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École Doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)

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Most widely held works by École Doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
Dérégulation de l'épissage des pré-ARNm dans la progression métastatique des cancers du sein by Magali Lacroix-Triki( Book )

3 editions published in 2015 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Alternative RNA processing is a mechanism that plays a critical role for creation of protein diversity through selective inclusion or exclusion of RNA sequences during post-transcriptional control of gene expression. We hypothesized that alteration in this process might contribute greatly to tumour development and progression in breast cancer. The aim of our study was to identify and characterize defects in alternative splicing during breast tumour progression. In a murine model, we could identify specific mRNA splicing variants associated with metastatic development. In a large cohort of breast cancer patients, expression of a subset of these variants was correlated to poor prognosis. Finally, we characterised the expression profile of a large panel of proteins of the splicing machinery in breast cancer. Our study provides new insights in the understanding of mechanisms leading to tumour progression and perspectives for the development of new biomarkers and therapies
L'IL-33 en immunothérapie anticancéreuse par les lymphocytes T Gamma Delta by Caroline Duault( Book )

3 editions published in 2015 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Les lymphocytes T Vgamma9Vdelta2 humains constituent la sous-population majoritaire de lymphocytes Tgammadelta dans le sang chez l'adulte sain et représentent 1% à 4% des cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC). Ce sont des lymphocytes T non conventionnels activés par des antigènes non peptidiques, les phosphoantigènes (PAgs) sans nécessité de restriction par les molécules du CMH. Ils jouent un rôle essentiel dans l'immunité anti-infectieuse et antitumorale, notamment en sécrétant des cytokines pro-inflammatoires et des molécules lytiques au contact de leurs cellules cibles. L'efficacité des lymphocytes T Vgamma9Vdelta2 en immunothérapie anticancéreuse est aujourd'hui démontrée mais reste fortement limitée en raison de la grande toxicité de l'IL-2 requise pour leur expansion. Toutes les cytokines de la famille de l'IL-2 possèdent la même toxicité intrinsèque, en raison de la chaîne gamma commune à tous les récepteurs de cette famille. Il est donc nécessaire de trouver une molécule alternative à l'IL 2, moins toxique mais tout aussi efficace, dont la transduction du signal ne dépend pas de la chaîne gamma. L'IL-33 est une cytokine de la famille de l'IL-1 appartenant au groupe des alarmines, dont le récepteur ST2/IL-1 RAcP est gamma chain-indépendant. Elle est naturellement présente dans le microenvironnement tumoral et son récepteur ST2 est exprimé sur de nombreuses cellules de l'immunité innée et adaptative. L'IL-33 est une cytokine pluripotente, pouvant induire à la fois des réponses immunitaires de type Th2 ou Th1. Néanmoins, aucune donnée n'était disponible quant à la bioactivité de l'IL-33 sur les lymphocytes T Vgamma9Vdelta2. Mes travaux de thèse ont donc consisté à déterminer si l'IL-33 pouvait potentialiser les fonctions anticancéreuses des lymphocytes T Vgamma9Vdelta2. Au cours de cette étude, nous avons montré que l'IL-33 associée à un PAg induit la prolifération et l'amplification des lymphocytes T Vgamma9Vdelta2 au sein des PBMC. Après amplification, les lymphocytes T Vgamma9Vdelta2 induits avec de l'IL-33 sécrètent des cytokines de type Th1 INF-gamma et TNF-alpha et ont une activité cytotoxique semblable à ceux induits avec de l'IL-2. De plus, nous avons mis en évidence que la prolifération des lymphocytes T Vgamma9Vdelta2 induite par l'IL-33 est issue d'un mécanisme complexe dépendant d'une interaction avec les lymphocytes T CD4. L'ensemble de ces résultats suggère que l'IL-33 pourrait représenter une bonne alternative à l'IL-2 dans les protocoles d'immunothérapie anticancéreuse impliquant des lymphocytes T Vgamma9Vdelta2
Rôle paracrine des adipocytes dans la progression tumorale mammaire et la chimiorésistance : sécrétions impliquées et régulation par l'obésité by Camille Lehuédé( Book )

3 editions published in 2015 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Among stromal cells present in breast cancer, adipocytes represent emerging players in tumor progression. Studying the role of adipocytes in cancer is a major interest since epidemiological studies have convincingly established that obesity is associated with a poor outcome for several cancers, especially breast cancer. We demonstrated that some CAFs (Cancer Associated Fibroblasts) present in the breast tumor stroma arise from the "dedifferenciation" of adipocytes upon prolonged stimulation by tumor cells. This population was named ADFs (Adipocytes-Derived Fibroblasts) and was found in clinical samples of breast cancer. We further demonstrated that ADFs stimulate the invasive capacities of tumor cells. Moreover, our results suggest that adipocytes promote multidrug resistance in breast cancer cell lines mediated by an original efflux mechanism. Finally, we demonstrated that adipocyte-induced chemoresistance is amplified by obesity. This work may explain, at least in part, the poor prognosis of breast cancer in obese patients
Contrôle de l'invasion par la protéine kinase C thêta dans les cancers du sein by Lucie Chadelle( )

2 editions published in 2017 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Entre 15 et 20% des cancers du sein diagnostiqués sont des cancers du sein triple-négatifs (CSTN). Ce sous-type de cancer du sein est caractérisé par l'absence ou le faible niveau d'expression du récepteur au facteur de croissance épidermique de type 2 (HER2) et des récepteurs hormonaux à l'œstrogène et à la progestérone. Par définition, les patientes atteintes de CSTN ne peuvent bénéficier des traitements antihormonaux ou des thérapies ciblées anti-HER2 qui ont nettement amélioré la prise en charge thérapeutique des autres sous-types de cancers du sein. En marge de ces progrès, les CSTN sont ainsi principalement traités par chimiothérapies cytotoxiques, des thérapies ne parvenant pas toujours à empêcher leur dissémination métastatique. Par conséquent, les CSTN sont aujourd'hui associés à des pronostics relativement mauvais et l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques constitue un enjeu majeur de la recherche sur le cancer du sein. C'est dans ce contexte qu'une cible thérapeutique potentielle contre les CSTN a récemment été identifiée: la sérine-thréonine kinase PKC thêta. Cette PKC nouvelle est fortement exprimée dans les CSTN alors qu'elle ne l'est pas, ou très faiblement, dans des cancers du sein exprimant le récepteur aux œstrogènes et dans les tissus mammaires non transformés. L'objectif de ma thèse a été d'étudier la fonction de PKC thêta dans le contrôle de l'invasion de cellules tumorales mammaires, une étape clé de la formation de métastases. Nos travaux montrent qu'une inhibition de PKC thêta aboutit à une nette diminution des capacités invasives de lignées de cellules CSTN in vitro. De même, in vivo cette inhibition limite fortement la formation de métastases chez la souris. Nous identifions le mécanisme moléculaire par lequel PKC thêta contrôle l'invasion: PKC thêta est capable d'activer la voie des adhérences focales en phosphorylant directement la kinase des adhérences focales (FAK) sur des sites de phosphorylations encore jamais identifiés, les sérines 892 et 893. Ces phosphorylations sont essentielles aux effets positifs de PKC thêta sur l'invasion et la FAK phosphorylée de la sorte est retrouvée spécifiquement au front de cellules CSTN en migration. De façon intéressante, ces phosphorylations de FAK par PKC thêta permettent une modification de la dynamique de formation des adhérences cellule/matrice ainsi que celle des protrusions. Le contrôle de ces protrusions passe très certainement par une altération de la dynamique d'activité des RhoGTPases induite par PKC thêta De surcroît, l'utilisation d'une PKC thêta activable par la rapamycine nous permet de finement étudier la temporalité des effets de PKC thêta sur la génération des protrusions et des adhérences cellule/matrice. Enfin, concernant le contrôle de l'activité de PKC thêta en amont, nous constatons que son activation de même que ses effets sur la voie FAK et l'invasion dépendent entièrement de CDCP1 (Cub Domain-Containing Protein 1), un récepteur transmembranaire associé à l'agressivité de plusieurs cancers, dont les CSTN. Mes travaux mettent ainsi en évidence un mécanisme inédit de contrôle de la voie FAK permettant l'invasion de cellules tumorales mammaires. De plus, ils valident PKC thêta en tant que cible thérapeutique potentielle dont l'inhibition pourrait permettre de limiter la dissémination métastatique des CSTN et ce sans effets secondaires majeurs, la fonction physiologique de PKCthêta étant non essentielle
Etude de l'impact du trafic intracellulaire et de la localisation des antigènes de Toxoplasma gondii sur leur présentation par les molécules du complexe d'histocompatibilité de classe I by Jodie Lopez( Book )

3 editions published in 2015 in French and held by 3 WorldCat member libraries worldwide

Les lymphocytes T CD8 jouent un rôle central dans l'immunité protectrice contre les pathogènes intracellulaires tels que le parasite Toxoplasma gondii (T. gondii). T. gondii réside à l'intérieur d'une cellule hôte et dans une vacuole parasitophore. L'interface entre l'hôte et le parasite comprend une membrane limitant la vacuole ainsi qu'un réseau intravacuolaire (IVN) composé de tubules membranaires fortement incurvés et dont la fonction reste incertaine. Beaucoup d'effecteurs parasitaires, incluant des sources potentielles d'antigènes pour les lymphocytes T CD8, sont sécrétés par T. gondii dans la vacuole et adressés à différents endroits dans la vacuole ou au-delà, dans la cellule hôte. A l'heure actuelle, les mécanismes contrôlant l'adressage des antigènes parasitaires dans la cellule hôte demeurent mal compris et nous ne savons pas comment le transport intracellulaire des protéines de T. gondii influence leur disponibilité par la voie de présentation CMH I et leur capacité à induire l'immunité T CD8. En utilisant une approche multidisciplinaire combinant la génétique inverse de T. gondii, la microscopie, la présentation antigénique in vitro et l'expérimentation animale, mes travaux de thèse ont montré que l'insertion d'un antigène immunodominant à la membrane limitante de la vacuole constitue une des clés de l'immunogénicité. J'ai également montré que l'association de cet antigène à l'IVN limite sa présentation par les molécules du CMH I et réduit les réponses T CD8 spécifiques de cet antigène chez la souris. L'IVN pourrait jouer un rôle immuno-modulateur dans lequel il limiterait l'accès de protéines parasitaires sécrétées au cytosol de la cellule hôte et à la voie CMH I
Caractérisation d'axes drivers de l'oncogenèse des léiomyosarcomes : validations fonctionnelles et cibles thérapeutiques by Lucie Darmusey( Book )

2 editions published in 2020 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Les sarcomes à génomique complexe et plus particulièrement les léiomyosarcomes (LMS), qui ont une différenciation musculaire lisse, sont des tumeurs rares et agressives dont l'oncogenèse reste aujourd'hui incomprise. Afin de mieux appréhender cette oncogenèse et de mettre en évidence ces drivers, une intégration de plusieurs OMICS et des données cliniques d'une cohorte de 120 LMS a été réalisée. Cela permet de séparer les LMS en deux grands groupes cliniquement différents : hLMS et oLMS. Dans ce dernier groupe ainsi que dans les LMS utérins, un des gènes les plus altérés est ATRX. Par l'étude de l'impact de cette altération dans des modèles murins, je montre qu'elle entraine une croissance plus rapide des tumeurs et un échappement au système immunitaire. A l'opposé des oLMS, les hLMS ont un transcriptome homogène, ils sont aussi plus agressifs, se situent au niveau du tronc et du rétropéritoine, ont des marques d'histones des muscles lisses et des gènes régulés par des facteurs de transcription spécifiques des muscles lisses comme SRF. De plus, les hLMS ont des altérations spécifiques notamment la surexpression de MYOCD, le cofacteur de SRF dans les muscles lisses, et la perte de PTEN, capable de limiter la fixation SRF à ses gènes cibles de la différenciation des muscles lisses. J'ai alors démontré que l'inhibition de l'interaction entre SRF et MYOCD entraine la mort par apoptose des cellules de hLMS plus fortement que celles de oLMS, démontrant ainsi que l'activation de cet axe est indispensable à la survie des hLMS, cela en fait une cible thérapeutique prometteuse. Pour mieux comprendre comment l'activation pathologique de ce complexe dirige l'oncogenèse et comment ces cellules en deviennent dépendantes, j'ai mis au point une analyse par ChIPseq pour étudier, dans le contexte des LMS, les cibles de la fixation du complexe SRF/MYOCD dont l'analyse est en cours. L'ensemble de ces travaux apporte de nouvelles voies thérapeutiques dont l'étude préclinique doit maintenant se poursuivre in-vivo
Infections virales par l'Hépatite E et Zika : pathogenèse à l'interface mère-fœtus et rôle de la réponse immune by Jordi Gouilly( Book )

2 editions published in 2018 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

During pregnancy, the fetus is isolated from the mother by the placenta, which constitutes an efficient protective barrier. However, this barrier is not completely impermeable and allows various exchanges (nutrients, hormones, wastes ...) in specific areas called maternal-fetal interfaces. In these areas, fetal cells are in direct contact with maternal blood and tissues. Among these interfaces, we can distinguish the decidua basalis (gestating endometrium wall) where the placental chorionic villi are deeply anchored, and the intervillous space where the floating villi bathe in the maternal blood. The access to the placenta is a process tightly regulated by different mechanisms. However, some pathogens that infect the mother can subvert these mechanisms, cross the placental barrier, and spread to the fetus. The family of TORCH pathogens (Toxoplasmosis, Others, Rubella, Cytomegalovirus and Herpes) is best known for inducing such congenital infections. Alternatively, other less known or emerging viruses like Hepatitis E virus (HEV) and Zika virus (ZIKV) are also able to infect the maternal-fetal interface and cause severe outcomes that can be lethal for both the mother and the fetus. It's in this context that fit my thesis work, articulated around three research axes. In the first part of my work, we focused on the pathogenesis of HEV and ZIKV at the maternal-fetal interface by identifying the cellular targets of the viruses and deciphering the functional consequences of their infection. Then, we studied the role of the decidual Natural Killer (dNK) cells, which account for 30% of total cells within the decidua basalis. These dNK cells are devoid of cytotoxic function in healthy conditions but they rather secrete various soluble factors that are essential for the success of pregnancy. In the second part of my work, we demonstrated that the decidual microenvironment dictates and regulates the effector functions of dNK cells. Moreover, we found that dNK cells are able to detect and limit the infection of decidual stromal cells by ZIKV. Finally, in a last part, we investigated the pathogenesis of HEV infection in another group of patients at high risk of developing serious forms, the elderly people. Thus, we highlighted that the development of severe forms is associated with the emergence of a population of CD8 T cells characterized by a high activation status associated with functional defects. In conclusion, my thesis work has shed light on the pathogenesis of HEV and ZIKV during pregnancy and beyond. In addition, they helped to demonstrate the importance of the local microenvironment in controlling the plasticity of immune cells
Regulation of lozenge transcription factor activity and blood cell development by MLF and its partner DnaJ-1 by Aichun Chen( Book )

2 editions published in 2017 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Hematopoiesis is the process of formation of fully differentiated blood cells from hematopoietic stem cells (HSCs). This process is tightly controlled by the integration of developmental and homeostatic signals to ensure the generation of an appropriate number of each blood cell type. At the molecular level, the regulation of this developmental process is mediated by a number of transcription factors, especially by members of the RUNX family, and mutations affecting these factors are at the origin of numerous hemopathies, including leukemia. Intriguingly, many transcriptional regulators and signaling pathways controlling blood cell development are evolutionarily conserved from humans to Drosophila melanogaster. Hence, the fruit fly has become a potent and simplified model to study the mechanisms underlying the specification of blood cell lineages and the regulation of blood cell homeostasis. Members of the Myeloid Leukemia Factor (MLF) family have been implicated in hematopoiesis and in oncogenic blood cell transformation, but their function and molecular mechanism of action remain elusive. Previous work in Drosophila showed that MLF stabilizes the RUNX transcription factor Lozenge (LZ) and controls the number of LZ+ blood cells. During my PhD, I sought to further decipher the molecular mechanism of action of MLF on Lozenge during blood cell development. Using a proteomic approach in Drosophila Kc167 cells, we identified the Hsp40 co-chaperone family member DnaJ-1 and its chaperone partner Hsc70-4 as two partners of MLF. These interactions were confirmed by co-immunoprecipitations and in vitro pull-down assays. Importantly, we found that knocking down DnaJ-1 or Hsc70-4 expression in Kc167 cells caused a reduction in the level of Lozenge protein and a concomitant decrease in Lozenge transactivation activity, which were very similar to those caused by MLF knock-down. Similarly, over-expression of two DnaJ-1 mutants that are unable to stimulate the chaperone activity of Hsc70-4 also decreased Lozenge level and impaired its capacity to activate transcription. These results suggest that MLF could act within a chaperone complex composed of DnaJ-1 and Hsc70-4 to control Lozenge stability and activity. Along that line, we showed by co-immunoprecipitation that Lozenge interacts with MLF, DnaJ-1 and Hsc70-4, respectively. Using various truncated mutants of MLF or DnaJ-1, we showed that MLF and DnaJ-1 interact and together with Lozenge through their conserved MLF homology domain (MHD) and C-terminal region, respectively. Furthermore, in vitro GST pull-down assays suggested that the interactions between MLF, DnaJ-1 and Lozenge are direct. Thus, we propose that MLF and DnaJ-1 control Lozenge protein level by interacting with it and by promoting its folding and/or solubility via the Hsc70 chaperone machinery. In parallel, we assessed DnaJ-1 function in Drosophila blood cells in vivo using a null allele of dnaj-1 generated by CRISPR/Cas9 technique. We found that, like mlf, dnaj-1 mutation leads to an increase in the number and size of LZ+ blood cells, as well as to an over-activation of the Notch signaling pathway in these cells. Moreover, our data suggested that high levels of active Lozenge are required to control the number and size of LZ+ blood cells, and to down-regulate Notch expression. We propose that the MLF/DnaJ-1 complex controls LZ+ blood cell development in vivo by regulating Lozenge protein level/activity and thereby Notch pathway activation. In sum, our results establish a functional link between MLF, the Hsp40 co-chaperone DnaJ-1 and the RUNX transcription factor Lozenge, which could be conserved in other species
Measurement of discontinuous drug exposure in large healthcare databases by Aurore Palmaro( Book )

2 editions published in 2017 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Le contexte international de la pharmacoépidémiologie, marqué par la mise en œuvre d'un nombre croissant d'études multi-sources, a fait émerger un certain nombre de questionnements autour de la gestion de données conflictuelles ou de l'impact des choix méthodologiques sur les résultats.Accroître la confiance dans ces études observationnelles et renforcer leur crédibilité face aux données issues des essais cliniques représente un enjeu majeur, qui dépend étroitement de la robustesse des conclusions produites. Dans ce domaine, la mesure de l'exposition médicamenteuse revêt donc une importance toute particulière, tant pour des études portant sur l'estimation d'un risque ou d'un critère d'efficacité, que lors de la description des modalités d'utilisation en vie réelle. L'exposition médicamenteuse reste un phénomène complexe qui se caractérise la plupart du temps par des cycles discontinus, marqués par des évolutions de doses et la présence de médicaments concomitants. Compte tenu des caractéristiques pharmacodynamiques et pharmacocinétiques
Le rôle de la galanine dans le remodelage cardiaque by Andrei Timotin( Book )

2 editions published in 2017 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Galanin is an ubiquitous 29 amino acid peptide in mammals (30 in humans) that controls many biological functions: (I) endocrine secretions (insulin, somatostatin, glucagon); (II) behavior control (food intake, nociception, learning, memory, pain); (III) muscle tonicity in the digestive tract. This peptide has been particularly studied in the central nervous system where it plays a role in the evolution of neurodegenerative diseases such as Parkinson's and Alzheimer's. Although Galanin and its three receptors (GalR1, GalR2, GalR3) are strongly expressed at the peripheral level, their role in peripheral effects and their involvement in the pathology have been poorly studied. The objective of my thesis work was to identify the role of galanin in myocardial remodeling, which is a major determinant in the progression of heart failure. Firstly, we demonstrated that galanin has anti-apoptotic and anti-oxidant properties in vitro in cardiomyocytes. Indeed, the treatment of cells with galanin causes a dose-dependent decrease in apoptosis and reactive oxygen species in response to hypoxia. In line with these beneficial effects at the cellular level, using in vivo model of cardiac ischaemia-reperfusion we showed that galanin treatment reduces apoptosis and necrosis in the early phase of reperfusion. In addition, we confirmed in vivo the importance of galanin in the defense against oxidative stress associated with post-ischemic mitochondrial lesions. Secondly, we demonstrated the important role of galanin in controlling the activity of cardiac fibroblasts. Using in vitro models, we have shown that galanin inhibits activation of key steps of the pro-fibrotic cascade in cardiac fibroblasts. The anti-fibrotic properties of galanin were also confirmed in vivo in a mouse model of pressure overload-induced heart failure. This observation is accompanied by an improvement of cardiac function. These data reveal that galanin plays a key role in cardiac remodeling and suggest galanin as a potential candidate in the treatment of heart failure
Réglementation de la technologie de génétique humaine by Wen Meng( Book )

2 editions published in 2015 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Ce travail présente les aspects juridiques et éthiques de la technologie du gène humain comme une nouvelle révolution scientifique et technologique. La première partie est une étude empirique de la réglementation de la technologie génétique humaine. La deuxième est une étude théorique de la régulation du droit. Un premier chapitre présente la pratique de la régulation juridique de la technologie génétique humaine dans les pays de l'Ouest sur le plan de l'éthique médicale, des aspects techniques spécifiques et dans l'équilibre de valeurs spécifiques. Un deuxième chapitre traite de la régulation juridique de la technologie génétique humaine en Chine. L'encadrement de la sécurité du génie génétique a été le début du système de protection actuel. Par la suite, sont apparues les dispositions en matière de protection des sources humaines de gènes, de la thérapie génique, et les problèmes de reproduction assistée et d'autres aspects. Toutefois, ces dispositions sont insuffisantes. Sur la base de la synthèse de ces lacunes, le système juridique de la technologie de gène humain en Chine doit avoir une certaine particularité qui fait l'objet du chapitre trois. Le développement de la réglementation devrait être considéré comme le développement de la science et de la technologie c'est-à-dire qu'il n'est pas réversible et limité. Il doit être considéré comme la construction d'avis et les organes de contrôle, qui adhèrent au principe de la transparence et d'équilibre Le chapitre quatre discute comme une nouvelle révolution scientifique et technologique, la technologie du gène humain et son incidence sur la loi et l'éthique. Concrètement parlant, le changement de la nature humaine se reflète principalement dans la désintégration de la famille naturelle et l'affaiblissement des liens affectifs. Le changement de la vision traditionnelle équitable, en particulier dans les aspects de la discrimination génétique, l'équité intergénérationnelle et ainsi de suite. Enfin la cognition humaine traditionnelle a changé et se reflète dans le style cognitif, l'objet cognitif ou la portée cognitive. Le chapitre cinq retient une proposition de la philosophie ancienne, qui peut s'appliquer à la technologie du gène corps humain c'est à dire le déterminisme et la théorie de la volonté libre. Toutes le deux affectent la réflexion éthique de la réglementation juridique de la technologie génétique humaine. Mais les deux propositions philosophiques ne sont pas incompatibles, en ce qui concerne l'argument mutuel et la fusion mutuelle qui sont des orientations communes pour la réglementation juridique de la technologie génétique humaine Le chapitre six traite de la valeur fondatrice de la réglementation juridique de la technologie génétique humaine, qui englobe le concept de libéralisme et de la notion de communautarisme. Dans la démonstration scientifique de la technologie génétique humaine, les idées du libéralisme sont pleines de paradoxes. Les idées sont principalement une critique du libéralisme, qui a conduit au communautarisme, est introduit dans la pensée de la technologie génétique humaine dans la réglementation juridique. Le chapitre sept aborde l'objet de la spécification de la réglementation juridique de la technologie génétique humaine, qui est la dignité humaine, principe controversé, mais qui ne peut pas être remplacé. En accord avec le principe de dignité humaine, plusieurs principes spécifiques, tels que le consentement éclairé, principe du volontariat, la non malfaisance, la non-discrimination, l'application du principe le plus favorable, aucun mal, aucune discrimination. En application de ces principes concrets, des instruments juridiques pertinents sur la technologie de gène humain pourront être développés
Etude de l'impact des infections parasitaires et virales sur les maladies inflammatoires médiées par les lymphocytes T by Ali Hassan( Book )

2 editions published in 2019 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Certains microorganismes sont capables de moduler le système immunitaire de leur hôte, ce qui peut influencer positivement ou négativement le développement et la progression de maladies inflammatoires d'origines infectieuses et auto-immunes. L'infection par certaines souches de Plasmodium, l'agent du paludisme, peut altérer des réactions auto-immunes et la co-infection avec des espèces concurrentes de Plasmodium peut modifier l'évolution clinique du paludisme. Cependant les mécanismes sous-jacents restent mal définis. Dans ce projet, nous avons étudié l'impact de certains souches de Plamsodium sur le neuropaludisme expérimental (NPE) et l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE), qui sont deux maladies inflammatoires médiées par les lymphocytes T. Nous avons observé que certaines souches de paludisme chez le rongeur protègent contre le NPE et l'EAE. Par la suite, nous avons montré que les effets protecteurs sont indépendants du parasiteet entièrement dus à un virus à ARN, le lactate dehydorogenase elevating virus (LDV), co-hébergé dans le sang parasité par Plasmodium. La protection est corrélée à une réponse immune précoce typique d'une signature IFN I. Nos analyses fonctionnelles ont établi que la protection contre le NPE est due à une diminution des réponses pathogènes des LT CD4+ Th1, résultant d'une réduction de l'abondance des cellules dendritiques conventionnelles spléniques et d'une altération de la production d'IL-12p70, dépendante de l'IFN-I. En outre, nous avons montré que le LDV protège contre l'EAE en atténuant la différenciation des LT encéphalitogènes productrices d'IFN-ƴ, d'IL-17 et de GM-CSF. Notre étude a permis d'identifier un virus immuno-modulateur co-hébergé dans plusieurs stocks de Plasmodium. Au-delà de l'impact sur la communauté qui étudie le paludisme dans des modèles de rongeurs, cette étude apporte un nouvel éclairage sur les mécanismes de protection contre les maladies inflammatoires véhiculés par l'infection. Ceci pourrait être utile dans la mise en place de nouvelles stratégies thérapeutique contre les complications associées au paludisme et contre l'auto-immunité
Impact of the molecular chaperone HSP70/DnaK on the Escherichia coli central metabolism by Frédéric Anglès( Book )

2 editions published in 2015 in English and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Le réseau de protéines chaperons est hautement conservé dans l'ensemble du vivant. Il régule l'homéostasie des protéines au sein de la cellule en condition de croissance normale ainsi qu'en réponse à des stress environnementaux. Les chaperons membres de la famille HSP70 (Heat Shock Protein 70 kDa), famille particulièrement conservée, agissent tout au long de la biogénèse des protéines et orchestrent une pléthore de processus cellulaires liés au repliement et/ou au remodelage de protéines. Le cycle ATP-dépendant du chaperon HSP70 repose sur une étroite collaboration avec ses partenaires co-chaperons. Parmi ces co-chaperons, on distingue les membres de la famille DnaJ/HSP40 qui transfèrent les substrats vers HSP70 et stimulent son activité ATPasique, et les facteurs d'échange de nucléotides qui assurent la réinitialisation du cycle d'HSP70 permettant ainsi la libération du substrat. Au sein de la bactérie E. coli, la protéine HSP70 est appelée DnaK. Elle agit de concert avec les deux co-chaperons DnaJ et GrpE (ensemble nommés DnaKJE) afin d'assister les protéines dans leur repliement au cours de la synthèse de novo, de désagréger des protéines mal repliées, de faciliter l'adressage et le passage de protéines à travers les membranes biologiques, et de remodeler certains complexes protéiques impliqués dans des processus cellulaires variés. DnaKJE coopère efficacement avec d'autres systèmes chaperons majeurs, tels que la protéine Trigger Factor (TF) associée aux ribosomes et le complexe chaperonine GroESL, notamment pour le repliement de protéines nouvellement synthétisées dans le cytosol. De plus, une des fonctions cellulaires majeure du système DnaKJE est son implication dans la réponse au stress thermique (Heat Shock Response - HSR). DnaKJE contrôle la HSR en interagissant directement avec le facteur de transcription s32, sous-unité de l'ARN polymérase. Cette interaction facilite la dégradation de s32 par la protéase FtsH. En condition de stress, l'accumulation de protéines mal repliées au sein de la cellule entraine le recrutement de DnaKJE et par conséquent, la stabilisation de s32. Suite à cette stabilisation, une induction de la transcription de plus d'une centaine de gènes codant entre autres, pour des protéines chaperons et des protéases se met en place dans la cellule pour lutter contre le stress environnant. De ce fait, DnaK et ses co-chaperons sont considérés comme des éléments clés de la réponse cellulaire contre le collapse de l'homéostasie protéique par action directe sur des protéines mal repliées et indirecte en modulant la synthèse de nombreuses HSPs, via s32. L'étude récente de l'intéractome de DnaK révèle qu'au moins 50% des enzymes impliquées au sein du métabolisme central (MC) de la cellule interagissent avec DnaK à température physiologique. A travers l'analyse d'une banque de suppresseurs multi-copie, nous avons identifié six gènes associés au MC : ackA, ldhA, lpd, pykF, talB et csrC qui lorsqu'ils sont surexprimés, permettent de restaurer partiellement le défaut de croissance d'une souche mutante n'exprimant pas les chaperons DnaK et Trigger Factor (deltatig deltadnaKJ). Remarquablement, la surexpression d'ackA, talB et csrC supprime également le défaut de croissance d'un mutant dnaK à haute température, ce qui suggère une implication importante de DnaK au niveau du MC. Dans ce projet, l'implication de DnaK dans le fonctionnement du métabolisme carboné a été établi par une analyse métabolique combinant analyses macro-cinétiques (suivi de croissance, analyse de la consommation des substrats et de la production de produits du métabolisme) sur différentes sources de carbones seules ou en mélange et analyses micro-cinétiques (flux métaboliques par marquage 13C). Finalement, ces travaux apportent différentes hypothèses quant au rôle de DnaK dans le contrôle du MC, directement ou indirectement via la régulation de la HSR, en réponse à une défaillance de l'homéostasie protéique ou d'une carence nutritionnelle
Rôle de la protéine HMGB1 dans la stéatose hépatique associée à l'obésité by Jean Personnaz( Book )

2 editions published in 2018 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

During obesity, the excess of circulating lipids, are stored in the peripheral organs, and mainly in the liver. This ectopic storage of lipids may have long-term deleterious consequences on carbohydrate metabolism. Over time, excess of intra-hepatic lipids can lead to the development of steatohepatitis that can evolve to cirrhosis and liver cancer. In the hepatocyte, lipid homeostasis is finely regulated by the balance between synthesis (de novo lipogenesis-DNL) and degradation (ß-oxidation) of lipids. These two metabolic pathways are under the control of several transcription factors like ChREBP, SREBP1, PPARƴ or PPARa. The compaction and accessibility of chromatin are crucial parameters, which regulate the activity of these transcription factors. In the nucleus, the compaction of DNA is regulated by histones but also by High Mobility Group (HMG) proteins. Among the HMG protein family, High Mobility Group box 1 protein (HMGB1), mainly located in the nucleus, is able to indirectly regulate gene transcription in many tissues. In addition to its nuclear role, HMGB1 can be actively secreted by innate immunes cells during acute inflammatory reactions. In mice, the global deletion of Hmgb1 gene leads to perinatal lethality due to a severe hypoglycemia. Moreover, preliminary data from our laboratory show that circulating concentrations of HMGB1 are increased in mice subjected to high fat diet (HFD). All these results support a role of HMGB1 in hepatic and energetic metabolism but also in tissue-low grade inflammation related to metabolic stress. [...]
Altérations anatomo-fonctionnelles des interneurones à parvalbumine dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer by Vanessa Cattaud( Book )

2 editions published in 2018 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative induisant des troubles cognitifs, et particulièrement des troubles de la mémoire. L'utilisation des souris modèles de la MA a permis de mettre en évidence des altérations de l'activité des réseaux neuronaux hippocampiques et corticaux qui seraient à l'origine des troubles cognitifs. Ainsi,les patients atteints de la MA et des souris transgéniques modèles de la pathologie ont un dysfonctionnement des interneurones exprimant la parvalbumine (PV), à l'origine de la perturbation des oscillations gamma et des troubles cognitifs. Au cours de cette thèse, nous avons fait l'hypothèse que les souris Tg2576, modèles de la MA, présentent une altération progressive des interneurones PV, et de leur matrice extracellulaire spécifique, les PNN. Cela aurait pour conséquence une altération de l'activité cérébrale (hypersynchronie, perturbation de la puissance des oscillations gamma et de leur couplage avec les oscillations thêta), qui sous-tendrait les troubles cognitifs. Ce travail a permis de montrer que les souris Tg2576 présentent effectivement des perturbations des oscillations gamma au cours d'une tâche cognitive. D'autre part, l'activation spécifique des neurones PV par optogénétique permet la génération d'oscillations gamma chez nos souris anesthésiées. Cependant nous n'avons pas pu combiner cette approche à la réalisation tâche cognitive. Nous avons par ailleurs observé une diminution du nombre de neurones PV hippocampiques et de leur PNN à un âge précoce de la pathologie, qui peut toutefois être restauré par un séjour transitoire dans un environnement enrichi. Enfin nous avons mis en évidence que les souris Tg2576 présentent des activités épileptiformes particulièrement au cours du sommeil paradoxal (SP), ainsi qu'une perturbation des oscillations gamma et de leur couplage avec les oscillations thêta dès l'âge de 1.5 mois pendant le SP. Ainsi, les travaux de cette thèse permettent de mieux caractériser l'impact de la MA sur les neurones PV et sur les phénomènes oscillatoires associés à leur fonction
Développement de méthodes de spectrométrie de masse pour l'étude de la dynamique des complexes de protéasome : application aux cellules stromales/souches mésenchymateuses humaines by Thomas Menneteau( Book )

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Les protéines sont des biomolécules majeures dans l'ensemble des processus cellulaires. La régulation fine de leur concentration est donc essentielle dans la survie et le développement d'une cellule et peut avoir lieu en amont ou en aval de leur synthèse. Un des systèmes cellulaires capable de dégrader les protéines est le système Ubiquitine-Protéasome. Le protéasome 26S, élément central de ce système, est composé d'un cœur catalytique, le protéasome 20S et d'une particule activatrice, le régulateur 19S. Le protéasome 20S est un complexe multiprotéique présentant une très grande diversité structurale de par l'incorporation d'isoformes de certaines sous-unités. De plus, le protéasome 20S peut être retrouvé sous forme libre ou associé avec un ou deux régulateurs 19S dont la fonction est d'augmenter l'activité protéolytique mais aussi de recruter des substrats à dégrader via la reconnaissance de leur chaîne d'ubiquitine. D'autres activateurs du protéasome 20S ont été décrits, PA28aß, PA28ƴ et PA200, mais fonctionnent de manière ubiquitine-indépendante et leurs rôles cellulaires et leurs substrats sont moins étudiés que ceux du régulateur 19S. Le but de ce travail de thèse a été de développer des méthodes originales de spectrométrie de masse permettant une meilleure compréhension du fonctionnement de ces complexes et d'appliquer ces méthodes aux cellules souches/stromales mésenchymateuses du tissu adipeux humain (ADSC), actuellement très étudiées pour leurs potentiels thérapeutiques. Lors d'une première partie, nous avons développé une méthode de spectrométrie de masse ciblée permettant de déterminer de façon sensible et précise la quantité absolue de protéasome 20S total ainsi que la stœchiométrie des différentes formes de protéasome 20S actuellement décrits. Cette méthode a été appliquée à des cellules en culture, à des tissus humains, mais également à des cellules primaires de type ADSC. [...]
Régulations moléculaires des facteurs lymphangiogéniques dans les pathologies vasculaires by Florent Morfoisse( Book )

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Tumor lymphangiogenesis promotes lymph node metastasis using two mechanisms consisting of lymphatic vessels proliferation and dilatation to facilitate tumor spread. Lymphangiogenesis is mainly promoted by two growth factors: the vascular endothelial growth factor C and D. My PhD was focused on the molecular regulations inducing a tumoral over-expression of these two factors during stress. I demonstrated that hypoxia reduced VEGF-C transcription and cap-dependent translation while activating an Internal Ribosome Entry Site (IRES)-dependent mechanism of translation. This upregulation of VEGF-C in hypoxia is independent of HIF-1a; and stimulates lymphangiogenesis in tumors and lymph nodes and contribute to lymphatic metastasis. Then, I have discovered that VEGF-D had an IRES selectively activated by heat shock. VEGF-D IRES is regulated by a subcellular relocalization of an ITAF, the nucleolin. This molecular process is reversed by non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) that decrease VEGF-D IRES translation initiation by targeting the nucleolin. Finally, I worked on secondary lymphedema, a pathology that is characterized by a disruption of the lymphatic network where lymphangiogenesis thus need to be restored. In this condition, I have evaluated the impact of hormone therapy, the main treatment for breast cancer, on the regulation of lymphangiogenic factors. I found that estradiol stimulates the expression of VEGF-C and-D contrary to the hormone therapy that inhibits VEGF-C and -D and thus mediates a disruption of the lymphatic endothelium. Taken together, my PhD projects have allowed me to study the regulations of VEGF-C and -D in pathologies mediated either by an excessive or an insufficient lymphangiogenesis
Mécanismes neurobiologiques gouvernant la facilitation de la mémoire chez la drosophile by Aurélie Muria( Book )

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Les animaux ont la capacité d'établir des liens associatifs entre des événements distincts ou entre leur propre comportement et ses conséquences directes. Ils peuvent ainsi adapter leur comportement en s'appuyant sur de multiples sources d'information et sur leurs expériences passées. Les interactions entre congénères peuvent contribuer à moduler leur comportement. Si l'influence des congénères sur un apprentissage social observationnel a largement été abordée dans la littérature, la question de l'influence des interactions sociales sur la mémoire a été peu adressée. La drosophile est récemment devenue un modèle en neuro-éthologie pour l'étude des comportements sociaux et des mécanismes régissant l'apprentissage et la mémoire. Des travaux antérieurs chez la drosophile ont mis en évidence une mémoire dont la restitution à long terme est facilitée par la présence de congénères, la anesthesia resistant memory, ou ARM. Ce phénomène est qualifié de facilitation sociale de la mémoire (FSM) et les mécanismes sous-jacents à sa mise en œuvre sont encore inconnus. Dans ce travail, nous avons déployé une approche multidisciplinaire à différents niveaux d'analyse, du signal social à l'origine de la FSM, aux substrats moléculaires et réseau de neurones, en passant par le comportement des individus et des groupes, afin de démêler les mécanismes qui sous-tendent l'expression de la facilitation sociale de la mémoire. Nous démontrons que les performances de mémoire sont dépendantes de la taille du groupe et que le CO2 libéré par les mouches lors du test de mémoire est le signal impliqué dans la FSM. Nous avons identifié les neurones biVPN, qui transmettent des informations liées au CO2 aux corps pédonculés (MBs), (centre de la mémoire dans le cerveau des insectes) comme spécifiquement requis dans ce phénomène. Nous montrons en outre, que deux régions distinctes des MBs sont nécessaires dans la mémoire sociale et individuelle, respectivement les neurones aß et les neurones a'ß'. Enfin, nous établissons qu'une paire de neurones sérotoninergiques, les neurones dorsal paired median ou DPM, contrôlent l'expression de la FSM via des récepteurs sérotoninergiques présents dans les MBs, et que ces neurones DPM sont à la fois afférents et efférents aux MBs, laissant entrevoir une interaction fonctionnelle bidirectionnelle entre ces deux ensembles neuronaux.[...]
Pharmacoépidémiologie de la thrombopénie immunologique en France : suivi de cohorte issue du Système national d'information inter-régimes de l'Assurance maladie et création d'un registre clinique by Guillaume Moulis( Book )

2 editions published in 2016 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

La thrombopénie immunologique (TI) est une maladie auto-immune rare. Son épidémiologie est mal connue. Le traitement de la TI aiguë repose sur les corticoïdes et les immunoglobulines. Passée la phase aiguë, plusieurs traitements sont possibles, dont la splénectomie, le rituximab et les agonistes du récepteur à la thrombopoiétine. L'exposition aux traitements de la TI en vie réelle n'a jamais été évaluée, et leur risque infectieux jamais comparé. Des vaccinations sont recommandées avant le rituximab et la splénectomie, mais la couverture vaccinale n'est pas connue. Nous avons constitué deux matériels complémentaires : 1) la cohorte French Adult Immune Thrombocytopenia : a pHarmacoepidemiological study (FAITH) est la cohorte des patients adultes incidents ayant une TI primaire traités de façon persistante (plus de 3 mois), bâtie dans le Système National d'Information Inter-régimes de l'Assurance Maladie (SNIIRAM) au niveau national ; 2) le registre Cytopénie Auto-immune : Registre Midi-PyrénéEN (CARMEN) est une étude observationnelle en vie réelle suivant les patients incidents de TI dans la région Midi-Pyrénées. Grâce à ces deux cohortes, nous avons décrit l'épidémiologie de la TI incidente en France, l'exposition aux traitements et la couverture vaccinale chez l'adulte, et évalué le risque infectieux des traitements et l'effet protecteur des vaccins
Estimation de l'âge au décès d'individus français contemporains. Apport d'un échantillon virtuel à la méthode de Brooks et Suchey by Frédéric Savall( Book )

2 editions published in 2017 in French and held by 2 WorldCat member libraries worldwide

Age at death estimation is a major step in forensic identification. The Suchey-Brooks' method is commonly used and based on observation of the maturation and degeneration processes of pubic symphysis. However, the reference sample may have an effect on the estimated age. The Suchey-Brooks' sample has been tested on numerous collections and the authors note that the estimated age is affected by the interpopulation variability. In addition, in the area of ??paleodemography, researchers found the age structure of the target sample tended to be similar to the reference sample. Thus, the authors highlight the importance of having samples "population specific" with a uniform distribution of age, especially for contemporary French individuals. Medical imaging techniques, particularly computed tomography, provide a suitable means for developing such a database. The aim of our first study was to test the reliability of the Suchey-Brooks' method on a virtual sample of contemporary French male individuals. We carried out a retrospective study of 680 pubic symphyses of adult male individuals who underwent a computed tomography examination in two hospitals (Toulouse and Tours, France) between January 2013 and July 2014. The results showed an overestimation of the actual age for phases I and II and an underestimation of the actual age for stages IV, V and VI. In addition, the mean stages of the reference sample were significantly lower for the 14 to 25 age group and were significantly higher for individuals over 35 years of age. The aim of our second study was to test a virtual reference sample with a uniform age structure in order to improve the accuracy of the age estimation in individuals over 40 years of age. We retrospectively built a virtual reference sample of 1100 pubic symphyses from CT scans carried out in two hospitals between January 2013 and July 2015. A test sample composed of 75 pubic symphyses was built from post-mortem computed tomography examinations performed at the forensic department of Montpellier (France). Compared to the Suchey-Brooks' reference sample, using our sample improved precision for male individuals over 55 years of age and a smaller underestimation for male individuals aged 56 to 70 years. Similarly, there was an improvement in accuracy for females over 70 and a smaller underestimation for females over 55 years of age. Contributions of our work are as follows: the Suchey-Brooks' method should be used with caution in France, as the age estimate is limited by a lack of reliability related to interpopulation variability. Our results are consistent with the previous results and confirm them for the French population. In the future, the Suchey-Brooks method could benefit from an update of the sample of references by creating new samples specific to each population. In addition, our work allowed us to present a large database of pubic symphyses that could constitute a virtual French reference sample that could improve the reliability and accuracy of the age at death estimation
 
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