WorldCat Identities

Universitat de Barcelona Departament de Bioquímica i Biologia Molecular (Biologia)

Overview
Works: 315 works in 471 publications in 3 languages and 480 library holdings
Publication Timeline
.
Most widely held works by Universitat de Barcelona
Biologia II : instrumental bàsica: química : manual de laboratori by M. Lluïsa Sagristá Gratovil( Book )

2 editions published in 2010 in Catalan and held by 7 WorldCat member libraries worldwide

Química general : manual de laboratori( Book )

2 editions published between 2004 and 2008 in Catalan and held by 6 WorldCat member libraries worldwide

Estructura de compostos orgànics i biomolècules( Book )

1 edition published in 2009 in Catalan and held by 6 WorldCat member libraries worldwide

Laboratori I : operacions bàsiques de laboratori: química : manual de laboratori by M. Lluïsa Sagristá Gratovil( Book )

3 editions published between 2010 and 2012 in Catalan and held by 4 WorldCat member libraries worldwide

Implicació dels proteoglicans i del receptor lipoproteic LRP en l'acumulació lipídica en la paret vascular by Marta Otero Viñas( )

3 editions published in 2004 in English and Catalan and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Role of DOR/TP53INP2 in the control of muscle protein degradation = Papel de DOR/TP53INP2 en el control de la degradación de proteínas en el músculo esquelético by Paula Martínez Cristóbal( )

3 editions published between 2016 and 2017 in English and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Protein homeostasis (proteostasis) results from the fine regulation of synthesis and degradation. The nuclear cofactor DOR/TP53INP2 was identified originally as a protein expressed in PML of nuclear bodies. However, in response to cellular stress, DOR/TP53INP2 exits the nucleus, localizes to early autophagosomes and regulates autophagy. Recent data from our laboratory has demonstrated that DOR promotes muscle wasting by the activation of basal autophagy in skeletal muscle. Aim of this project is to analyze the role of DOR/TP53INP2 in combining the regulation of autophagy with other muscle homeostatic processes like the Ubiquitin- Proteasome System. Our results indicate that DOR is a negative regulator of the proteasome activity in C2C12 cells and skeletal muscle. Our data suggest that this upregulation of the proteasome activity in DOR-deficient cells is modulated by an induction of some subunits of the proteasome such as PSMD4 and PSMD11, subunits of the 19S regulatory particle involved in the recognition of Ub and proteasome assembly. Moreover, results suggest that DOR is also a negative regulator of protein synthesis. The comprehension of DOR function in regulating proteostasis will potentially identify new targets against muscle atrophy. Indeed, DOR expression is repressed in wasting conditions such as diabetes and cancer cachexia
Novel approaches to understanding HENT2 and hENT2-related proteins: from novel nuclear variants to glocal networks = Nuevos enfoques sobre el estudio de hENT2 y proteínas relacionadas : desde nuevas variantes nucleares a redes globales by Natàlia Grañé Boladeras( )

2 editions published between 2012 and 2013 in English and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

HENT2 is the human nucleoside transporter for which most splice variants have been described to date, in contrast to hENT1 for which no variants have been reported yet. In this dissertation, we have identified 3 novel splice variants of hENT2 which encode 2 novel nuclear isoforms of this transporter protein. As we demonstrated, these variants appear to be functional and ubiquitously expressed among cell lines and tissues, although the pattern of expression levels may vary depending on the growth conditions and the cellular needs. The physiological role of these novel nuclear variants of hENT2 still remains unclear, since there is no evidence of the presence of the nucleoside salvage pathway inside the nucleus. Therefore, the presence of nucleoside transporters at the nuclear membrane might not have any relevant meaning. Nonetheless, based on the protein-protein interactions obtained from the screening with MYTH technique, other functional implications are coming up. These nuclear variants of hENT2 could be involved in alternative splicing regulation, since they appeared to interact with several splicing factors. As we proved, hENT2 splicing patterns vary depending upon growth conditions, suggesting the existence of a regulation (or even a self-regulation) mechanism of the splicing phenomenon. Several proteins have been previously described as self-regulators of alternative splicing (Sureau et al. 2001; Sun et al. 2010; de Morree et al. 2012). In this dissertation we propose the hypothesis of HNP32 and HNP36 proteins, localized at the nuclear membrane, interacting with splice regulation factors and modulating their availability to bind pre-mRNA, thus determining the splice sites recognized by the spliceosome. In such a way, hENT2 itself would regulate the ratio between the wt isoform and the nuclear variants to adapt itself to the cellular situation. According to our in vitro phosphorylation assays, hENT2 could be phosphorylated by CKII inside the cell. CKII is a kinase that appears to be unregulated because it is constitutively active. Therefore, it has been suggested that changes in the phosphorylation status of CKII substrates would depend on regulated dephosphorylation (Pinna 1990). Considering the putative interaction between hENT2 and PP1, we propose a possible regulation of hENT2 by phosphorylation, where the transporter would be phosphorylated by default and regulation would come by dephosphorylation via PP1. Actually, considering our biotinylation results where we found a double band at 54 KDa, the supposed phosphorylated protein would remain intracellular while the supposed non phosphorylated protein would be active at the plasma membrane. Although we could not demonstrate a direct in vitro phosphorylation of hENT2 by PKC, this kinase appears to be involved in hENT2 trafficking regulation. Activation of PKC promotes hENT2 trafficking to the plasma membrane although it does not necessarily entails an increase of hENT2-related transport activity. Actually, the clear consequence of the hENT2 translocation to the plasma membrane is a significant decrease on hENT1 activity. We propose the theory of a dual population of hENT2 proteins at the plasma membrane. One non-phosphorylated hENT2 isoform of 54 KDa could be related with transport activity, while another isoform of 45 KDa would not be active as a transporter, despite being present at the plasma membrane. Similarly, two different kinds of regulation by phosphorylation would affect hENT2 function, either regulating its trafficking to the plasma membrane via PKC, or activating its function as a nucleoside transporter via PP1. These two putative pathways of regulation would not necessarily be independent of each other. Finally, our transcriptomic analysis of gastro-hepatic cell lines allowed us to place ENT2 within a global gene network involved in cell proliferation and survival. PKC appeared to be a possible central point of regulation of that network, coordinating a global response of the cell to the growth and environmental conditions. In addition, part of that novel network, including hENT2, could be involved in response to paclitaxel treatment. As we understand, a positive response to the therapy would not be determined by the hENT2 role as a transporter, but by the context of this network connecting several genes involved in proliferation and cell survival
Cerca de gens de susceptibilitat a la diabetis de tipus 2 : DOR i AIB3 by Hans Burghardt Coll( Book )

2 editions published between 2005 and 2006 in Catalan and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Estudis de [delta]11-ACIL-CoA dessaturases implicades en la biosíntesi de feromones sexuals de lepidòpters by Montserrat Serra Mas( )

3 editions published between 2006 and 2007 in Catalan and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Cambios en la expresión génica inducidos por la mitramicinas by Carolina Vizcaíno Sarmiento Pérez( Book )

2 editions published in 2014 in Spanish and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

En esta tesis doctoral se ha examinado la interferencia de fármacos que se unen al DNA con la interacción de factores de transcripción en los promotores de genes sobre-expresados en algunos tipos de cáncer. El tratamiento de células humanas HCT116 de carcinoma de colon y A2780 de carcinoma de ovario con concentraciones nanomolares sub-letales de dos nuevos análogos de la Mitramicina A: Mitramicina SK (MSK) y demicarosil-3-D-[beta]-D-digitoxosil-Mitramicina SK (DIG-MSK), produjo cambios en los perfiles de expresión génica que se relacionaron con la respuesta celular. Se ha obtenido información acerca del mecanismo de acción de DIG-MSK, comparándolo con la MSK en células HCT116. DIG-MSK se comportó como un agente antiproliferativo más eficiente, en cuanto resultó (de acuerdo a su IC75) aproximadamente 2 veces más potente en inhibir el crecimiento celular, induciendo una muerte por apoptosis/apoptosis secundaria. En ambas líneas celulares, DIG-MSK moduló la expresión de un amplio número de genes, según se desprende de los análisis cuantitativos mediante qRT-PCR y microarrays. Muchos de los genes reprimidos tras el tratamiento farmacológico están implicados en la progresión tumoral y participan en procesos biológicos y funciones moleculares relacionadas con transcripción y su regulación celular, incluyendo la actividad de factores de transcripción. El factor de transcripción Sp1, activó la mayoría de los genes reprimidos por los fármacos y participó también en el aumento de la regulación de algunos genes principalmente relacionados con la respuesta a condiciones de estrés, entre ellos p21WAF1/CDKN1A implicado en la parada de las células en los puntos de control G1 y G2/M. El control de la expresión génica por otros factores de transcripción (CREB, E2F y EGR1) que, al igual que Sp1, reconocen regiones ricas en C/G en promotores, también se alteró tras el tratamiento con los nuevos análogos de la Mitramicina A. Los cambios en la distribución del ciclo celular y los niveles proteicos después de los tratamientos con cada fármaco fueron consistentes con los cambios observados en la expresión génica. La influencia de DIG-MSK sobre la transcripción génica en las líneas tumorales evaluadas junto a su perfil farmacológico mejorado, nos provee de una "proof-of-concept" que puede facilitar su entrada en pruebas pre-clínicas para el tratamiento de los cánceres de colon y ovario
Teràpia multimodal per al tractament de la caquèxia cancerosa by Miriam Toledo Soler( )

2 editions published in 2015 in Catalan and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

La caquèxia és una síndrome clínicament evident en la seva fase avançada ja que es manifesta amb pèrdua substancial de greix i múscul esquelètic. Pels malalts els representa, en aquesta última etapa, una reduïda probabilitat d'èxit de rehabilitació. Aquesta síndrome en pacients amb càncer s'associa amb una reduïda supervivència, i això es deu en part a una disminució de la tolerància als tractaments contra el càncer, a una major susceptibilitat a les infeccions i altres complicacions. La manca de consciència dels problemes de nutrició i l'estat dels pacients amb càncer, juntament amb la manca d'evidències d'una teràpia adequada, fa de la caquèxia una gestió rarament activa, que freqüentment resulta en una progressiva pèrdua de pes que va avançant sense diagnosticar fins que es torna greu. Tenint en compte que la caquèxia és una síndrome multifactorial, és poc probable que un sol medicament sigui efectiu per contrarestar-la. Per tant, la línia de recerca futura és el disseny d'un enfocament multimodal, és a dir, una combinació de fàrmacs que actuen sobre diferents vies fisiopatològiques, per prevenir o retardar l'aparició de la caquèxia en malalts de càncer. En primer lloc, l'estratègia terapèutica ideal hauria de contemplar el suport nutricional, ja sigui mitjançant suplements nutricionals, incorporant nutracèutics o fàrmacs. En segon lloc, la teràpia multimodal hauria d'incorporar una doble estratègia, tant anticatabòlica com anabòlica. De fet, el bloqueig de l'estat catabòlic vinculat a la caquèxia que pateixen el pacients amb càncer és absolutament essencial. Tal enfocament pot millorar la tolerància als tractaments contra el càncer agressiu i la capacitat funcional i la qualitat de vida, fins i tot en etapes avançades de la malaltia. A més, els tractaments futurs s'haurien d'iniciar en el moment del diagnòstic del càncer i s'haurien d'adaptar a l'estadi de caquèxia del pacient. L'objectiu principal d'aquesta tesi doctoral ha estat demostrar la necessitat d'establir una teràpia multimodal per al tractament de la caquèxia cancerosa que englobi agents anabòlics i anticatabòlics amb base nutricional o farmacològica en models experimentals de caquèxia. Normalment, la majoria d'estudis preclínics estan basats només amb l'efecte caquèctic induït en un curt interval de temps de creixement tumoral o amb fàrmacs antineoplàstics individuals, no amb una teràpia combinada. Aquests paràmetres experimentals, però, estan lluny de la pràctica clínica, on s'adopta una intervenció antitumoral tan aviat com es diagnostica el càncer, però no es té en compte la caquèxia fins que aquesta ja està avançada. Per altra banda, l'estudi de la toxicitat del fàrmac i la farmacocinètica en absència de tumor podria ocultar aspectes importants. Com a conseqüència, l'ús de models preclínics inapropiats complica i limita la transferència dels descobriments bàsics. Per això, els experiments realitzats durant aquesta tesi incorporen, juntament amb tractaments anticaquèctics, un tractament antitumoral. L'administració d'un agent quimioterapèutic redueix eficaçment la càrrega tumoral al mateix temps que allarga la supervivència a expenses d'un estat caquèctic dramàtic, reflectint les condicions clíniques dels pacients amb càncer. A més a més, els tractaments anticaquèctics testats (formoterol i acetat de megestrol, entre d'altres) resulten en una millora remarcable pel que fa a l'estat caquèctic dels models experimentals utilitzats que reben a la seva vegada aquest tractament antitumoral. Testar l'eficàcia dels fàrmacs candidats en aquestes condicions experimentals ofereix un enfocament vàlid i fiable per a la investigació translacional en el camp de la caquèxia associada al càncer. En conclusió, els resultats presentats reforcen la idea que un tractament anticaquèctic exitós ha de ser multifactorial
Transportador de aminoácidos heteromérico xCT identificación, caracterización funcional y topología by Emma Gasol Escuer( )

2 editions published between 2004 and 2005 in Spanish and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Complexos reguladors amb participació de proteïnes de la família NOD estudis sobre la interacció entre citocrom C I Apaf-1 a l'apoptosoma by Noemí Marina García( Book )

2 editions published between 2006 and 2007 in Catalan and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Mediadores del metabolismo de lípidos en el tejido adiposo y muscular : las adipomioquinas PTX3 y CCDC80, y la proteína de unión de ácidos grasos FATP1 by Óscar Osorio Conles( )

2 editions published between 2014 and 2015 in Spanish and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

El WAT se considera un tejido dinámico que secreta factores y dirige señales a otros tejidos, modulando a nivel sistémico el metabolismo de lípidos, la acción de la insulina, la homeostasis metabólica y la inmunidad. La acumulación grasa en VAT suele ir acompañada de una activación e infiltración de los ATMs, es responsable de una inflamación de bajo grado y de la liberación de factores promotores de insulinorresistencia. Las adipoquinas, son secretadas por los adipocitos y participan en el diálogo endocrino con otros tejidos. En la obesidad, el perfil de expresión de adipoquinas cambia en respuesta a la cantidad y la condición del órgano adiposo. En esta tesis se han estudiado dos potenciales adipoquinas: PTX3 y CCDC80. PTX3 aparece desregulada en la obesidad y el síndrome metabólico, sus niveles circulantes se correlacionaron inversamente con adiposidad, niveles de leptina, CRP e IL-6 en individuos sanos. Es este estudio demostró que los valores plasmáticos de PTX3 en una cohorte de 27 individuos delgados y 48 con sobrepeso correlacionaron negativamente con los niveles basales de triglicéridos y la secreción a insulina tras OGTT. En una segunda cohorte compuesta de 19 individuos delgados, 28 con sobrepeso y 15 obesos se observó una asociación inversa con el peso corporal y la relación cintura/cadera. En VAT se hallaron niveles de mRNA mayores en obesos que en delgados, correlacionando positivamente con los de IL-1[beta], y mayores en la fracción adipocitaria que en la estromovascular. En adipocitos SGBS cultivados, la expresión se incrementó en respuesta a IL-1[beta] y TNF[alpha] pero no a IL-6 o insulina. PTX3 podría cumplir un papel en el control metabólico. Su expresión génica aumenta en VAT en la obesidad, pese a encontrarse unos menores niveles plasmáticos, y en respuesta a citoquinas proinflamatorias en adipocitos cultivados. CCDC80 es una proteína secretada por los adipocitos que regula la homeostasis energética en ratones con obesidad inducida por dieta. Su relación con la obesidad se desconocía. Nuestro estudio encontró un contenido en CCDC80 60% menor en VAT que en SAT en individuos delgados. Éste se vio incrementado en VAT de individuos obesos respecto a delgados. En una cohorte con distintos grados de obesidad, los niveles plasmáticos correlacionaron negativamente con la secreción de insulina y los niveles de glucosa tras OGTT, y positivamente con el recuento de neutrófilos sanguíneos y los niveles de MCP-1 circulantes. En otra cohorte de obesos mórbidos se encontraron asociaciones con el grado de esteatosis, los niveles circulantes de CRP y el espesor íntima-media carotídeo. Así, CCDC80 aparece sobreexpresada en VAT en obesidad y sus niveles se asocian con una mejora en la tolerancia a la glucosa pero también con marcadores inflamatorios, independientemente de la obesidad. En la obesidad mórbida, se asocian con un desajuste del perfil metabólico, incluyendo inflamación, hígado graso y enfermedad vascular. El paso limitante en la entrada y [beta]-oxidación de FA de cadena larga es su transporte al interior celular y mitocondria mediante FAT o FATP1l y CPTs o CACT. FATP1 es capaz de incrementar la captación de ácidos grasos en músculo aunque su localización subcelular y mecanismo de acción, continúan siendo discutidos. Además, FATP1 podría dirigir el destino matebólico de los FAs captados. Nuestro estudio localizó FATP1 en fracciones de membrana externa e intermembrana mitocondriales en músculo esquelético de ratón, lo que podría determinar sus efectos metabólicos. La sobreexpresión de FATP1 incrementó la disponibilidad tanto de ácidos grasos sistémicos como triglicéridos intramusculares. No contribuyó a la desregulación metabólica inducida por la dieta grasa. Sin embargo, FATP1 produjo una hipercetonemia, probablemente secundaria al ahorro en la oxidación de cuerpos cetónicos resultante del incremento de la oxidación de los ácidos grasos muscular
Identificación de proteínas que interaccionan con CypA, CypB y FKBP12 y su implicación en la toxicidad renal producida por los inmunosupresores CsA y FK506 by Guillermo Suñé Rodríguez( Book )

3 editions published between 2008 and 2009 in Spanish and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Tráfico intracelular y activación de la metaloproteasa ADAM17/TACE by Soraya Ruiz Paz( Book )

2 editions published in 2005 in Spanish and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Characterization of alternative therapeutic sites on the androgen receptor and novel protein-protein associations = Caracterització de superfícies terapèutiques alternatives en el receptor d'andrògens i noves associacions proteïna-proteïna by laia Rodríguez Carbó( )

2 editions published between 2015 and 2016 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

The androgen receptor (AR) is a ligand-activated transcription factor that plays a crucial role in the correct development, differentiation, and function of male reproductive organs. Alterations in the AR protein or in the AR signaling pathway result in pathologies such as prostate cancer (PCa), which is the fifth leading cause of cancer-related death in men in most western industrialized countries. AR represents the major clinical target in the treatment of PCa and, to date, all the FDA-approved drugs against the AR target the ligand-binding pocket of the receptor, competing with the natural hormones. Unfortunately, prolonged treatments with antiandrogens invariably fail, rendering them ineffective and resulting in the development of castration-resistant PCa. Thus, there is pressing need for more potent and selective novel AR antagonists capable of blocking the action of AR in tumors resistant to conventional antiandrogens. Structural and functional analysis highlighted the presence of another site on the ligand-binding domain (LBD) of AR named binding function-3 (BF-3). Importantly, the BF-3 pocket is a hot spot for mutations involved in PCa and androgen insensitivity syndromes, and some FDA-approved drugs have shown to bind at this site, evidencing its pharmacological potential. Our initial hypothesis was that BF-3 may be a protein-protein interaction site, which may play a physiological role in AR action. Therefore, the major goals of this PhD project have been to further determine the biological role of the newly described BF-3 regulatory surface and to identify and better characterize BF-3-interacting proteins. Firstly, we demonstrate that the newly identified BF-3 site in the human AR is highly conserved among the SR subclass, and that naturally occurring mutations associated with pathology and affecting the function of several NRs in vitro colocalize with their putative BF-3 sites. activation function-2 (AF-2) and BF-3 pockets were mutated in order to further elucidate the molecular mechanisms by which point mutations are linked to disease and determine the allosteric responses they induce in the receptor function. We demonstrate that mutations in the BF-3 pocket and residues lying between the AF-2 and BF-3 sites affect AR transactivation and coactivation by GRIP1, as well as AR N/C interaction and binding to NR corepressors NCoR and SMRT. Finally, as the shape and characteristics of the BF-3 pocket in the examined NRs suggest a possible role for protein-protein interactions, we performed several Y2H screens of both an adult human brain and prostate cDNA libraries to identify possible BF-3 novel interactors. In the presence of DHT, four new putative AR binders were identified: ARMC9, MAPK8IP1, Rab11FIP3, and Uba3. Moreover, Rab11FIP3 and Uba3 inhibited the AR LBD transactivation capacity, attenuated its coactivation by GRIP1 and disrupted the N/C interaction, suggesting that these proteins may be AR corepressors not previously described. Furthermore, we show that SRC3, ARMC9 and Uba3 are capable of binding to the AR LBD in the presence of antiandrogens. Our results suggest that targeting the BF-3 surface may open new promising alternatives to current therapeutics. Compounds that may affect allosterically NR function by binding to BF-3 open promising avenues to develop type-specific NR modulators
The study of RAS-induced metabolic reprogramming and the role of the pentose phosphate pathway in tumor metabolism by Adrián Benito Mauricio( Book )

2 editions published between 2013 and 2014 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

The present doctoral thesis is focused on the metabolic adaptations induced by oncogene activation as well as the potential role of the metabolic network as antitumor therapy. Over the last years, it has emerged a renewed interest in the field of metabolism, particularly in cancer metabolism. Great efforts have been focused on the association of mutated oncogenes or tumor suppressor genes and tumor metabolic profiles, in the search of metabolic dependencies that offer new potential avenues for cancer treatment. The pursuit of discovering tumor metabolic alterations in which cancer cells rely on has represented the cornerstone of this interesting discipline. Thus, this thesis is part of this recent and promising scientific current and is intended to shed light on the metabolic alterations accompanying oncogene mutation and on potential metabolic pathways that might be of therapeutic interest in the future. Hence, the objectives of this thesis can be divided into two specific aims: i) analysis of the metabolic reprogramming of RAS oncogenic activation using stable transfected cell lines with mutated copies of K-RAS and H-RAS and ii) validation of the pentose phosphate pathway as a potential therapeutic target and exploration of its role within tumor metabolism in colon and breast cancer cell models. Thus, according to the proposed objectives, the main conclusions obtained are as follow: 1. The study of flux distribution in combination with metabolic control analysis performed by analyzing solely the sign of fixed-sign control coefficients, is a reliable approach to identify the key enzymes involved in metabolic reprogramming. The use of this methodology has allowed us to identify an increase in glycolysis and PPP fluxes as metabolic features of KRAS-induced metabolic reprogramming and to propose G6PD, PK and LDH as the key enzymes responsible for this metabolic transition. 2.H-RAS oncogenic activation reprograms glucose and glutamine metabolism by enhancing glycolytic and PPP fluxes as well as mitochondrial metabolism. Glutamine is responsible for sustaining the activated mitochondrial metabolism in BJ-HRasV12, while glucose-derived carbons in the mitochondria are primarily used to fuel lipogenesis. Moreover, lipogenesis is overactivated in BJ-HRasV12 cells, which are more sensitive to FAS inhibition than BJ cells. 3.G6PD enzyme is overactivated in colon cancer cells with oncogenic activation of the RAS signaling pathway. Nevertheless, G6PD seems to be dispensable for proliferation and survival in BRAF-mutated HT29 cell line. Furthermore, a new connection between PPP and glutamine metabolism has been unveiled, as G6PD is overexpressed in HT29 cells under glutamine-deprived conditions by a mechanism involving a concomitantly increase in ROS levels and NRF2 induction. 4.G6PD enzyme is important in proliferation, survival and regulation of ROS levels in breast cancer MCF7 cells. However, it exerts a low regulation over ribose synthesis flux through the oxidative branch of PPP. G6PD inhibition enhances glycolytic flux, promotes lactate secretion and increases glutamine consumption, which is used to maintain energy homeostasis, although it is not essential for cell proliferation. 5. TKT enzyme is dispensable for proliferation of breast cancer MCF7 cells, but it exerts a high control over ribose synthesis flux through the nonoxidative branch of PPP. TKT impairment reduces glycolytic flux and increases the consumption of glutamine, which is intended to maintain energy homeostasis but it is not essential for cell proliferation
Implicacions fisiopatològiques de l'alteració del transportador concentratiu de nucleòsids hCNT1 by Aida Mata i Ventosa( )

2 editions published between 2019 and 2020 in Catalan and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

"L'entrada de nucleòsids a la cèl·lula està regulada pels transportadors concentratius de nucleòsids (hCNTs, família gènica SLC28) i transportadors equilibratius de nucleòsids (hENTs, família gènica SLC29). S'ha descrit que l'expressió dels hCNTs disminueix en càncer, sobretot hCNT1. La restitució d'hCNT1 en models tumorals indueix canvis a la cèl·lula de caràcter supressor de tumor, i es donen independentment de la seva capacitat transportadora; per aquest motiu està classificat com a transceptor. Així, s'ha hipotetitzat que la desregulació d'hCNT1 és un esdeveniment primerenc en el procés de carcinogènesi. Per tant, l'objectiu principal d'aquesta tesi és elucidar els mecanismes de regulació d'hCNT1.Es va estudiar la base genètica de l'uridina-citidinúria en un pacient que presentava febre, hepatosplenomegàlia, acidosi làctica persistent, alteracions dels enzims hepàtics i que finalment va morir per fallada multiorgànica. Es van identificar les variants c.1528C>T (p.R510C) i c.1682G>A (p.R561Q) del gen SLC28A1 (hCNT1). L'anàlisi funcional d'aquestes variants va mostrar que afecten l'estructura tridimensional d'hCNT1, alteren el patró de glicosilació i disminueixen la vida mitjana dels mutants, comprometent l'activitat d'hCNT1. La co-transfecció d'ambdues variants, emulant la disposició al·lèlica trans del pacient, va mostrar disminució de l'activitat d'hCNT1. Un anàlisi posterior va identificar dues variants patogèniques del gen PRF1, indicant que el pacient també tenia Limfohistiocitosi Hemofagocítica Familiar tipus 2. Per tant, el pacient presentava un fenotip agreujat per la co-existència de dos defectes monogènics.En un estudi previ del grup utilitzant MYTH s'havia identificat l'E3 lligasa RNF41 com a proteïna d'interacció d'hCNT1. L'anàlisi del possible paper fisiològic va mostrar que la modulació d'RNF41 induïa canvis en l'activitat d'hCNT1, de manera que es va hipotetitzar que RNF41 ubiqüitinava hCNT1. Estudis d'inhibició del proteasoma amb hCNT1K19R (la lisina candidata mutada) no van mostrar canvis respecte hCNT1 WT. La interacció podria tenir altres funcions, com promoure el reciclatge d'hCNT1.Per altra banda, la pèrdua d'expressió dels hCNTs en càncer va propiciar l'estudi dels mecanismes de regulació dels gens corresponents. Així, es va determinar que l'estat de l'epigenoma condicionava l'expressió dels transportador, concretament l'acetilació de les histones. Es va tractar un panell de línies cel·lulars tumorals amb SAHA, un inhibidor d'histona desacetilases, i es va detectar increment de l'expressió dels transportadors hCNT1 i hCNT2 a temps curts que es traduïa en un augment d'activitat dependent dels hCNTs. Per estudiar els elements que podrien regular l'expressió d'hCNT1 es va clonar la regió promotora del gen SLC28A1, l'activitat del qual depèn del context cel·lular. La regió amb major activitat promotora corresponia a un fragment de 400pb situat 1695pb downstream respecte l'inici de transcripció (TSS). Es van identificar els factors de transcripció STAT3, YY1, KLF6, p53 i E2F1 com a candidats a la regulació d'SLC28A1. Es va detectar que l'estat de p53 condicionava l'activitat del promotor d'SLC28A1. L'expressió heteròloga de KLF6 produïa una tendència d'increment d'expressió d'hCNT1 a nivell d'mRNA i cert augment del transport concentratiu. Es va identificar que KLF6 s'unia al promotor d'SLC28A1 a -470pb respecte el TSS.Per últim, s'ha relacionat l'eix CDK4-pRb-E2F1 amb l'expressió dels transportadors de nucleòsids. La inhibició de CDK4 amb abemaciclib produïa un augment d'expressió a nivell d'mRNA dels transportadors concentratius a temps curts, mentre que l'expressió d'hENT1 disminuïa. Per hCNT1 i hENT1 aquests canvis eren efectuats per E2F1, el qual s'ha demostrat que s'uneix al promotor d'SLC28A1 i SLC29A1. En silenciar E2F1, l'expressió d'hCNT1 i hENT1 augmentava, mentre que en sobreexpressar-lo, l'expressió d'hCNT1 era disminuïda. Per tant, E2F1 podria estar contribuint a la regulació de l'expressió coordinada dels transportadors hCNT1 i hENT1." -- TDX
Reabsorció renal d'aminoàcids : anàlisi mutacional de SLC7A9, el gen de cistinúria de tipus B, i generació d'un model murí knockout de SIc7a8 by Mariona Font i LLitjós( )

2 editions published in 2005 in Catalan and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

 
moreShow More Titles
fewerShow Fewer Titles
Audience Level
0
Audience Level
1
  Kids General Special  
Audience level: 0.95 (from 0.89 for Novel appr ... to 0.96 for Laboratori ...)

Alternative Names
Universitat de Barcelona. Facultat de Biologia. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular

Languages
Catalan (22)

Spanish (11)

English (11)