE ET L'HYBRIDATION IN SITU SUR COUPES TISSULAIRES PERMETTENT DE DETERMINER UNE CARTOGRAPHIE DE L'EXPRESSION DES GENES DES CYTOKINES. ELLES CONCOURENT A DEMONTRER DES DYSREGULATIONS DANS LE RESEAU DES CYTOKINES AVEC EXPRESSION DIFFERENTIELLE DE CERTAINS GENES PAR RAPPORT A D'AUTRES. CES ANOMALIES D'EXPRESSION PEUVENT ETRE CORRELEES A LA PATHOLOGIE, RENDENT COMPTE DES LESIONS MORPHOLOGIQUES CONSTATEES ET CONTRIBUENT A LA COMPREHENSION DE CERTAINES MALADIES VIRALES, IMMUNES ET TUMORALES
Rôles des protéines régulatrices du cycle cellulaire dans les processus de prolifération et d'apoptose du lymphocyte by Dominique Alain Blanchard( )

1 edition published in 1999 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

La constitution et le maintien de l'homéostasie des répertoires B et T dépend de nombreuses interactions cellulaires directes ou via la sécrétion de cytokines. Si ces signaux et les voies de signalisation qu'ils mobilisent ont été et restent un sujet d'investigation, en l'inverse, les mécanismes responsables de la prolifération et de l'apoptose sont encore peu connus. Cependant, l'étude récente des kinases dépendantes des cyclines (cdk) a mis en évidence leurs rôles clés dans ces processus. Au cours de ce travail, nous avons donc cherché à déterminer les modes de régulation et le rôle des cdk au cours des phénomènes de prolifération et d'apoptose induit par les cytokines sur les lymphocytes. Ainsi, nous avons montré que le passage en phase S des lymphocytes B, induit par l 'IL-4, est associé à l'activation du complexe cycline D3/cdk6 responsable en association avec la cdk2 de la phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (pRb). Ce phénomène est corrélé à la disparition de l'inhibiteur de cdk p27Kip1. La régulation de ce dernier a un rôle central dans les effets prolifératifs et antiprolifératifs de l'IL-4. Nous avons poursuivi cette étude en caractérisant les interactions fonctionnelles et physiques entre les voies de transduction et les cdk responsables de la progression en phase S. Ainsi, nous montrons que l'activation tardive de la p42 MAPK (ERK-2), induite après stimulation par l'IL-2, pourrait être régulée par son association avec la tyrosine kinase de la famille src : p56lck. D'autre part, nos résultats nous permettent de proposer que l'une des fonctions d'ERK-2 en fin de phase G1, soit d 'activer la cdk2 en permettant sa translocation nucléaire. En parallèle de cette étude, nous avons étudié les relations entre les protéines régulatrices du cycle cellulaire et les processus apoptotiques. Ainsi, nous avons montré que la sensibilité des lymphocytes T à l'apoptose médiée par Fas s'acquière en phase Gl tardive. Celle-ci pourrait être liée à l'activation de la cdk2. D'autre part, nous avons mis en évidence que l'apoptose médiée par le TGF[beta] est associée à un arrêt dans cette même phase du cycle ainsi qu 'à une déphosphorylation et un clivage de pRb par la caspase-3. Ainsi, nous avons caractérisé de nouveaux mécanismes de régulation des cdk et leurs interactions avec les voies de signalisation. De plus, nous avons pu confirmer que les processus apoptotiques sont intimement liés à la progression des cellules dans le cycle cellulaire et pouvaient être régulés par les cdk ou pRb. Cependant, il reste à définir les mécanismes moléculaires orientant en fin de phase G1 les cellules vers la prolifération ou l'apoptose
LAG-3 (CD223) : un ligand du CMH de classe II utilisé comme immuno-adjuvant de vaccination chez la souris by Samir El Mir( )

2 editions published in 2002 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Le développement de nouveaux vaccins préventifs ou thérapeutiques requièrent très souvent la nécessité d'induire des réponses cellulaires CD8 et CD4 fortes et prolongées. Les sels d'aluminium utilisés actuellement comme adjuvants de vaccination chez l'homme ne sont utiles que pour induire des réponses humorales ou des réponses cellulaires de type Th2. L'induction de réponses CD4 Th1 et CD8 cytotoxiques chez l'homme à partir de fractions vaccinales sous-unitaires (ex : protéines recombinantes) requiert probablement, d'une part de nouveaux adjuvants (non-toxiques) capables de stimuler les cellules dendritiques interstitielles sous-cutanées vers une maturation de type DC1, d'autre part une formulation capable de vectoriser vers les cellules dendritiques et/ou protéger (effet dépôt) les protéines antigéniques. Mon travail de thèse a consisté à caractériser l'utilisation d'un ligand des molécules du CMH de classe II appelé LAG-3 (« Lymphocytes Activation Gene-3 », ou CD223) comme adjuvant permettant de rendre immunogénique des cellules tumorales ou des antigènes solubles ou particulaires de nature définie. Il a également porté sur la validation d'une nanoparticule cationique comme formulation permettant d'augmenter la bio-activité d'une protéine recombinante in vivo. Des cellules tumorales syngéniques murines transfectées par LAG-3 ou co-injectées avec une protéine de fusion recombinante soluble LAG-3Ig deviennent immunogéniques chez la souris avec induction d'une réponses CTL efficace permettant de rejeter la tumeur primitive ainsi que la greffe d'une nouvelle tumeur sauvage non immunogénique. Des réponses cellulaires CD8 et CD4 TH1 sont induites chez la souris immunisée avec un antigène de nature particulaire (HBsAg) ou soluble (OVA) lorsque l'adjuvant LAG-31g est additionné à l'antigène pour une injection sous-cutanée. Enfin, une nanoparticule de 60 nanomètres formée d'un cœur polysaccharidique cationique entouré d'une bi-couche lipidique a été validée chez la souris pour sa capacité à augmenter la bio-activité de l'IL-2 utilisée pour son action anti-tumorale passant par l'induction à de très faibles doses d'IL-2 de réponses CTL spécifiques d'antigènes de tumeur. Au total, ces résultats ont permis de poser les premières bases pour le développement à terme de lots cliniques de protéines recombinantes LAG-3 utilisées conjointement avec une protéine antigénique afin d'induire chez l'homme des réponses cellulaires CD8 et CD4 TH1 spécifiques de l'antigène. L'immunogénécité de ces assemblages LAG-3 / Ag pourrait être améliorée par leur formulation avec une nanoparticule cationique de type KY
Lymphocytes T et cellules dendritiques : mécanismes moléculaires intervenant lors d'interactions LAG-3 (CD223)/HLA de classe II by Susanne Andreae( )

in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

La protéine LAG-3 est exprimée à la surface. des cellules T et NK activées et représente un ligand naturel des molécules CMH de classe II, apparenté à CD4. Il a été montré que LAG-3 est capable d'induire des signaux inhibiteurs dans la cellule T et pourrait ainsi jouer un rôle dans l'inactivation des réponses T. Par ailleurs, des effets de type "adjuvant vaccinal" ont été observés lors d'études in vivo: une co-administration de LAG-3 avec des antigènes induit notamment des réponses cytotoxiques spécifiques et CD4 Thl. Il a été postulé que ce phénomène est médié par les CPA, cellules exprimant des molécules CMH de classe II à leur surface. Afin d'identifier des partenaires de LAG-3 permettant la transduction du signal inhibiteur à l'intérieur de la cellule T, un criblage par double hybride dans la levure a été réalisé avec comme amorce la région intracytoplamique de LAG-3 comprenant un motif Glu-Pro (EP) répété. Une nouvelle molécule, appelée LAP pour "LAG-3 associated protein'' a été isolée et caracterisée. S'associant spécifiquement à la région EP de LAG-3 ainsi qu'à celle d'un autre récepteur (PDGF), cette protéine de 45 kDa pourrait jouer un rôle plus général dans la transduction du signal des récepteurs contenant un motif EP. De plus l'étude des effets fonctionnels de LAG-3 sur les cellules dendritiques, nous a permis de démontrer une maturation et activation de ces cellules par LAG-3. Nous avons notamment observé l'induction d'ARNm de chimiokines et de cytokines, l'augmentation du niveau d'expression des récepteurs de costimulation et du CD83, ainsi qu'une sécrétion des cytokines IL-12 et TNF-a. Cette maturation est accompagnée d'une perte des capacités d'endocytose et d'une meilleure stimulation de cellules T allogéniques. Nous avons également examiné les voies de transduction du signal impliquées dans l'activation des CD par LAG-3. Ainsi, nous avons observé une phosphorylation rapide de protéines sur les résidus tyrosines, notamment de la p72syk et la PLCy2. De plus, nous avons pu mettre en évidence un rôle important de la PI-3-kinase, la p38 MAP kinase et des kinases du type ERK dans la maturation des CD. En conclusion, ce travail constitue une première étude des mécanismes moléculaires impliqués lors d'interactions LAG-3/CMH de classe II. La molécule LAG-3 pourrait jouer un rôle important à la fois dans le contrôle de la réponse T et dans l'activation des cellules dendritiques. La caractérisation des mécanismes liés à l'induction d'une réponse immune à l'aide de LAG-3 devrait permettre d'aller vers une meilleure compréhension des interactions cellulaires T/CPA ainsi qu'une amélioration des effets adjuvants observés in vivo
Cytokines, chimiokines et facteurs de croissance dans l'hypertension artérielle pulmonaire by Gianpaola Monti( )

1 edition published in 2000 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

La dysfonction endothéliale semble précéder ou accompagner presque toutes les formes d'HTAP. Comme montré dans différents modèles de lésion vasculaire, quelle que soit la cause (inflammatoire, hémodynamique ...) l'altération phénotypique de l'endothélium qui en déroule, se caractérise par une altération de la vasorégulation, un potentiel prothrombotique un processus inflammatoire et une réponse fibroproliférative. La première partie de ce travail a consisté à évaluer le rôle de la composante inflammatoire dans la physiopathologie de l'HTAP primitive. Nous avons évoqué la participation des cytokines proinflammtatoires IL-l et 1[beta]-5 comme potentiels médiateurs de l'activation endothéliale ou à l'origine d'une réaction immune-inflammatoire médiée par cellules mononuclées périphériques. Par dosage immunoenzymatique, nous avons mis en évidence une augmentation significative des concentrations sériques de l'IL-1[beta] et d'lL-6 chez les patients porteurs d'HTAP primitive par rapport aux patients souffrant d'HTAP secondaire à une insuffisance respiratoire chronique et aux sujets sains contrôlés. A côté de la production des cytokines, la régulation de la réponse inf1ammatoire implique aussi l'expression des molécules d'adhésion et la production des chimiokynes. Nous nous sommes donc intéressés à l'étude de médiateurs qui pouvaient être impliqués dans la constitution des infiltrats inflammatoires péri-vasculaires observés au cours de l'HTAP. Nous avons observé une augmentation significative de concentrations plasmatiques des molécules d'adhésion (IOAM-I et VCAM-I) associée à une expression endothéliale pulmonaire chez les patients atteints d'HTAP. Les taux plasmatiques de ces molécules d'adhésion corrélaient positivement avec ceux du vWF, un marqueur d'activation endothéliale considérée comme un facteur de mauvais diagnostic au cours de l'HTAP. Des arguments supplémentaires pour l'existence d'une composante inflammatoire sont apportés par les études sur l'expression des chimiokynes MIP-l[alpha] : et RANTES au cours de cette vasculopathie. Par les techniques de RT-PCR quantitative, d'hybridation in situ et d'immunohistochimie nous avons mis en évidence l'expression du gène de RANTES et sa synthèse par les cellules endothéliales au niveau des lésions prolifératives vasculaires au cours de l'HTAP. L'expression génique de la chimiokine MIP-l[alpha] était également augmentée sur les biopsies pulmonaires des patients souffrants d'HTAP. La deuxième partie de ce travail a été consacrée à l'étude du facteur de croissance PDGF et de ses récepteurs, comme un acteur potentiel du remodelage vasculaire au cours de cette vasculopathie. Nous avons démontré par RT PCR une augmentation de l'expression du gène du PDGF et des protéines qui en résultent au niveau des lésions prolifératives de l'HTAP. L'analyse immunohistochimique a montré que les cellules endothéliales étaient les principales sources du PDGF. Les récepteurs [alpha] et [beta] du FDGF sont également exprimés par l'endothélium des vaisseaux lésés. L'expression coordonnée de deux isoformes du PDGF et de ses récepteurs par les cellules endothéliales suggère un mécanisme de régulation autocrine de la prolifération endothéliale. En conclusion, nos études en faveur du rôle de l'inflammation dans l'initiation et/ou des lésions vasculaires pulmonaires dans l'HTAP, la cellule endothéliale semble jouer un rôle clé dans les phénomènes inflammatoires mais également dans la réponse fibroproliférative au cours de cette vasculopathie
 
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