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Génétique, Immunothérapie, Chimie et Cancer (Tours)

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Works: 19 works in 19 publications in 1 language and 20 library holdings
Roles: Other
Publication Timeline
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Most widely held works by Immunothérapie, Chimie et Cancer (Tours) Génétique
Exploitation de l'information brevets dans un laboratoire de recherche public : identification de niches de développement technologique en bioproduction en en thérapie génique. by Fabien Palazzoli( )

1 edition published in 2011 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

In a world where the innovation race is increasing fast, it is of economic importance for an innovative company or a public research laboratory to develop a strategy for the protection and enhancement of its inventions is efficient Protection of results through patents is critical for the industrial development of biotechnology which are an innovative and promising sector where R&D requires considerable financial investments. Beyond this fundamental interest, patents are also a source of information on technological, legal and strategic, which can be exploited through patent landscapes. These studies are a key tool for decision supportin R&D since they allow to identify research strategies of competitors and technological niches free from of Intellectual Property rights
Evaluation des modifications transcriptionnelles, phénotypiques et fonctionnelles des cellules souches mésenchymateuses dans les leucémies aiguës myéloblastiques de novo by Laura Desbourdes( )

1 edition published in 2015 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

The contribution of Mesenchymal Stem/Stromal Cells (MSCs) to the development of Acute Myeloid Leukemias (AMLs) remains poorly understood. In the present study, we investigated potential functional and phenotypic modifications of Bone Marrow (BM)-derived MSCs from patients with AML de novo at diagnosis. We showed that BM-derived MSCs from most of AML patients display proliferative defect, had increased apoptosis levels and demonstrated defective expression of several niche-related factors (Ang-1, SCF, TPO and VCAM-1). Interestingly, this proliferative defect was independently associated with disease progression. Nevertheless, these abnormalities in AML MSCs did not affect their in vitro capacity to support physiological but also leukemic hematopoiesis. Indeed, as normal MSCs do, they protect blast cells from apoptosis, induce their quiescence (mainly by direct contact), and decreased yields of DNA double-strand breaks. Consequently, in AML de novo these stromal cell alterations, probably a consequence of the deleterious effect of the tumor cell growth on BM MSCs, do not appear to have a specific role in the development of the leukemic process
Caractérisation des NADPH oxydases et effet de leur inhibition dans les leucémies aigues myéloïdes by Hassan Dakik( )

1 edition published in 2017 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Dans le monde, 350 000 leucémies sont diagnostiquées chaque année. La rechute reste un problème majeur des leucémies aiguës myéloïdes (LAM) et le métabolisme oxydatif pourrait jouer un rôle essentiel dans la réponse au traitement. Un faible niveau des espèces réactives de l'oxygène (ROS) est associé à des propriétés des cellules souches leucémiques et la quiescence alors qu'un niveau plus élevé caractérise les leucoblastes proliférants. L'homéostasie des ROS repose sur un équilibre entre les systèmes oxydants et antioxydants. Les antioxydants sont bien documentés dans les LAM alors que les connaissances sur l'activité oxydante sont encore limitées. Dans ce travail nous avons choisi d'étudier les sept complexes NADPH oxydases (NOX) dans 25 lignées issues de LAM humaines et des LAM primaires. L'analyse des ARNm et des protéines montre des profils d'expression variables entre les lignées avec une expression plus forte des sous-unités du complexe NOX2 dans les lignées correspondant à des stades de différenciation myéloïde plus avancés. L'activité enzymatique des NOX est cependant équivalente entre les lignées. Deux inhibiteurs, DPI et VAS3947, ont été utilisés pour connaître la contribution des NOX à la production des ROS cellulaires. Alors qu'ils ont inhibé l'activité, ils ont aussi généré un stress oxydatif majeur conduisant à une diminution de la prolifération cellulaire et une forte apoptose, le DPI en augmentant les ROS mitochondriaux et VAS3047 les ROS cytoplasmiques. Afin de connaitre les sous-unités impliquées et de mieux comprendre les mécanismes, les sous-unités NOX2 et p22phox ont été inhibée par ARN interférence. Celle-ci n'ont pas affecté la prolifération mais ont montré des effets compensatoires. Nos data montrent qu'inhiber les NOX pourrait s'avérer une stratégie thérapeutique en augmentant le stress oxydatif dans les cellules leucémiques
Etudes de stabilité de médicaments anticancéreux injectables : apports analytiques et pharmaceutiques by Renaud Respaud( )

1 edition published in 2011 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

La prise en charge des patients atteints de cancer fait intervenir le pharmacien hospitalier dans la préparation des médicaments anticancéreux injectables. Afin de limiter les coûts de cette prise en charge médicamenteuse, une des alternatives consiste à optimiser leur préparation en prenant en compte la stabilité physico-chimique des anticancéreux : 1-en utilisant les reliquats générés lors de la préparation. 2- en évaluant la possibilité de fabriquer à l'avance les préparations d'anticancéreux. L'absence de données de stabilité de ces médicaments nous a conduits à l'évaluer sur le pemetrexed et le methotrexate afin de répondre à cette double problématique et d'étudier le gain de coût associé.Nous avons démontré, au cours de ce travail, la stabilité des reliquats de pemetrexed-Alimta® pendant14 jours permettant ainsi leur réutilisation. Nous avons également montré la stabilité de solutions de méthotrexate conditionnées en seringues pendant 28 jours.Une des conséquences de ces études est la réalisation d'économie pour la sécurité sociale par l'optimisation de la gestion des reliquats d'anticancéreux. Cette économie représente environ 10 % du budget annuel des anticancéreux injectables soit 750 k€. Nous avons montré au cours de ce travail l'apport de la chimie analytique et organique ainsi que l'apport de la pharmacie dans la mise en place et l'exploitation des études de stabilité sur les médicaments anticancéreux injectables
Fonctions oncogéniques de STAT5 : rôle dans la régulation du métabolisme oxydatif by Jérôme Bourgeais( )

1 edition published in 2015 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

The Signal Transducer and Activator of Transcription factors 5A and B are two closely related STAT family members that play a major role in normal and leukemic hematopoiesis. STAT5 proteins are frequently activated in hematopoietic neoplasms and are targets of various tyrosine kinase oncogenes such as BCR-ABL and JAK2V617F. Both oncogenes were shown to stimulate the production of intracellular ROS (Reactive Oxygen Species) in leukemic cells and evidences for a cross talk between STAT5 and ROS metabolism have recently emerged. Herein, we demonstrate that sustained activation of STAT5 induced by BCR-ABL promotes ROS production in Chronic Myeloid Leukemia (CML) cells by repressing expression of two antioxidants, catalase and glutaredoxin1 and by possible functional interactions with NADPH oxidase complexes. We also provide compelling evidences that tyrosine phosphorylation regulate the pro-oxidant activity of STAT5 and that non phosphorylated STAT5 displays antioxidant properties and protection against oxidative stress via non-genomic effects. This dual function of STAT5 is also illustrated in an in vitro microenvironment model that we develop in our laboratory to analyze interactions between bone marrow stromal cells and CML cells. Using these coculture experiments, we show that STAT5 phosphorylation was reduced and its antioxidant activity enhanced in leukemic cells in contact with stromal cells. We also demonstrate in this model that leukemic cells stopped dividing, entered a quiescent G0 state and became resistant to Imatinib, a BCR-ABL kinase inhibitor. Collectively, these findings suggest an important link between antioxidant activity of STAT5, quiescence and resistance to chemotherapeutic agents in leukemic cells
Etude de l'expression de recombinases néogéniques dans le cancer colorectal by Ahmed Arnaoty( )

1 edition published in 2013 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Le phénomène dit de domestication moléculaire qui a été rapporté pour certains transposons à ADN a abouti à la formation de néogènes qui codent des protéines potentiellement impliquées dans la stabilité du génome de part une activité recombinase. L'objectif de ce travail est d'étudier l'expression de 23 recombinases néogéniques d'intérêt dérivées de transpsons à ADN dans une série de cancers colorectaux. Nous avons fabriqué de nouveaux anticorps performants pour l'étude en western blot et en immunofluorescence de l'expression du gène SETMAR qui code pour la protéine Metnase dans des lignées cancéreuse différentes et dans des tissus du côlon tumoraux et normaux. Nos résultats démontrent que la vaccination d'ADN avec la formulation utilisée est une méthode qui donne de meilleurs résultats que l'injection de peptide ou protéines purifiées. Nous avons observé une expression de la protéine metnase dans des lignées cancéreuses de cancer du côlon, de leucémie et de cancer du sein. Le niveau d'expression de cette protéine Metnase dans le cancer du côlon semble être associé au statut MSI ce qui suggère un rôle de cette protéine dans les mécanismes de carcinogenèse et de progression tumorale
Stratégies innovantes de bioconjugaison pour des applications en thérapie ciblée et en imagerie by Camille Martin( )

1 edition published in 2017 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

L'utilisation de thérapies ciblées afin d'augmenter la fenêtre thérapeutique des traitements, notamment en oncologie, se développe de plus en plus. Les immunoconjugués font partie de l'arsenal de ces thérapies ciblées. En effet, il s'agit de vectoriser, grâce à un anticorps ciblant un antigène surexprimé sur les cellules cancéreuses, une molécule hautement cytotoxique comme les dérivés d'auristatines. L'espèce résultant est appelée antibody-drug conjugate (ADC). Ce faisant, l'efficacité du composé est augmentée et les potentiels effets secondaires sont limités. Plusieurs technologies permettant l'accroche de l'agent cytotoxique à l'anticorps existent avec différents dégrés d'homogénéité du produit final et différents niveaux de difficultés de mise en œuvre. De nos jours, les avancées technologiques permettent de concevoir des immunoconjugués (ADCs) présentant un chargement en molécule cytotoxique (DAR, drug-to-antibody ratio) contrôlé du point de vue du nombre et de la position (régio-spécifique)
Synthèse et étude du mécanisme d'action de nouveaux analogues de la thalidomide, dérivés du noyau 1H-pyrrolo (2, 3-b) pyridine, sur la modulation des cellules NK et la production des cytokines TNF-a et IL-6. by Charlotte Chaulet( )

1 edition published in 2010 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Thalidomide is a sedative hypnotic on the market for the first time in Germany in October 1957 and subsequently sold widely in the 46 countries under 51 different trade names. It was also used as antiemetic in pregnant women and from the Christmas Day of 1956, a first child with phocomelia born, six months before placing on the market. Thalidomide was withdrawn from the market in late 1961, because of its devastating effects on fetal development. Many mechanisms of action of thalidomide embryopathy have been reported, including an antiangiogenic effect with inhibition of neurovascularisation during limb development during fetal life. Subsequently, thalidomide has emerged as a treatment of many diseases. It was also demonstrated its ability to induce an increase or inhibition of expression of chemokines or growth factor. The development of new molecules like more effective remains the focus of many research studies. Based on studies on the regulation of cytokines production and modulation of NK cells by thalidomide and its analogs, we worked on the 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine. This study led us to functionalize 7-azaindole on various positions and by different organic synthesis: desulfonylation, Michael addition, peptide coupling... These synthetized compounds have been tested in pharmacologic studies
Apport de la modélisation pharmacocinétique à l'étude de la variabilité de réponse aux anticorps monoclonaux antitumoraux : application au cetuximab by Nicolas Azzopardi( )

1 edition published in 2011 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Monoclonal antibodies have profoundly modified the treatment of many diseases. However, their pharmacokinetics (PK) and the influence of their concentrations on the clinical response are poorly known. We studied the sources of the interindividual variability of PK of cetuximab, an anti-EGFR, and the influence of the exposure to this antibody on the response. We validated an ELISA technique to measure cetuximab concentrations. We studied the pulmonary absorption of cetuximab in a murine model. We studied cetuximab PK in a hemodialysed patient. In metastatic colorectal cancer patients, we described cetuximab PK with the help of a model combining zero- and first-order eliminations. Finally, we identified the global clearance of cetuximab, a parameter which can be estimated by residual concentration on day 14, as a factor influencing progression-free survival of the patients. Our work shows that the description of the PK of an antibody by compartmental approach allows to identify sources of variability and to study the impact of PK on the clinical response
Optimisation de la biosécurité du vecteur transposon piggyBac pour le transfert de gène : utilisation des ARN messagers et des insulateurs. by Solenne Bire( )

1 edition published in 2011 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Les progrès en biotechno]ogie ont permis le développement d'outils pour le transfert de gène intégratif en transgénèse, bioproduction et thérapie génique. Cependant, trois challenges majeurs doivent être relevés pour garantir un système sécurisé : l'innocuité et l'efficacité du transfert, l'intégration ciblée et contrôlée dans le génome, le niveau et la durée d'expression du transgène au cours du temps. Dans ce but, mes travaux de thèse ont consisté à tester des solutions pour améliorer la biosécurité du transposon piggyBac qui nécessite un plasmide porteur du gène d'intérêt à insérer dans le génome et une source de transposase catalysant la réaction d'intégration du transgène. Une des stratégies de ma thèse repose sur l'apport de la source de transposase sous forme d'ARN messager au lieu d'ADN afin d'améliorer la stabilité de l'intégration et de réduire les effets génotoxiques en limitant la transposase dans les cellules. Pour la première fois, la biodisponibilité de l'ARNm de la transposase et les conditions optimales d'utilisation en cellules humaines ont été déterminées pour augmenter la biosêcurité du système. Le second objectif de mes travaux consiste à améliorer l'expression du transgène en ajoutant des insulateurs connus pour s'opposer à l'extinction de l'expression des gênes. En termes de biosécurité, cette stratégie permet de réduire le nombre de copies du transgène nécessaires pour obtenir une expression suffisante. Deux candidats ont été identifiés pour améliorer l'expression du transgène. La combinaison des approches ARNrn et insulateurs est prometteuse pour sécuriser le transfert de gène médié par piggyBac et pour maintenir l'expression du gène d'intérêt
Génétique et génomique des récepteurs de faible affinité pour le IgG - Implications pour le développement et l'analyse de la variabilité des effets des anticorps thérapeutiques by Julien Lejeune( )

1 edition published in 2010 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Les récepteurs Fc jouent un rôle important en permettant aux cellules de l'immunité d'interagir avec lesanticorps, notamment thérapeutiques. Dans cette thèse, nous montrons que des mécanismes de recombinaisonhomologue, de knock-in par insertion rétrovirale et de duplication segmentale ont permis l'acquisition chez lesPrimates (FCGR2A) puis chez les Hominidés (FCGR2C et FCGR3B) de gènes codant des récepteurs Fc ayantde nouvelles propriétés, tout en rendant instable ce cluster (variation de nombre de copies), et très complexeson analyse chez l'Homme. Grâce à une approche originale de pyroséquencage, nous sommes parvenus àétudier simultanément le polymorphisme allélique ORF/STOP du FCGR2C, ainsi que son nombre de copies.Nous avons ainsi révélé de nouveaux déséquilibres de liaison, s'ajoutant au déséquilibre FCGR3A-FCGR2Adont nous avons montré l'importance d'une prise en compte adaptée dans les études d'association avec laréponse aux anticorps thérapeutiques. Ces résultats devraient contribuer à améliorer le développement préclinique(pertinence des modèles animaux) et clinique (variabilité des effets) des anticorps thérapeutiques
Variants de la portion Fc des IgG : Cartographie et analyse brevets, confrontation aux biomédicaments en développement et proposition d'une nouvelle nomenclature by Jérémy Pottier( )

1 edition published in 2016 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Plus de 40 ans après la découverte de la technologie des hybridomes, une soixantaine d'anticorps monoclonaux thérapeutiques IgG ou assimilés sont aujourd'hui commercialisés. Leur succès découle de leur humanisation, en particulier celle de la portion Fc qui dérive de différents variants humains naturels, isotypes et allotypes. Depuis quelques années, apparaissent sur le marché de nombreux anticorps comportant des portions Fc artificiellement modifiées dans le but de moduler diverses propriétés pharmacologiques (propriétés cytolytiques, demi-vie, stabilité, etc.), dont certaines ont été particulièrement étudiées suite aux travaux de notre équipe. Les variants Fc sont protégés par des technologies brevetées dont on connaît mal l'étendue, qui ne font pas nécessairement l'objet de publications scientifiques, et dont la raison d'être reste méconnue des chercheurs et plus encore des professionnels de santé. Nous avons donc entrepris de réaliser une cartographie et une analyse fine des brevets traitant des modifications dans la portion Fc des IgG. Cette analyse a été menée de front avec une étude bibliographique détaillée, car les données scientifiques décrites dans les brevets sont toujours à considérer avec prudence, les demandes de brevets n'étant pas revues par des pairs. Nous avons eu l'occasion d'ailleurs d'épingler certaines dérives, comme celle de considérer qu'il pourrait y avoir plus de 4 sous-classes d'IgG dans l'espèce humaine (jusqu'à 19 dans certaines revendications...)
Synthèse d'analogues d'alcaloides marins à potentiel anti-tumoral. by Sébastien Bouclé( )

1 edition published in 2010 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

En ce début de 21ème siècle, le cancer fait plusieurs millions de victimes dans le monde chaque année. Si cette maladie s'affirme comme un problème de santé publique, le souci économique qu'il exerce auprès des sociétés n'est pas moins important.Les Carbazoles et les Pyrroloiminoquinones sont des familles de molécules très diversifiées appartenant aux alcaloïdes, pouvant offrir de nombreuses activités thérapeutiques notamment en tant qu'anticancéreux. Si la liste des molécules actives connues et leurs traitements liés aux molécules d'origine naturelle ou synthétique est longue, il apparaît clairement que la recherche de nouvelles structures reste importante encore aujourd'hui afin de proposer de nouveaux traitements ou de mieux comprendre cette pathologie.Dans cette démarche et à travers divers objectifs d'intérêt chimique, ce mémoire présente la synthèse de différents composés, analogues de ces molécules naturelles à potentiel antitumoral, avec comme particularité le noyau 4,4-diméthyl-1 ,2,3,4-tétrahydroquinoléine
Activité NADPH oxydase des cellules de leucémie aiguë myéloïde by Joan Leclerc( )

1 edition published in 2013 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Oxydative metabolism play a key role in normal and leukemic hematopoiesis. Reactive oxygen species (ROS) homeostasis is a crucial point which is the result of a finely regulated balance between elimination and production. Recent studies establishe a difference in ROS level between leukemic stem cells (LSC, ROSlow) and differentiated leucoblasts (higher level). In our study we have shown that NADPH oxidases are major ROS producers in acute myeloid leukemic cells. Leukoblasts, wathever their differentition stage, have a constitutive NADPH oxydase activity that contributes to the ROS level and promotes the proliferation by accelerating the cell cycle. Conversly, the analyses of LSCs performed by using murins primary leukemia induced by Hoxa9 and Meis1 oncogens suggest a potential lower NADPH oxidase activity in LSCs
Expression du récepteur FcRn et pharmacocinétique des anticorps thérapeutiques by Christophe Passot( )

1 edition published in 2014 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

The FcRn is the receptor responsible for the recycling of IgG and their transcytosis. Thus, this protein has a major role in the pharmacokinetics of therapeutic antibodies. We focused on different aspects of FcRn expression. First, we evaluated the influence on the pharmacokinetics of cetuximab of 2 genetic polymorphisms influencing FcRn expression. We showed that a Variable Number Tandem Repeat influences the distribution of the cetuximab. We determined that the gene is rarely affected by Copy Number Variations. Furthermore, we showed by an RT-PCR approach that the FcRn transcript is absent in human platelets. Finally, the analysis of FcRn transcript level in a model of cellular activation indicates that a regulation occurs : the level decreases when monocytes differenciate into immature dendritic cells as well as during evolution into mature dendritic cells. Results of this thesis demonstrate the importance of the study of FcRn expression in pharmokinetic variability of therapeutic antibodies
La réponse immune sous héparine : études évaluant le rôle de la structure de l'héparine et du sulfate de protamine by Dorothée Leroux( )

1 edition published in 2013 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

Menin : un nouvel acteur dans le cycle cellulaire ? by Dina Isabel Antunes- Ivo( )

1 edition published in 2011 in French and held by 1 WorldCat member library worldwide

MEN1 is a cancer syndrome affecting many endocrine glands, which results from a genetic predisposition related to mutations of the MEN1 gene. Menin, the protein encoded by MEN1 has many partners that play a role in the dynamics of chromatin and in the regulation of the transcription and of genome stability. The need for knowing better the biochemical functions of Menin led me to try to produce the purified protein in great quantity. By doing this, I could bring information on the structure of Menin. On a functional level, I studied the interaction between Menin and the oncosuppressor p53, and showed that certain post-translational modifications of p53 crucial for its activity and its stability in response to a genotoxic stress, do not affect the interaction, making possible that modifications of Menin play a determining role there. I thus showed that Menin could be monoubiquitinylated. Menin also interferes with another regulator of the cell cycle, the protein RB of which it seems to control the level of phosphorylation and perhaps even the total amount in the cell
 
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GICC

Laboratoire GICC

UMR 7292

UMR7292

Unité mixte de recherche 7292

Université de Tours. Génétique, Immunothérapie, Chimie et Cancer

Languages
French (19)