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École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)

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Most widely held works by Alpes-Maritimes) École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis
Contrôle épigénétique par l'ARN : de la souris aux cellules ES by Hossein Ghanbarian( Book )

2 editions published in 2010 in English and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Les régulations épigénétiques jouent un rôle déterminant dans le développement normal et pathologique des mammifères. Des travaux antérieurs dans notre laboratoire ont montré que des fragments d'ARN du gène Kit injecté dans des œufs fécondés de souris peuvent produire des anomalies épigénétiques héréditaires, appelés paramutation. Ceci se traduit, dans le cas présent, par un phénotype spécifique à la mutation du gène kit, phénotype qui se maintient chez les adultes pendant plusieurs générations. Ici, nous illustrons l'importance de ce mécanisme de paramutation dans une pathophysiologie du cœur. En effet, la micro-injection dans des œufs fécondés de fragments d'ARN ciblant le gène Cdk9 ou du microRNA miR-1, deux régulateurs clés dans la croissance cardiaque, conduit à des niveaux élevés d'expression du gène Cdk9. Cela entraîne une hypertrophie cardiaque héritée sur plusieurs générations. L'efficacité de la transmission héréditaire est associée avec la présence du microRNA, miR-1, dans le noyau du spermatozoïde. Ces résultats suggèrent que l'ARN est responsable de la production du phénotype paramuté. L'induction d'états épigénétiques par les microARNs implique des mécanismes moléculaires inconnus. Pour les étudier, nous avons analysé l'effet de l'injection de molécules d'ARN, fragment de Cdk9 et miR-1 dans les cellules souches embryonnaires (ES cellules), un système de culture fiable avec la possibilité d'un va-et-vient entre analyses in vivo et in vitro. Nous avons, alors, observée une augmentation du niveau de transcription du gène Cdk9, modification maintenue pendant plusieurs passages. En outre, les cellules modifiées ont montré un potentiel de différenciation préférentiel en cellules cardiaques, tant in vitro en culture cellulaire que in vivo dans des embryons chimériques. Ces résultats mettent en évidence un nouveau mode de régulation et d'hérédité induit par les molécules ARN. Ceci pourrait servir de modèle pour certaines maladies, dont l'hérédité est certaine mais pour lesquelles il n'a pas été possible d'identifier clairement un déterminant chromosomique à transmission mendélienne. Epigenetic regulation shapes normal and pathological mammalian development and physiology. Previous work in our lab showed that Kit RNAs injected into fertilized mouse eggs can produce heritable epigenetic defects, or paramutations, with relevant loss of function pigmentation phenotypes, which affect adult phenotypes in multiple succeeding generations. Here, we illustrate the relevance of paramutation to pathophysiology by injecting fertilized mouse eggs and electroporating embryonic stem cells with RNAs targeting Cdk9, a key regulator of cardiac growth. Microinjecting fragments of either the coding region or the related microRNA miR-1 led to high levels of expression of homologous RNA, resulting in an epigenetic defect, cardiac hypertrophy. Cardiac hypertrophy was inherited in crosses of either male or female miR-1* parents with normal partners for at least 3 generations. At each generation, about 90 per cent of the progeny had enlarged hearts, with variable ratios to body weights and no obvious correlation with the parental heart size. Such a degree of quantitative individual variation rheostat effect is a known feature of plant paramutation. Efficient hereditary transmission correlated with the presence of miR-1 in the sperm nucleus. These findings suggest that RNA is responsible for the production of the paramutated phenotype. Induction of epigenetic states by microRNAs involves still unknown molecular mechanisms, distinct from their known activity in the control of mRNA stability and translation. To investigate in molecular mechanisms of RNA mediated epigenetic modification, we tested paramutation in embryonic stem cells (ES cells), a reliable culture system with back-and forth possibility for in vivo and cell culture analysis. To attempt this goal, we have electroporated miR-1 into ES cell. Interestingly, an increase in the transcription level of Cdk9 was observed and stably maintained for several passages. In addition, run-on assays performed on permeabilized ES cells confirmed an increase in transcription activity in the miR-1 electroporated ES Cells (designated miR-1*). Moreover, the modified cells showed a preferential differentiation potential into cardiac cells, both in cell culture and in chimaeric embryos. A similar epigenetic deregulation was independently induced at the Sox9 locus by a transcript fragment and by the homologous microRNA miR 124, the known inducers of the 'giant Sox9*' mouse paramutation. These results highlight the diversity of RNA-mediated epigenetic effects and may provide a paradigm for clinical cases of familial diseases whose inheritance is not fully explained in Mendelian terms
Adaptation d'une résine de scellement à l'émail des puits et fissures : influence de trois techniques de préparation : études in vitro by Laurence Lupi-Pégurier( Book )

2 editions published in 2004 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

This in-vitro study was divided into 4 parts. All teeth were cleaned with a brush without pumice.Microleakage tests were conducted on 270 third molars. The same sealant was applied on all teeth according to the manufacturer's recommendations. The teeth were thermocycled prior to staining in a methylene blue dye solution. The extent of microleakage was assessed thanks to a digital image analyser. Sealants placed after the use of the studied techniques alone (AA, SA, L) exhibited a significantly higher number of teeth showing microleakage. They also displayed highest means of microleakage. No difference was detected between the samples when acid etching was performed, whatever the enamel preparation applied before was. 2- The same cuts were used to assess the penetration of the sealant in pits and fissures. More than seventy-five percents of the sealants in each group showed a complete penetration. Neither paired nor unpaired comparisons revealed any significant difference in the filling rates according to the enamel preparation (p>0.05). Whatever the surface treatment was, the filling rates of fissures were high (>90%). 3- SEM observations were conducted on 48 molars to study the enamel, the backs of the sealants and the enamel-sealant interfaces after the different enamel preparations. Microphotographs revealed a very rough and irregular surface when the techniques were used alone. L irradiation induced the formation of numerous micro-cracks that penetrated in the depth of enamel. When acid etching was performed, the enamel surface was always regular and the honey-comb appearance visible. Observations of interfaces showed that real resin-tags could not be individualized between material and enamel when the techniques were used alone. On the contrary, they were clearly visible when acid etching was performed. 4- Lastly, 80 molars were used to study the wettability of enamel surfaces after these different preparations. AA and SA used alone showed the poorest results. Acid etching increased both the free surface energy and the wettability, except in the case of the Er:YAG laser, for which the contact angle was close to zero even without acid etching. Even if it dos not eliminate the need for etching the enamel surface prior to sealant application, the AA method, appears to be very interesting
Etude spatio-temporelle de la chimie de l'endolymphe en relation avec la calcification de l'olithe chez les poissons téléostéens by Gil Borelli( Book )

2 editions published in 2001 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Situé dans l'oreille interne des Poissons Téléostéens, l'otolithe est un biominéral composite (99,9% de CaCO3 et 0,1% de matrice organique) qui participe aux fonctions d'équilibration et d'audition. La croissance de l'otolithe est un phénomène cyclique, synchronisé sur le rythme circadien, qui se produit dans un milieu acellulaire, l'endolymphe. La plupart des éléments (Na+, K+, Ca tot, pH, CO2 tot, Mg2+, PO43-, protéines, collagènes, protéoglycans et acides aminés) sont répartis de façon hétérogène selon des gradients proximo-distaux à l'intérieur du compartiment endolymphatique. L'orientation spatiale des gradients endolymphatiques est liée à la diversité de la cartographie cellulaire de l'épithélium sacculaire (7 types de cellules dont 2 types de ionocytes). La zone proximale est à la fois le site de sécrétion des protéines de l'endolymphe et d'entrée du Ca2+ (voie paracellulaire principalement). La présence des gradients ioniques et organiques influence la composition et la croissance de l'otolithe. L'endolymphe exprime une activité anticalcificatrice qui prévient la précipitation incontrôlée de CaCO3. Durant le nycthémère, les variations des concentrations endolymphatiques de protéines et collagènes induiraient la formation de la matrice organique responsable de la rythmicité du dépôt de CaCO3. Nous avons étudié la composition de l'endolymphe lors de 2 situations environnementales (jeûne alimentaire et stress Cl2) connues pour modifier la croissance de l'otolithe. L'ensemble des résultats a permis d'élaborer un modèle de fonctionnement intégré du complexe otolithe-endolymphe-épithélium sacculaire en insistant sur l'importance relative (facteurs limitants et/ou régulateurs) des différents paramètres calcificateurs : Ca2+, équilibre acido-basique et composés organiques
Caractérisation de la mort indépendante des caspases : mécanismes et importance physiologique dans le développement des lymphocytes T by Marie Jacquin( Book )

2 editions published in 2012 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Mon projet s'attache à caractériser l'importance d'un nouveau mécanisme de mort cellulaire qualifiée de « mort indépendante des caspases » (notée CICD) survenant en l'absence d'activation de caspases, en réponse à un stimulus induisant de l'apoptose. Notre équipe a montré que la GAPDH, une enzyme de la glycolyse, est capable d'inhiber ce type de mort. La première partie de mon travail de thèse a été d'analyser la signalisation induite par la GAPDH. Nous avons démontré que la protection induite par la GAPDH envers la CICD était dépendante de la capacité de cette enzyme à stabiliser la forme active d'Akt par une interaction limitant sa déphosphorylation. L'activation d'Akt entraîne une augmentation de la phosphorylation de FoxO ce qui diminue l'expression de Bcl-6 et conduit à la surexpression de Bcl-xL. Cette surexpression est capable de protéger une partie des mitochondries de la perméabilisation. La deuxième partie de mon travail a été de mettre en évidence l'importance de la CICD in vivo. Pour cela nous avons généré des souris transgéniques surexprimant la GAPDH dans le compartiment T. Ces souris présentent des défauts dans le développement du système immunitaire : une accumulation de lymphocytes T dans le thymus, une splénomégalie, une augmentation des lymphocytes circulants et à terme le développement de lymphomes B. Par la suite, nous avons analysé l'effet de l'inhibition concomitante de l'apoptose et de la CICD. Nous avons mis en évidence que l'inhibition de l'apoptose associée à l'inhibition de la CICD amplifiait le phénotype observé chez nos souris transgéniques. Ainsi notre étude indique que la CICD joue un rôle important au cours de la sélection thymique
Etude du mécanisme et de la régulation de la rotation corticale dans l'oeuf de xénope by Yannick Marrari( Book )

2 editions published in 2003 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

The cortical rotation in Xenopus eggs establishes the dorso-anterior organising center of the embryo. This translocation of the cortex relative to the cytoplasm starts when an array of aligned microtubules forms under the vegetal cortex, the plus ends of microtubules pointing in the direction of cortical displacement. The cortical rotation mechanism involves the two families of microtubule-dependant molecular motors, Kinesin Related Proteins and cytoplasmic dynein. The involvement of KRPs in cortical rotation mechanism was shown by the injection of a KRP inhibitory antibody which locally blocked cortical rotation, desorganised the subcortical array of microtubules and perturbed microtubule movement. The persistance of microtubule movement in the presence of the anti-KRP antibody in vivo, and the arrest of microtubule movement, reactivated by perfusion of ATP and interphase Xenopus egg extracts, provoked by simultaneous perfusion of anti-KRP and anti-dynein antibodies on isolated cortices led us to propose that dynein was also involved in the cortical rotation mechanism. Early injection of dynamitin, an inhibitor of dynein dependant transport, perturbed the organisation of sub-cortical microtubules while late injection did not arrest cortical translocation. These results indicate that dynein transports microtubules towards the cortex and maintains the microtubule array during an early period of the cortical rotation. Later, dynein activity becomes uneccessary, indicating that KRPs probably drive the cortical rotation. These findings led us to propose an integrated model for the mechanism of cortical rotation, in which dynein and KRPs have complementary actions
Développement et homéostasie adrenogonadique : rôle des gènes WT1 et RSPO1 by Roberto Bandiera( Book )

2 editions published in 2010 in English and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Glandes surrénales et gonades partagent une ébauche commune : le primordium adrénogonadique (PAG). Le gène suppresseur de la tumeur de Wilms 1 (WT1) code pour un régulateur transcriptionnel qui est essentiel pour le développement adrénogonadique. Deux isoformes d'épissage appelées + et - KTS produites par le locus WT1 montrent des propriétés et remplissent des fonctions différentes. Le syndrome de Frasier, une pathologie dominante caractérisée par une maladie rénale et une inversion du sexe XY, est causé par des mutations dans WT1 qui interfèrent avec la production des protéines + KTS. Dans une première partie de cette thèse, nous avons étudié les causes moléculaires de l'inversion sexuelle chez les patients Frasier XY en utilisant un modèle de souris préalablement établi et en générant des souris qui expriment ectopiquement WT1 + ou - KTS de façon tissu-spécifique (souris Rosa26: Wt1 +/- KTS). Dans une deuxième partie, nous avons induit l'expression ectopique de Rspo1 dans la gonade en cours de développement en utilisant des souris Rosa26:Rspo1 et la lignée Sf1:Cre. Les souris XY Rosa26:Rspo1; Sf1:Cre présentent un développement sexuel normal et sont fertiles. Les femelles sont stériles et possèdent des défauts corticosurrénaux. Bien qu'exprimé dans le PAG, après la séparation de l'ébauche des surrénales et des gonades, l'expression de Wt1 est limitée à ces dernières. Dans la dernière partie de cette thèse, nous avons découvert l'existence d'une population de cellules positives pour WT1 dans la capsule des surrénales chez la souris et l'homme capables de générer des cellules du cortex surrénalien au cours du développement et de la vie adulte
Régulation des réponses Th2 par les lymphocytes T régulateurs dans un modèle d'asthme allergique chez la souris by Séverine Navarro( Book )

2 editions published in 2010 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

La neurotensine (NT) est un neuropeptide présent dans le système nerveux central et en périphérie. Les différents effets de la NT sont dûs à son interaction avec des récepteurs. Deux de ces récepteurs (NTR1, NTR2) appartiennent à la famille des GPCR. Le NTR3 nommé sortiline a un seul domaine transmembranaire, sa localisation est principalement intracellulaire. Cependant 10% des récepteurs sont exprimés à la membrane, ils peuvent reconnaître la neurotensine et l'internaliser. C'est un récepteur de type scavenger qui élimine par endocytose certains ligands du milieu extracellulaire. Le NTR3 intervient dans les effets trophiques de la NT puisqu'elle induit la prolifération de cellules exprimant le NTR3. Nous avons montré que le NTR3 interagit avec le NTR1 en modulant la signalisation intracellulaire induite par la NT via le NTR1. Enfin, le NTR3 présent à la surface cellulaire peut être libéré dans le milieu extracellulaire. La forme soluble du NTR3 peut néanmoins lier la NT
La phospholipase A2 sécrétée de groupe X : maturation protéolytique et rôles fonctionnels by Ikram Jemel( Book )

2 editions published in 2009 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

The superfamily of phospholipase A2 currently consists of at least eleven secreted phospholipases A2 (sPLA2s) and twelve intracellular phospholipases A2. These proteins catalyze the hydrolysis of phospholipids at the sn-2 position, releasing free fatty acids and lysophospholipids. Furthermore, phospholipase A2 controls the production of a variety of lipid mediators which are important for multiple cellular functions in various physiological or physiopathological contexts such as inflammatory diseases and cancer. Group X sPLA2 was cloned in 1997 and have peculiar molecular properties. SPLA2-X has the most potent hydrolyzing activity toward phosphatidylcholine and is involved in arachidonic acid (AA) release. sPLA2-X is produced as a proenzyme and has a propeptide of 11 amino acids ending with a dibasic motif. The cellular location and the protease (s) involved in proenzyme conversion have remained unclear. The work of this thesis has allowed to better defining the way by which the maturation of group X sPLA2 can be made and how this sPLA2 functions at both physiological and physiopathological levels. Our in vitro studies with recombinant group X proenzymes and transfected cells (HEK293) have shown that furin-like protease plays a major role in the activation of the enzyme during its secretion. Our work also suggests that the removal of the propertied can also occur via other proteases and extracellularly as found when using the human colon cancer cell line LOVO as a cellular model. We also studied the maturation of sPLA2-X in mouse tissues in various physiological and physiopathological conditions. Of note, we found that sPLA2-X is stored in large amount and likely in an active form in the acrosome of mouse sperm cells. Finally, we discovered a human polymorphism in the propeptide sequence mutating Arg-38 into cysteine and leading to the secretion of an inactive protein that is rapidly degraded after synthesis. In the second part of this thesis, we have shown that the active form of sPLA2-X, but not its proenzyme is able i) to stimulate the proliferation of various mouse colon cell lines, including Colon-26 cancer cells, ii) to protect human red blood cells from infection by P. falciparulmn the parasite of malaria, and iii) to control the acrosomal reaction of mouse sperm during capacitation with an important impact on the outcome of in vitro fertilization
Mise au point d'un modèle ex-vivo d'étude de l'immunité innée des anticorps naturels lors de l'ischémie-reperfusion rénale by Marc Gigante( Book )

2 editions published in 2008 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Mise au point d'un modèle ex-vivo d'étude de l'immunité innée des anticorps naturels lors de l'ischémie reperfusion rénale. Les développements récents des études sur le syndrome d'ischémie-reperfusion tendent à mettre en évidence le rôle de l'immunité innée avec une participation d'anticorps naturels autoréactifs et polyréactifs de type IgM. Afin d'étayer cette hypothèse il nous fallait mettre au point un modèle associant un système ex vivo d'ischémie perfusion normothermique d'une part et d'un moyen de production d'anticorps de type IgM autoréactifs et polyréactifs. Les lignées cellulaires lymphoblastiques B (LCLs) obtenues par transformation par le virus d'Epstein-Barr (EBV) sont largement utilisées en pratique courante. En utilisant l'infection par virus EBV associée à une stimulation du Toll like receptor 9 (TLR9), le but de ce travail était d'établir des lignées cellulaires lymphoblastiques B issues de différentes sous population lymphocytaire B sanguines (lymphocytes B transitionnels, lymphocytes B naïfs, lymphocytes B mémoires) et d'étudier l'effet de cette transformation sur l'expression des marqueurs phénotypiques ainsi que sur la capacité de production d'immunoglobulines, et ce, pour chacune des sous-populations étudiées. Après sélection des différentes sous-populations, chacune était immortalisée. L'expression des marqueurs phénotypiques des LCLs obtenues (12 marqueurs CD et 4 Ig membranaires) était étudiée. Par une méthode ELISA, la présence d'Ig dans le surnageant était mesurée et leur poly-réactivité était estimée. Le caractère autoréactif de ces anticorps était apprécié par un test ana HEP-2. Parallèlement, un système de perfusion de rénal normothermique était construit à partir d'une machine à perfusion pulsatile modifiée (MOX100 ou RM3), notamment pour ses variables d'oxygénation et de contrôle de température. Obtention de lignées lymphoblastiques produisant des anticorps autoréactifs semblables aux anticorps IgM naturels : Les quatre sous-populations lymphocytaires B peuvent être immortalisées par le virus EBV associé au Cpg. Ce résultat n'avait jamais été rapporté. Parmi tous les marqueurs phénotypiques étudiés, les effets de l'immortalisation sont pertinents pour 8 d'entre eux : CD5, CD10, CD23, CD24, CD27, CD38, IgD, IgM. Concernant la sécrétion d'immunoglobuline : Des IgM, IgA ou IgG peuvent être secrété mais pas des IgD. Les classes d'immunoglobulines sécrétées diffèrent selon la sous-population lymphocytaire B à l'origine de la transformation. Il existe une forte corrélation entre l'expression des Ig membranaires et la sécrétion d'immunoglobulines. Certaines LCL secrètent des anticorps autoréactifs de type IgM ; il n'a pas été mis en évidence d'autoanticorps de type IgA ou IgG. Certaines LCL secrètent des anticorps poly-réactifs de type IgM. Les résultats obtenus concernant les caractères phénotypiques. Les tentatives d'immortalisation de la sous-population lymphocytaire B1 furent un échec. Le système de perfusion rénal normothermique, utilisant des reins porcins entiers permettait d'obtenir une diurèse efficace pendant 6 heures avec un pic à la deuxième heure de 140ml/h
Déficits de la chaîne respiratoire mitochondriale avec instabilité de l'ADN mitochondrial : identification de nouveaux gènes et mécanismes by Cécile Rouzier( Book )

2 editions published in 2012 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Les mitochondriopathies liées à un défaut de stabilité de l'ADN mitochondrial (ADNmt) représentent un nouveau volet dans les affections liées à un déficit de la chaîne respiratoire. Cette instabilité se traduit par des délétions multiples et/ou une déplétion (diminution du nombre de copies) de l'ADNmt. Ces pathologies sont caractérisées par une importante hétérogénéité clinique et génétique et sont secondaires à des mutations dans des gènes nucléaires codant pour des protéines impliquées dans le maintien du génome mitochondrial. Le gène POLG1, qui code pour la sous-unité catalytique de la polymérase gamma, est le gène le plus fréquemment impliqué. A ce jour, la recherche de mutations dans ce gène ou d'autres gènes connus, responsables de délétions multiples et/ou déplétion de l'ADNmt, s'avère négative dans plus de 70% des cas, d'où un grand intérêt pour améliorer les techniques d'identification des mutations et la recherche de nouveaux gènes impliqués dans ces pathologies. Mon travail de thèse a consisté d'une part, à identifier de nouveaux gènes responsables d'une instabilité de l'ADNmt et à caractériser certains mécanismes à l'origine de cette instabilité et d'autre part, à mettre en place une nouvelle technique d'analyse du gène POLG1 afin d'identifier des mutations à type de grands réarrangements, délétion et/ou duplication. Dans une première partie, nous avons analysé deux patients non apparentés porteurs de déplétion de l'ANmt associée à un déficit généralisé de la chaîne respiratoire mitochondrial présentant un tableau clinique et biologique évocateur d'un déficit en succinate CoA ligase. Chez ces patients, nous avons pu identifier des mutations du gène SUCLG1 confirmant l'implication de ce gène dans les encéphalomyopathies avec déplétion de l'ADNmt. Nous avons également mis en évidence une corrélation entre la sévérité du phénotype et la quantité résiduelle de protéine SUCLG1. Nous avons également analysé une famille dont plusieurs membres étaient atteints d'atrophie optique associée à une myopathie mitochondriale, avec délétions multiples de l'ADNmt, dont la ségrégation était évocatrice d'une transmission autosomique dominante. Nous avons identifié une nouvelle mutation du gène MFN2, impliqué dans la fusion mitochondriale, et responsable de la majorité des maladies de Charcot-marie-Tooth de type 2A. Nous avons ainsi décrit MFN2 comme nouveau gène d'instabilité de l'ADNmt et confirmé l'implication de la fusion mitochondriale dans la stabilité de l'ADNmt. De plus, nous avons montré qu'un défaut de réparation de l'ADNmt participe aux instabilités de l'ADNmt par défaut de fusion mitochondriale. Enfin, nous avons mis au point une nouvelle technique d'analyse du gène POLG1 par QMPSF (Quantitative Multiplex PCR of Short fluorescent Fragments), permettant de mettre en évidence des anomalies quantitatives. Cette technique nous a permis d'identifier une délétion à l'état hétérozygote chez une enfant présentant une encéphalopathie épileptique chez qui nous avions identifié au préalable, par séquençage, une seule mutation pathogène à l'état hétérozygote du gène POLG1. Nous avons ainsi montré l'intérêt de compléter l'analyse du gène POLG1 par la recherche de grands remaniements chez les patients porteurs d'une seule mutation à l'état hétérozygote avec une clinique très évocatrice
Régulation des molécules HLA de classe I classiques et de CD1a : rôle de la molécule CD99 au cours de la génération de cellules dendritiques by Karim Mahiddine( Book )

2 editions published in 2010 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Dentritic cells (DCs) are the most effective Antigen Presenting Cells (APCs), playing a major role on the activation of CD1a-restriced T-cells. This activation requires expression of CD1a molecule at the DC plasma membrane. Here we report that CD1a transcription and expression is regulated by a mechanism including both long and short CD99 isoforms (CD99LF and CD99SF). We provide here that CD1a transcription is allowed by a switch expression form CD99LF to comparable expression of both CD99 isoforms during the iDCs differentiation process in vitro. In this study, we demonstrate that CD99LF maintains a lower level of CD1a transcription by up-regulating the phosophorylated form of ATF-2 transcription factor. The CD99SF is required for counteracting this regulatory mechanism. We also suggest that the CD99LF induced mechanism is probably not restricted to CD1a, but is extended to classical MHC class I transcription, by modulating CREB-1 phosphorylation level. Elucidation of molecular mechanisms related to CD99 alternative splicing could be very helpful in the aim to have a better understanding of the transcriptional regulatory mechanism of CD1a and class I molecules during the DCs generation and activation steps
Biopathologie des tumeurs épithéliales de la thyroïde : place de la pathologie moléculaire et des signatures microRNAs by Sandra Musso-Lassalle( Book )

2 editions published in 2010 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Papillary carcinomas and follicular carcinomas are the most frequent tumours of the thyroid gland. The term thyroid tumours of uncertain malignant potential (TT-UMP) has been proposed for a subgroup of tumours for which benignancy or malignancy cannot be assessed with certainty. We first describe how we set-up a biobank targeting diseases of a specific organ (thyroid gland), with the aim of developing translational research projects. We then evaluated formalin substitute fixatives on thyroid tumours and showed that some fixatives performed better for nucleic acid integrity than formalin fixative. We examined the impact on diagnosis of ancillary methods on TT-UMP, and showed that immunochemistry and molecular genetic profiling were not useful in detecting high-risk population. We then conducted an extensive expression profiling study at the microRNA level on thyroid tumours including TT-UMP in order to better characterize these entity. We demonstrated that TT-UMP microRNA profile differ slightly but specifically from carcinomas, but was not sufficient per se in distinguishing TT-UMP from the other thyroid tumour. We then characterize the antitumor activity of histone deacetylase inhibitors (HDACi) induced-microRNAs on thyroid cancer cells and showed that some microRNA might be used as biomarker for HDACi treatment efficacity
Mise en évidence des propriétés immuno-régulatrices des complexes immuns du lait maternel : implications dans la prévention des maladies allergiques by Éric Mosconi( Book )

2 editions published in 2010 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Au cours de ma thèse, j'ai étudié les mécanismes responsables de la tolérance immunitaire observée chez des souris nouveau-nés allaitées par des mères sensibilisées et exposées à un allergène pendant l'allaitement. Nous avons montré que ces mères, allergiques, préviennent la survenue d'asthme chez les nouveau-nés qu'elles allaitent et que cette protection persiste pendant plusieurs semaines après le sevrage. Ce phénomène est associé à un état de tolérance immunitaire causé par le transfert de complexes immuns IgG-antigènes de la mère au nouveau-né à travers la muqueuse intestinale. L'induction de tolérance est associée au développement de lymphocytes T régulateurs FoxP3+, dépend de l'expression du récepteur Fc néonatal (FcRn) chez le nouveau-né mais ne nécessite pas la présence de TGF-beta ou d'IgA dans le lait. Nous avons également montré que les complexes immuns du lait possèdent des propriétés tolérogènes intrinsèques liées à leur structure. Ces propriétés étaient inattendues, les complexes immuns étant classiquement décrits comme activateurs du système immunitaire. Nous avons montré que les complexes immuns du lait étaient constitués d'immunoglobulines possédant des résidus d'acide sialique à l'origine de leurs propriétés immunosuppressives. Ces complexes immuns sialylés sont capables de rendre tolérogènes des cellules présentatrices d'antigènes (CPA) en induisant leur sécrétion de TFG-beta, molécule à l'origine de l'induction des lymphocytes T régulateurs
Étude des relations fonctionnelles entre les toxines CNF1 et alpha-hémolysine (HlyA) des Escherichia coli uropathogènes by Mamady Diabaté( Book )

2 editions published in 2011 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Le facteur cytotoxique nécrosant-1 (CNF1) et l'hémolysine-alpha (HlyA) sont les deux toxines majeures des Escherichia coli uropathogènes (UPEC), premier agent étiologique des infections du tractus urinaire (ITU) et principale cause de bactériémie à E. coli. Comme plusieurs autres facteurs de virulence, ces toxines ont été associées à l'ITU en raison de leur grande prévalence dans les UPEC par rapport aux E. coli fécaux, respectivement 30 % et 0.9 % pour CNF1. Cependant, leurs rôles dans la physiopathologie de l'infection urinaire reste imprécis. Dans un modèle murin de bactériémie, nous avons pu montrer pour la première fois que CNF1 favorisait la réponse immunitaire innée de l'hôte entraînant l'élimination rapide des bactéries. Nous avons aussi montré que CNF1 présente un effet pro-inflammatoire aussi bien in vitro sur les monocytes qu'in vivo chez la souris. Un effet qui est au détriment de la survie des bactéries dans le sang. Nous montrons que HlyA présente un effet cytotoxique sur les monocytes. La mort des monocytes, induite par HlyA, empêche la production des cytokines pro-inflammatoires induites par CNF1. Nous avons relié cet effet au maintien des UPEC dans le sang. Dans le contexte de la bactériémie, ces deux toxines ont donc des effets opposés sur la survie des bactéries dans le sang. CNF1 apparaît donc comme un facteur d'avirulence dont l'effet est antagonisé par celui de HlyA. La sécrétion de CNF1 n'est pas connue, et on observe une grande divergence dans les résultats des quelques études faites sur ce sujet. Partant de l'observation du lien permanent du gène cnf1 au sein de l'opéron hly dans les souches CNF1 (+), nous avons émis l'hypothèse que leur système de sécrétion pouvait être commun. Nos résultats montrant l'absence de CNF1 dans le périplasme nous a confortés dans l'idée que CNF1 pourrait être directement secrété dans le milieu extérieur par le système de sécrétion de type-1 décrit pour HlyA. Nous démontrons que l'absence d'HlyB (l'ATPase du système du système de sécrétion de HlyA) a un effet de blocage sur l'induction de mortalité des cellules THP-1 qu'induit CNF1 et inhibe la translocation d'une protéine de fusion CNF1-beta-lactamase dans le cytosol des THP-1. Sachant que la délétion d'HlyB n'affecte pas la production de CNF1, HlyB pourrait intervenir dans la sécrétion de CNF1. Ce travail a permis de mettre en évidence des interactions fonctionnelles entre deux facteurs de virulence toxiques des UPEC (CNF1 et HylA), et aussi le rôle de HlyB dans la translocation de CNF1 dans les THP-1
Obésité, acides gras et cancer du foie : effets de l'oléate sur les cellules de cancer du foie by Caroline Arous( Book )

2 editions published in 2011 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Epidemiological and experimental evidence indicate that high-fat diet and obesity are associated with increased risk of liver cancer. As these tumor promoting actions may involve increased delivery of free fatty acids to the liver, we explored the effects of oleate treatment on signaling pathways and proliferation in HepG2 cells, which are human hepatoma cells prone to develop steatosis. We found that a low dose of oleate increased HepG2 cell proliferation, whereas a high dose inhibited it. In agreement with this, the low and high dose of oleate differentially affected major growth-promoting signaling pathways such as the MAPK or PKB pathways. However, the mTor pathway appeared to be the only one activated and inhibited by low and high dose of oleate, respectively. This suggested the potential involvement of mTor in oleate-mediated proliferative effects. Consistent with this hypothesis and the known role of mTor on translation regulation, the low and high dose of oleate increased and decreased, respectively, the translation of cell cycle regulators. Importantly, the mTor inhibitor rapamycin reduced the translation of those cell-cycle regulators and the proliferation of HepG2 cells in the absence of oleate, but not in its presence. Hence an oleate-mediated activation of phospholipases D (PLDs), which may render mTor rapamycin-resistant through the production of phosphatidic acid (PA), could be occurring. Indeed, inhibition of PLDs with butanol abolished oleate-mediated activation of the mTor pathway. Furthermore, inhibition of PLD restored rapamycin sensitivity of the translational regulator 4E-BP, the latter being the specific component of the mTor pathway to be rapamycin resistant in the presence of oleate. Altogether, our data show that hepatoma proliferation is stimulated through oleate-mediated mTor activation, which is rapamycin resistant. Based on this, we would like to suggest that rapamycin-derived mTor inhibitors will be of limited therapeutic use to treat hepatic tumor growth, particularly in the context of associated obesity
Étude des mécanismes de régulation des canaux potassiques à deux domaines P by Magalie Tardy( Book )

2 editions published in 2010 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Potassium channels form the most diverse class of ion channel family. Three families of potassium channels have been identified, including the two P domain potassium channel family. This family is the last one identified and counts 15 members. These channels produce leak currents that play a key role in cellular excitability, and more particularly in seizures, anesthesia, neuroprotection or depression. A detailed study of the mechanisms regulating the channel activity is necessary for a better comprehension of their roles. We studied the protein environment of the TREK1 channel and we showed that a cytosolic protein associated to microtubules, Mtap2, is able to bind TREK1.This association leads to an increase of TREK1 expression at the plasma membrane. This protein is the second identified. Both of them can bind TREK1 simultaneously and have additive effects, placing TREK1 at the center of a protein network. These results show how much the protein environment of channels is important for their activity. We also showed that TWIK1 is localized in a subapical compartment near the plasma membrane. TWIK1 is actually inserted in the membrane then quickly internalized and addressed to the recycling endosomes. The export from this compartment is drived by activation of a Gi coupled receptor. This activation could be the physiological signal leading to an increase of TWIK1 currents at the plasma membrane
Rôle des cellules immunitaires et effets des cannabinoïdes dans la physiopathologie des maladies à prions by Sevda Cordier-Dirikoc( Book )

2 editions published in 2008 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

The key event in prion diseases is the conversion of the cellular prion protein (PrPc) into a pathological and proteolysis-resistant isoform, named PrPres. PrPres is responsible for both neuropathogenesis and transmissibility of the disease. The search for molecules able to inhibit its formation in the brain is potentially a therapeutic strategy. Cannabidiol, a non psycho-active component of Cannabis Sativa, inhibits PrPres formation in vitro and in vivo and significantly prolongs the survival time of prion-infected mice. Numerous studies suggest the involvement of immune cells in the uptake and transport of PrPres. Using a transgenic mouse model of transient depletion of dendritic cells, we demonstrated the involvement of these cells in the lymphoinvasion process after intra-peritoneal but not oral infection. The physiological functions of the PrPc are poorly understood, particularly in the immune system. Finding its partners could shed light on the role of PrPc. Fluorescent probes made of recombinant PrP were produced and used to characterize the PrPc binding sites in murine splenoctytes. The binding of tracers onto B lymphocytes resulted in the activation of the MAP kinase pathway and the transient elevation of intracellular calcium concentration demonstrating the functionality of the binding. The physiological role of these interactions and the molecular nature of PrPc receptors remain to be determined
Régulations et recherche de nouveaux partenaires des protéines SOCS by Pierre Gontard( Book )

2 editions published in 2010 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Les protéines SOCS (Suppressor Of Cytokine Signaling) sont exprimées en réponse aux cytokines ou aux hormones et exercent le plus souvent un rétrocontrôle négatif sur le signal qui les a induites. Ainsi, il est connu que les SOCS inhibent la voie de signalisation de l'insuline. La dérégulation de l'expression ou de l'action des SOCS pourrait donc jouer un rôle majeur dans la résistance à l'insuline et le diabète. Au cours de ma thèse j'ai tout d'abord mis en évidence des microARNs ciblant les ARNm de SOCS-1, -2 et -3 et régulant donc potentiellement leur niveau d'expression. Dans le but de préciser le mécanisme d'action des SOCS j'ai également voulu identifier de nouveaux partenaires de ces protéines. Ainsi, j'ai mis en évidence que la phosphatase calcineurine interagit avec SOCS-3 in vitro et in vivo. Chez un modèle de souris transgénique exprimant constitutivement SOCS-3 dans le muscle squelettique, cette interaction se traduit par une délocalisation et une séquestration de la calcineurine à la périphérie des fibres. En corrélation avec une altération de l'action de la calcineurine, ces animaux présentent une activité locomotrice réduite. J'ai étudié en parallèle l'effet de SOCS-3 sur la fonction sécrétoire du muscle squelettique. J'ai alors montré que, contrairement aux souris contrôles, les souris transgéniques SOCS-3 ne présentent pas d'augmentation du taux circulant d'interleukine-6 (sécrétée en partie par le muscle) sous un régime riche en graisse. Mes travaux apportent de nouveaux éléments sur les mécanismes d'action des SOCS et suggèrent que ces protéines peuvent, indépendamment de leur rôle de répresseurs, être des molécules de signalisation à part entière
Métabolisme et cancer : cibler le métabolisme des cellules cancéreuses par des agents inducteurs du stress métabolique by Issam Ben-Sahra( Book )

2 editions published in 2010 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Les maladies métaboliques comme le diabète sont associées à une incidence plus importante de certains cancers. En effet, la metformine, un médicament couramment prescrit contre le diabète de type II inhibe la croissance des cellules cancéreuses de prostate et ralentit la croissance tumorale en induisant un arrêt du cycle cellulaire en G0/G1. Cet effet s'accompagne d'une inhibition de la voie mTOR indépendamment de l'AMP Kinase, un régulateur majeur du métabolisme de la cellule. Bien que la Metformine active la voie AMPK, celle-ci n'est pas impliquée dans son effet antiprolifératif. Nous avons montré que REDD1 est la protéine médiatrice de cette action antiproliférative. De plus, nous montrons que la metformine ralentit significativement la croissance tumorale chez la souris nude. Afin d'augmenter l'action anti-tumorale, nous avons combiné la metformine, un inhibiteur du complexe I avec le 2-déoxy-D-glucose (2-DG), un inhibiteur de la glycolyse. Cette combinaison bloque de façon drastique la croissance cellulaire et induit l'apoptose des cellules cancéreuses de prostate. De plus nous montrons que cette induction de l'apoptose s'accompagne d'une suppression de l'autophagie induite par le 2-DG seul. Ainsi nos travaux montrent que la metformine seule ou en combinaison avec le 2-DG pourraient représenter un intérêt thérapeutique important dans le traitement du cancer de la prostate
Rôle de l'inflammation dans le développement de la stéatohépatite non alcoolique chez les patients obèses : interrelations entre le foie et le tissu adipeux by Adeline Bertola( Book )

2 editions published in 2009 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Obesity is associated with hepatic complications ranging from steatosis to nonalcoolic steatohepatitis (NASH), fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma. The pathophysiological mechanisms involved in the development of NASH remain poorly understood. In obesity, production of proinflammatory cytokines by adipocytes and adipose tissue- infiltrating macrophages may play a central role in the development of these hepatic complications. Using a large scale real-time quantitative PCR technique, we identified genes related to inflammation and immune response whose expression is altered in the liver of morbidly obese patients with NASH. These results suggest that immune response may be polarized towards a Th1 phenotype in the lover of these patients. Furthermore, we have identified immune semaphorins as potential new players in NASH. Recently, adipose tissue has been identified as a new source of osteopontin. This proinflammatory cytokine plays an important role in several murine models of liver diseases. We have shown that osteopontin expression is associated with adipose tissue inflammation and hepatic steatosis in morbidly obese patients. Our results suggest that osteopontin may contribute to macrophage infiltration into adipose tissue and that its enhanced expression during steatosis may be involver in the progression of hepatic complications. We have thus identified new players involved in the development of hepatic complication of obesity in humans
 
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École doctorale 85

École doctorale de biologie et pharmacologie moléculaires (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)

ED 085

ED 85

ED085

ED85

EDBIO

EDSVS

Université de Nice-Sophia Antipolis. Ecole doctorale de biologie et pharmacologie moléculaires

Université de Nice-Sophia Antipolis. EDBIO

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